Antipar 100 Mg/25 Mg/200 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANTİPAR 100/25/200 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Levodopa..................................100 mg

Karbidopa...................................25 mg

Entakapon.................................200 mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz.......................................0,11 mg

Kroskarmelloz sodyum..................89,64 mg

Mannitol....................................40,31 mg

Gliserol......................................0,57 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

ANTİPAR 100/25/200 mg film kaplı tabletler, kahverengi renkli, oval, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ANTİPAR, parkinson hastalığının ve levodopa dozunun etkisinin geçmeye başladığı dönemlerde kötüleşme gözlenen hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

ANTİPAR, besinlerle birlikte ya da onlardan ayrı olarak, oral yoldan alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bir tablet bir tedavi dozu içerir ve tabletler her zaman tam tabletolarak bölünmeden uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Optimum ANTİPAR günlük dozu, her hastada dikkatli bir titrasyon yoluyla belirlenmelidir. Günlük ANTİPAR dozu, tercih edilen mevcut ANTİPAR tablet dozajlarından biri (50/12.5/200mg, 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg, 150/37.5/200 mg ya da 200/50/200 mglevodopa/karbidopa/entakapon) kullanılarak optimize edilmelidir.

Hastalara, her tablet dozunun uygulanmasında yalnızca tek bir ANTİPAR tableti almaları gerektiği anlatılmalıdır. Toplam 200 mg üzerinde karbidopa günlük dozuyla ilgili deneyimsınırlıdır, ancak bir günde 70-100 mg düzeyinden daha az karbidopa alan hastalarda bulantı vekusmanın yaşanma olasılığı yüksektir. Önerilen maksimum günlük entakapon dozu 2000 mg

1/16

olduğundan maksimum ANTİPAR dozu, ANTİPAR 50/12.5/200 mg, 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg ve 150/37.5/200 mg film kaplı tabletler için günde 10 tablettir.

On (10) tablet ANTİPAR 150/37.5/200 mg günde 375 mg karbidopaya eşittir. Buna göre karbidopanın maksimum önerilen günlük doz olan 375 mg olarak kullanılması gerektiğinde,ANTİPAR 200/50/200 mg'ın maksimum günlük dozu günde 7 tablettir.

ANTİPAR tedavisi esnasında uygulanacak günlük maksimum levodopa dozu 1500 mg'ı aşmamalıdır.

ANTİPAR tedavisine başlangıç

Levodopa/Dopa dekarboksilaz inhibitörü (DDK) (karbidopa ya da benserazid) preparatları ve Entakapon tabletleri alan hastalar ANTİPAR uygulamasına nasıl aktarılır:

ANTİPAR genellikle, karşılık gelen standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü ve entakapon dozları verilerek tedavi edilmekte olan hastalarda kullanıma yöneliktir.

Levodopa/karbidopada olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ANTİPAR ile birlikte kullanım için kontrendikedir. ANTİPAR tedavisine başlanmadan en az ikihafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. ANTİPAR, MAO tip B için seçicilik özelliğine sahip olanMAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafından önerilen dozlarıyla eş zamanlıolarak uygulanabilir.

a) Halen ANTİPAR tablet dozuna eşit dozlarda entakapon ve standart salımlılevodopa/karbidopa ile tedavi edilen hastalar doğrudan doğruya karşılık gelen ANTİPARtablet uygulamasına aktarılabilirler.

Levodopa/Karbidopa	Entakapon	Eşdeğeri ANTİPAR
50/12.5 mg	200 mg	50/12.5/200 mg
100/25 mg	200 mg	100/25/200 mg
150/37.5 mg	200 mg	150/37.5/200 mg
200/50 mg	200 mg	200/50/200 mg

b) Halen 50/12.5/200 mg (ya da 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg, 150/37.5/200 mg ya da 200/50/200 mg) ANTİPAR tabletine eşit olmayan dozlarda standartsalımlı levodopa/karbidopa ve entakapon ile tedavi edilen hastalarda ANTİPARuygulamasına başlanırken, optimum klinik yanıtın alınabilmesi için ANTİPAR dozu dikkatlibir biçimde titre edilmelidir. ANTİPAR dozu, başlangıçta, o zamana kadar kullanılmakta olangünlük toplam levodopa dozuna olabildiğince yakın olacak biçimde ayarlanmalıdır.

c) Halen standart salımlı levodopa/benserazid ve entakapon ile tedavi edilen hastalarda ANTİPAR uygulamasına başlanırken, bir önceki gece levodopa/benserazid dozuna son verilirve ertesi sabah ANTİPAR uygulamasına başlanır. Aynı miktarda ya da biraz daha yüksek(%5-10) levodopa sağlayacak bir ANTİPAR dozu ile başlanmalıdır.

2/16

Halen entakapon ile tedavi edilmeyen hastalar ANTİPAR uygulamasına nasıl aktarılır:

Levodopa/karbidopa ile olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ANTİPAR ile birlikte kullanım için kontrendikedir. ANTİPAR tedavisine başlanmadan en az ikihafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. ANTİPAR, MAO tip B için seçicilik özelliğine sahip olanMAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafından önerilen dozlarıyla eş zamanlıolarak uygulanabilir.

Parkinson hastalığı ve doz sonu motor dalgalanmaları olan ve uygulanmakta olan standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü tedavisiyle stabilize edilemeyen hastalarda, ANTİPAR, mevcuttedaviye karşılık gelen dozlarda başlanabilir. Ancak diskinezisi olan veya günlük levodopa dozu800 mg üzerinde olan hastalarda levodopa/DDK inhibitörü tedavisinden ANTİPAR'a direktgeçiş önerilmez. Bu tür hastalarda, ANTİPAR'a geçilmeden önce, entakapon tedavisi(entakapon tablet) ayrı bir medikasyon olarak kullanılmalı ve gerekirse, levodopa dozlarıayarlanmalıdır.

Entakapon, levodopanın etkilerini artırır. Dolayısıyla, özellikle diskinezili hastalarda, ANTİPAR tedavisine başlandıktan sonraki ilk günlerden ilk haftalara kadar değişen bir süre içerisindelevodopa dozajının %10-30 oranında azaltılması gerekebilir. Günlük levodopa dozu, hastanınklinik durumuna göre doz uygulama aralıkları uzatılarak ve/veya doz başına levodopa miktarıdüşürülerek azaltılabilir.

Tedavinin seyri sırasında dozajın ayarlanması

Daha fazla levodopa gerekli olduğunda, pozoloji bölümünde sözü edilen doz önerileri çerçevesi içinde, dozların sıklığında bir artışa gidilmesi ve/veya alternatif bir ANTİPAR dozajıkullanılması düşünülmelidir.

Daha az levodopa gerektiğinde, dozlar arasındaki sürenin uzatılmasıyla uygulama sıklığı azaltılarak ya da bir uygulamadaki ANTİPAR dozajı düşürülerek günlük toplam ANTİPARdozu azaltılmalıdır.

ANTİPAR tablet uygulamasıyla birlikte bir başka levodopa ürününün daha kullanılıyor olması durumunda maksimum doz önerilerine uyulmalıdır.

ANTİPAR tedavisine son verilmesi

Eğer ANTİPAR tedavisine (levodopa/karbidopa/entakapon) son verilir ve hasta entakapon olmaksızın levodopa/DDK inhibitörü tedavisine aktarılırsa, parkinson belirtilerinin yeterlidüzeyde kontrol altına alınabilmesini sağlamak için, özellikle levodopa başta olmak üzere, diğeranti-parkinson tedavilerinin dozlarının ayarlanması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, rabdomiyoliz).

Uygulamaekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezlii:

Böbrek hasarı olan hastalarda levodopa ve karbidopa farmakokinetiği üzerine bildirilmiş herhangi bir özgül çalışma yoktur. Bundan dolayı, ANTİPAR tedavisi, diyaliz uygulananlar dahilşiddetli böbrek hasarı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Renal hasar entakapon farmakokinetiğini etkilemez.

3/16Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta şiddette karaciğer hasarı olan hastalara ANTİPAR uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Doz azaltımı gerekebilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Şiddetli karaciğeryetmezliği durumunda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

ANTİPAR'ın 18 yaşından küçük çocuklarda (çocuklar ve adölesanlar) güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Başka veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir ANTİPAR dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Levodopa, karbidopa veya entakapon ya da formülasyonda bulunan yardımcımaddelerinden herhangi birine karşı bilinen bir aşırı duyarlılık,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği,

• Dar açılı glokom,

• Feokromositoma,

• ANTİPAR ile seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO-A ve MAO-B) inhibitörlerinin(örneğin fenelzin, tranilsipromin) birlikte kullanımı kontrendikedir.

• Seçici bir MAO-A inhibitörü ve seçici bir MAO-B inhibitörünün ANTİPAR ile birliktekullanımda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri, diğer antiparkinson ilaçlar). ANTİPAR tedavisine başlanmadan en az ikihafta önce bu inhibitörler kesilmelidir.

• Önceden var olan Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve/veya non-travmatik rabdomiyolizöyküsü durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ANTİPAR, ilaca bağlı ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisinde önerilmemektedir.

ANTİPAR tedavisi, iskemik kalp hastalığı, şiddetli kardiyovasküler ya da pulmoner hastalığı olan hastalara, bronşiyal astımı olan, renal, hepatik ya da endokrin hastalığı olan ya da peptikülser hastalığı öyküsü ya da konvülsiyon öyküsü olan hastalara dikkatli bir biçimdeuygulanmalıdır.

Miyokard infarktüsü öyküsü olan ve rezidüel atriyal nodal ya da ventriküler aritmisi bulunan hastalara levodopa tedavisi uygulanırken dikkat edilmelidir. Bu tür hastalarda, başlangıçtaki dozayarlama dönemi boyunca kardiyak fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

ANTİPAR ile tedavi edilen bütün hastalar, mental değişiklikler (halüsinasyonlar ve psikozlar gibi), intihar eğilimleri ile birlikte olan depresyon ve diğer ciddi antisosyal davranışları geliştirmeolasılığına karşı dikkatle izlenmelidir. Halen ya da geçmişte psikozu olan hastalar dikkatle tedaviedilmelidir.

Dopamin reseptör bloke edici özellikler taşıyan antipsikotikler, özellikle de D2 reseptör antagonistleri eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli davranılmalı ve hasta ANTİPAR'ın

4/16

anti-parkinson etkilerinin kaybı ihtimali ya da parkinson belirtilerinin kötüleşmesi açısından dikkatle gözlenmelidir.

Kronik geniş açılı glokomu olan hastaların ANTİPAR ile tedavisinde dikkatli olunmalı ve intra-oküler basınçların iyi kontrol edilmesi sağlanmalı, basınç değişikliklerine karşı hastalar dikkatli bir biçimde izlenmelidir.

ANTİPAR ortostatik hipotansiyon başlatabilir. Bu nedenle ANTİPAR, ortostatik hipotansiyona neden olabilecek diğer ilaçları kullanmakta olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Entakapon, levodopa ile birlikte uygulandığında, parkinson hastalığı olanlarda uyku hali ve aniden başlayan uyuklama epizotları ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle araç sürerken ya damakine kullanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindekietkiler).

Klinik çalışmalarda, entakapon ve dopamin agonistleri (örneğin bromokriptin), selejilin ya da amantadin uygulanan hastalarda, bu kombinasyonla birlikte plasebo verilen hastalara kıyasladaha sık olarak diskinezi gibi istenmeyen dopaminerjik etkiler görülmüştür. Halen entakapon iletedavi edilmeyen bir hasta ANTİPAR tedavisine alınacağı zaman diğer anti-parkinson ilaçlarındozlarında bir ayarlama yapılması gerekebilir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS) ya da diskineziye bağlı gelişen rabdomiyoliz parkinson hastalığı olan hastalarda nadiren gözlemlenmiştir. Entakapon tedavisi ile izole rabdomiyolizvakaları bildirilmiştir. Kapsamında rabdomiyoliz ve hiperterminin de bulunduğu NMS, motorsemptomlar (rijidite, miyoklonus, tremor), mental durum değişiklikleri (örneğin ajitasyon,konfüzyon, koma), hipertermi, otonom disfonksiyon (taşikardi, labil kan basıncı) ve serumkreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme ile karakterize edilir. Her bir olguda bu belirti ve/veyabulguların yalnızca bir kısmı ortaya çıkmış olabilir. NMS'nin uygun biçimde tedavi edilebilmesiiçin erken tanı önemlidir. Anti-parkinson ilaçların aniden kesilmesiyle birlikte NMS'yebenzeyen, kas rijiditesi, vücut sıcaklığı artışı, mental değişiklikler ve serum kreatinin fosfokinazdüzeyinin yükselişi gibi belirti ve bulgular veren bir sendrom bildirilmiştir. Özellikleentakaponun ani olarak azaltılmasından ya da kesilmesinden sonra izole NMS vakalarıbildirilmiştir.

Gerekli görüldüğünde ANTİPAR veya diğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve ANTİPAR'ın yavaşça kesilmesine rağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa, levodopadozunu yükseltmek gerekebilir.

Hekimler, hastalarının ANTİPAR'dan entakapon içermeyen bir levodopa/DDK inhibitörü tedavisine geçmelerine karar verirken dikkatli olmalıdır. Gerekli görüldüğünde ANTİPAR veyadiğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve ANTİPAR'ın yavaşça kesilmesinerağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa, levodopa dozunu yükseltmek gerekebilir.

Eğer genel anestezi verilmesi gerekli olursa, hastaya ağız yoluyla sıvı ve ilaç alımına izin verildiği sürece ANTİPAR tedavisine devam edilebilir. Eğer tedavinin geçici bir süredurdurulması gerekirse, oral yoldan ilaç alımına başlanabileceği ilk andan itibaren daha öncekigünlük dozun aynısıyla ANTİPAR tedavisine yeniden başlanabilir.

Uzun süreli ANTİPAR tedavisi sırasında hepatik, hematopoietik, kardiyovasküler ve renal fonksiyonların periyodik olarak değerlendirilmesi önerilir.

5/16

Diyare görülen hastalarda, olası aşırı vücut ağırlığı kaybını önlemek amacıyla ağırlık takibi önerilir. ANTİPAR ile ilişkili olduğundan şüphelenilen uzamış ya da inatçı diyare bir kolitbelirtisi olabilir. Uzamış ya da inatçı diyare durumunda ilaç bırakılmalı, uygun tıbbi tedavi veincelemeler yapılmalıdır.

Kısa bir süreç içerisinde ilerleyici anoreksia, asteni ve kilo kaybı yaşayan hastaların karaciğer fonksiyonlarını da içeren bir genel medikal değerlendirilmeden geçirilmeleri düşünülmelidir.

Hastalar dürtü kontrol bozuklukları gelişimi açısından düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalar ve bakıcıları, dopamin agonistleri ve/veya ANTİPAR'ın da dahil olduğu levodopa içerendopaminerjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda dürtü kontrol bozukluklarının, patolojik kumaroynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satın alma, aşırı yeme vekompulsif yemeyi içeren davranışsal semptomları konusunda uyarılmalıdır. Bu tip semptomlargelişirse tedavi gözden geçirilmelidir.

Üriner ketonu test etmek üzere batırma çubuğu kullanılıyorsa, levodopa/karbidopa yalancı pozitif sonuç elde edilmesine neden olabilir ve bu reaksiyon idrar örneğinin kaynatılmasıyladeğişmez. Glukoz oksidaz yöntemlerinin kullanılması glikozüri yönünden yalancı negatifsonuçlar elde edilmesine neden olabilir.

ANTİPAR tabletler sukroz içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün 10 g'dan az miktarda mannitol içermektedir, bu nedenle mannitole bağlı bir uyarı gerektirmez.

Bu tıbbi ürün 10 g'dan az miktarda gliserol içermektedir, bu nedenle gliserole bağlı bir uyarı gerektirmez.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Diğer anti-parkinson ilaçlar ile etkileşimler:

Bugüne kadar, standart anti-parkinson ilaçların ANTİPAR tedavisi ile birlikte kullanımını engelleyecek etkileşimlere dair belirtiler görülmemiştir.

Yüksek dozlarda uygulanan entakapon, karbidopa absorpsiyonunu etkileyebilir. Ancak önerilen tedavi programında (günde 10 kereye kadar 200 mg entakapon) karbidopa ile herhangi biretkileşim gözlenmemiştir. Levodopa/DDK inhibitörü ile tedavi edilen parkinson hastalarıylayapılan tekrarlayan doz çalışmalarında entakapon ile selejilin arasında herhangi bir etkileşimgözlemlenmemiştir. ANTİPAR ile birlikte kullanıldığında günlük selejilin dozu 10 mg'ıgeçmemelidir.

ANTİPAR entakapon içerdiğinden, Comtan (entakapon) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Aşağıdaki etkin maddeler levodopa tedavisiyle eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

6/16

Antihipertansif ilaçlar ile etkileşimler:

Halen antihipertansif ilaçlar uygulanmakta olan hastaların tedavilerine levodopa eklendiğinde semptomatik postüral hipotansiyon ortaya çıkabilir. Antihipertansif ajanların dozlarınınayarlanması gerekebilir.

Antidepresanlar ile etkileşimler:

Levodopa/karbidopa ve trisiklik antidepresanların birlikte kullanıldığı durumlarda nadiren hipertansiyon ve diskinezi de dahil bazı yan etkiler bildirilmiştir. Entakapon ile imipramin veentakapon ile moklobemid arasındaki etkileşimler sağlıklı gönüllülerin katıldığı tekli dozçalışmalarında incelenmiştir. Herhangi bir farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Parkinsonhastalığı olan önemli sayıda hasta, aralarında desipramin, maprotilin ve venlafaksin gibinoradrenalin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve MAO-A inhibitörleri ile KOMT(katekol-O-metil transferaz) tarafından metabolize edilen ilaçların (örneğin, katekol yapılıbileşikler, rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa,apomorfin ve paroksetin) bulunduğu bazı etkin maddelerle birlikte levodopa, karbidopa veentakapon kombinasyonu verilerek tedavi edilmiştir. Herhangi bir farmakodinamik etkileşimgözlemlenmemiştir. Ancak bu ilaçlar ANTİPAR ile birlikte kullanılacakları zaman dikkatliolunması yerinde olacaktır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Diğer ilaçlar ile etkileşimler:

Dopamin reseptör antagonistleri (örneğin bazı antipsikotikler ve antiemetikler), fenitoin ve papaverin levodopanın terapötik etkisini azaltabilir. ANTİPAR uygulamasıyla birlikte bu ilaçlarıkullanan hastaların terapötik yanıt kaybı açısından dikkatli bir biçimde izlenmesi gerekir.

ANTİPAR, entakaponun sitokrom P450 2C9 enzimine

in vitro

afinitesi nedeniyle ( Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler), S-varfarin gibi metabolizması bu izoenzime bağımlı olanilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir. Ancak, sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir etkileşimçalışmasında entakapon etkisiyle R-varfarin eğri altı alan (EAA) değeri ortalama %18 [CI₉₀ %11-26] kadar artarken S-varfarin plazma düzeyleri değişmemiştir. INR değerleri ise ortalama %13[CI₉₀ %6-19] kadar artmıştır. Dolayısıyla, varfarin kullanan hastalara ANTİPAR başlanmasıdüşünüldüğünde INR kontrolü önerilmektedir.

Diğer etkileşim biçimleri:

Levodopa belirli amino asitlerle yarıştığı için, yüksek protein diyeti uygulayan bazı hastalarda ANTİPAR absorpsiyonu bundan zarar görebilir.

Levodopa ve entakapon, gastrointestinal sistemde demirle birlikte şelatlar oluşturabilir. Bu nedenle ANTİPAR ve demir preparatları en az 2-3 saat arayla alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler).

In vitro

veriler:

Entakapon, diazem ve ibuprofenin de aralarında bulunduğu çeşitli ilaçların bağlandığı insan albümini II bağlanma yerine bağlanır. Yapılan

in vitro

çalışmalara göre terapötikkonsantrasyonlarda bu ilaçlar için önemli düzeyde bir yer değiştirme olması beklenmemektedir.Bu doğrultuda, bugüne kadar böyle bir etkileşimi gösteren herhangi bir işarete rastlanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

7/16Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve-veya doğum ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Annenin tedavisi içinyararı fetüse olası riskten fazla değilse gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonunun kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, ayrı ayrı bileşiklerin üreme toksisitesineyol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için olasırisk bilinmemektedir. ANTİPAR gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Levodopa insanlarda anne sütüne geçer. Levodopa tedavisi sırasında laktasyonun baskılandığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda karbidopa ve entakaponun annesütüne geçtiği saptanmıştır, ama bunların insanlarda anne sütüne geçip geçmediğibilinmemektedir. Levodopa, karbidopa ya da entakaponun bebek için güvenli olup olmadığıbilinmemektedir. Kadınlar ANTİPAR tedavisi sırasında bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Entakapon, karbidopa veya tek başına levodopa ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Entakapon, levodopa ve karbidopakombinasyonu ile hayvanlarda fertilite üzerine çalışmalar yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levodopa/karbidopa/entakapon'un araç ve makine kullanımı üzerinde önemli etkileri bulunmaktadır. Levodopa, karbidopa ve entakapon, birlikte, baş dönmesi ve semptomatikortostatizme neden olabilmektedir. Bu nedenle araç sürerken ya da makine kullanırken dikkatliolunmalıdır.

ANTİPAR tedavisi uygulanan ve uyku hali ve/veya aniden başlayan uyuklama epizotları sergileyen hastalar, tekrarlayan bu epizotlar çözümlenene kadar, dikkat bozukluğunun kendileriniya da diğer insanları ciddi yaralanma ya da ölüm riskiyle karşı karşıya bırakacak etkinliklerde(örneğin makine kullanmak gibi) yer almaktan ya da araç sürmekten kaçınmaları konusundabilgilendirilmelidirler (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.8. İstenmeyen etkiler

Levodopa/karbidopa/entakapon ile en sık bildirilen istenmeyen etkiler hastaların %19'unda meydana gelen diskinezi; hastaların sırasıyla yaklaşık %15 ve %12'sinde meydana gelenbulantı ve diyare dahil gastrointestinal semptomlar; hastaların yaklaşık %12'sinde meydana

8/16

gelen kas, müsküloskeletal ve bağ doku ağrısı ve hastaların yaklaşık %10'unda idrarda meydana gelen zararsız, kırmızımsı kahverengi renk değişimidir. Levodopa/DDK inhibitörüile kombinasyon halinde levodopa/karbidopa/entakapon veya entakaponla yapılan klinikçalışmalarda ciddi gastrointestinal kanama (yaygın olmayan) ve anjiyoödem vakaları (seyrek)saptanmıştır. Her ne kadar klinik çalışma verilerinde herhangi bir vakaya rastlanmamış olsa da;kolestatik özellikleri olan ciddi hepatit, rabdomiyoliz ve nöroleptik malignan sendrom meydanagelebilir.

Aşağıda listelenmiş olan istenmeyen etkiler 3230 hastanın dahil edildiği (1810 hasta levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde levodopa/karbidopa/entakapon veyaentakaponla, 1420 hasta levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde plasebo ile veyalevodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde kabergolinle tedavi edilmiştir) on bir çiftkör klinik çalışmadan ve entakaponun levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halindekullanılmak üzere piyasaya çıkmasından bu yana yapılan pazarlama sonrası çalışmalardan eldeedilen verilerden toplanmıştır.

İstenmeyen etkiler, en sık görüleni ilk sıraya konmak üzere, aşağıdaki değerlere uygun ifade birliği kullanılarak sıralandırılmışlardır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (1>100 ile <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) ; izole bildirimler dahildir. Her birsıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan önem sırasıyla sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo azalması*, iştah kaybı*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, halüsinasyon, şaşkınlık durumu*, anormal rüyalar*, anksiyete, insomnia Yaygın olmayan: Psikoz, ajitasyon*

Bilinmiyor: İntihar davranışları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Diskinezi*

Yaygın: Parkinsonizmde şiddetlenme (örn. bradikinezi)*, titreme, açık-kapalı fenomeni, distoni, mental bozukluk (örn. bellek bozuklukları, demans), uyku hali, baş dönmesi*, baş ağrısıBilinmiyor: Nöroleptik malignan sendrom*

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Miyokard infarktüsü dışında iskemik kalp hastalığı olayları (örn. angina pektoris)**, düzensiz kalp ritmi

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü**

9/16Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare*, bulantı*

Yaygın: Konstipasyon*, kusma*, dispepsi, karın ağrısı ve rahatsızlık*, ağız kuruluğu* Yaygın olmayan: Kolit*, disfaji

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

Bilinmiyor: Çoğunlukla kolestatik özellikleri olan hepatit (bkz. bölüm 4.4)*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü*, hiperhidroz

Yaygın olmayan: İdrar haricindeki renk değişiklikleri (örn. deri, tırnak, saç, ter)*

Seyrek: Anjiyoödem Bilinmiyor: Ürtiker*

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Çok yaygın: Kas, müsküloskeletal ve bağ doku ağrısı*

Yaygın: Kas spazmları, artralji Bilinmiyor: Rabdomiyoliz*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kromatüri*

Yaygın: İdrar yolları enfeksiyonları Yaygın olmayan: Üriner retansiyon

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Göğüste ağrı, periferik ödem, düşme, yürüme bozuklukları, asteni, yorgunluk Yaygın olmayan: Bitkinlik

* Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık (klinik çalışma verilerinde en az %1'lik sıklık farklılığı ile) görülenistenmeyen etkiler.

**Miyokard enfarktüsü ve diğer iskemik kalp hastalığı oranlarının insidans oranları (sırasıyla %0.43 ve %1.54) doz uygulaması sonunda motor dalgalanmalar görülen 2082 hastanın dahiledildiği 13 çift kör çalışmanın analizinden elde edilmiştir.

10/ 16

Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık görülen istenmeyen etkiler yukarıda yıldız imi ile gösterilmiştir. Buistenmeyen etkilerden bazıları artan dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir (örn. diskinezi, bulantı vekusma) ve en sık olarak tedavi başlangıcında meydana gelirler. Levodopa dozunun azaltılması,bu dopaminerjik reaksiyonların şiddetini ve sıklığını azaltır. Diyare ve idrarda kırmızımsıkahverengi renk değişikliği dahil olmak üzere, çok az istenmeyen etkiler doğrudan etkin maddeentakaponla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bazı durumlarda entakapon deri, tırnak ve terde de renkdeğişikliklerine neden olabilmektedir. Yukarıda yıldız imiyle gösterilen diğer istenmeyen etkilerbunların klinik çalışma verilerinde tek başına levodopa/DDK'ya kıyasla entakaponla daha sıkgörülmesi (en az %1'lik sıklık farklılığına göre) veya entakaponun piyasaya çıkmasından sonraalınan münferit vaka güvenlilik raporları baz alınmıştır.

Levodopa/karbidopa ile konvülsiyonlar seyrek görülmüştür; ancak levodopa/karbidopa tedavisi ile bir nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları: Dopamin agonistleri ve/veya levodopa/karbidopa/entakapon'un da dahil olduğu levodopa içeren diğer dopaminerjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda patolojikkumar oynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satın alma vekompulsif yeme görülebilir (Bkz., Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Levadopa ile birlikte entakapon; izole gün içinde aşırı sersemlik ve ani uykuya dalma vakası epizotları ile ilişkilendirilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası verileri, izole doz aşımı vakalarını da içermektedir ve bildirilen en yüksek günlük levodopa ve entakapon dozları sırasıyla en az 10.000 mg ve 40,000 mg olmuştur. Bu dozaşımı vakalarının akut semptom ve belirtileri, ajitasyon, konfüzyonel durum, koma, bradikardi,ventriküler taşikardi, Cheyne-Stokes solunumu, cilt, dil ve konjonktivada renk değişimi vekromatüriyi içermiştir. ANTİPAR tedavisiyle akut doz aşımında yapılması gerekenler levodopauygulamasıyla akut doz aşımında yapılması gerekenlerin bir benzeridir. Hospitalizasyon önerilir;derhal gastrik lavaj ve zaman zaman tekrarlanan kömür dozları ile birlikte destekleyici genelönlemler uygulanmalıdır. Bunlar, özellikle gastrointestinal sistemde absorpsiyon vereabsorpsiyonunu azaltarak, entakaponun eliminasyonunu hızlandırır. Solunum, dolaşımsistemleri ve renal sistemin yeterliliği dikkatli bir biçimde izlenmeli ve uygun destekleyiciönlemlere başvurulmalıdır. EKG takibi başlatılmalı ve aritmi gelişme olasılığına karşı hastadikkatli bir biçimde izlenmelidir. Eğer gerekirse, uygun bir anti-aritmik tedavi uygulanmalıdır.Hastanın ANTİPAR dışında başka etkin maddeleri de almış olma olasılığı göz önündebulundurulmalıdır. Doz aşımının tedavisinde diyalizin rolü bilinmemektedir.

11/ 16

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson dopaminerjik ilaç ATC kodu: N04B A03

Bugünkü bilgiler, parkinson hastalığında görülen belirtilerin,

corpus striatum

'daki dopamin miktarının azalmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Parkinson hastalarına doğrudandoğruya dopamin verilmesi, bu bileşiğin kan-beyin engelini aşamaması nedeniyle etkisizdir.Oysaki dopaminin ön maddesi olan levodopa, kan-beyin engelini geçer ve hastalığınsemptomlarını hafifletir. Levodopa büyük oranda periferde metabolize olduğundan, metabolikenzim inhibitörleriyle birlikte uygulanmadığı takdirde verilen dozun yalnızca küçük bir kısmısantral sinir sistemine ulaşır.

Periferik DDK inhibitörleri karbidopa ve benserazid, levodopanın periferde dopamine dönüşümünü azaltarak beyine ulaşabilen levodopa miktarının artmasını sağlar. Levodopanındekarboksilasyonu bir DDK inhibitörü ile birlikte uygulanarak azaltıldığı takdirde, daha düşükdozda levodopa kullanılabilir ve bulantı gibi istenmeyen etkilerin insidansı azalır.

Dekarboksilaz bir DDK inhibitörüyle inhibe edildiği takdirde, KOMT, levodopanın zararlı olma ihtimali yüksek bir metaboliti olan 3-orto-metildopa(3-OMD) türevine dönüşmesini katalize edentemel periferik metabolik yolak haline gelir. Entakapon, levodopa ile eş zamanlı uygulama içintasarlanmış olan, geri dönüşümlü, spesifik ve büyük oranda periferik etki gösteren bir KOMTinhibitörüdür. Entakapon, levodopanın kan dolaşımından temizlenmesini yavaşlatır; bu dalevodopanın farmakokinetik profilinde EAA büyümesine neden olur. Sonuç olarak, her levodopadozuna klinik yanıt artar ve daha uzun süre devam eder.

Levodopa/karbidopa/entakapon'un terapötik etkileriyle ilgili kanıtlar, iki faz III çift-kör çalışmaya dayanmaktadır.Bu çalışmalarda, parkinson hastalığı ve doz sonu motor

dalgalanmaları olan 376 hastaya, her levodopa/DDK inhibitörü dozuyla birlikte entakapon ya da plasebo verilmiştir. Entakaponun kullanıldığı ya da kullanılmadığı durumlarda günlükbelirtisiz geçen (ON) süreleri hastalar tarafından evlerinde günlüklere kaydedilmiştir. İlkçalışmada, entakapon ortalama günlük ON süresini başlangıca göre 1 saat 20 dakika artırmıştır(GA (Güven Aralığı) %95 45 dakika-1 saat 56 dakika). Bu da günlük ON süresinin oranında%8.3'lük bir artışa karşılık gelmektedir. Buna uygun şekilde, hastaların belirtili geçen (OFF)günlük sürelerindeki azalma entakapon grubunda %24, plasebo grubunda ise %0 olarakbulunmuştur. İkinci çalışmada, günlük ON süresinin ortalama oranı başlangıca göre %4.5artmıştır (GA (Güven Aralığı) %95 %0.93-7.97). Bu da, günlük ON süresinde ortalama 35dakikalık bir artışa denk gelmektedir. Buna uygun şekilde, günlük OFF süresinin entakapongrubunda %18, plasebo grubunda %5 azaldığı saptanmıştır. ANTİPAR tabletlerin etkileri,aynı dozlardaki standart salımlı karbidopa/levodopa preparatlarıyla eş zamanlı olarakuygulanan entakapon 200 mg tabletle eşdeğer olduğundan, bu sonuçlar ANTİPAR'ınetkilerinin tanımlanması için de kullanılabilir.

Parkinson hastalığınınerken evrelerinde levodopa/karbidopa/entakapon ile

levodopa/karbidopanın karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, paralel-gruplu, 39 haftalık bir çalışma bulunmaktadır. Parkinson hastalığının erken evrelerinde olan ve levodopa tedavisigerektiren 423 hastada UPDRS kısım II (günlük yaşam aktiviteleri) ile kısım III (motorfonksiyon) skorlarıylaölçülen semptom kontrolünde gündeüç defa verilen

levodopa/karbidopa/entakapon 100 mg/25 mg/200 mg, buna karşılık gelen levodopa/karbidopa

12/ 16

dozlarından daha etkili olmuştur. 39 haftaya kadar UPDRS II+III skorlarında başlangıca göre ortalama azalma levodopa/karbidopa/entakapon grubunda 10.0 puan, levodopa/karbidopagrubunda ise 8.5 puan olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Levodopa, karbidopa ve entakaponun emiliminde birey içi ve bireyler arası önemli değişkenlikler vardır. Levodopa ve entakapon hızla absorbe ve elimine edilirler. Karbidopa ise, levodopa ilekarşılaştırıldığında, biraz daha yavaş absorbe ve elimine edilir. Diğer iki etkin madde olmaksızınayrı ayrı uygulandıklarında levodopanın biyoyararlanımı %15-33, karbidopanın biyoyararlanımı%40-70 ve entakaponun biyoyararlanımı %29-36 (200 mg oral dozdan sonra %35)düzeylerindedir. Büyük nötral amino asitler yönünden zengin yiyecekler levodopanınabsorpsiyonunu geciktirir ve azaltır. Entakaponun absorpsiyonu ise besinlerden anlamlı düzeydeetkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi, hem levodopa için (Vd 0.36-1.6 L/kg) ve hem de entakapon için (Vdss 0.27 L/kg) orta derecede küçükken karbidopaya ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Levodopa, %10-30'luk küçük bir oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karbidopa için bu oran yaklaşık olarak %36 düzeyindedir. Entakapon ise temelde serum albümini olmak üzereplazma proteinlerine büyük oranda (yaklaşık %98) bağlanır. Terapötik konsantrasyonlardaentakapon, proteinlere büyük oranda bağlanan diğer etkin maddelerin (örneğin varfarin, salisilikasit, fenilbutazon ya da diazepam gibi) yerini almaz ve bu ilaçların terapötik ya da daha yüksekkonsantrasyonlarında, herhangi biri tarafından anlamlı ölçüde protein üzerinden uzaklaştırılamaz.

Biyotransformasyon:

Levodopa, geniş kapsamlı olarak çeşitli metabolitlerine metabolize edilir. KOMT enzimi katalizörlüğüyle gerçekleşen O-metilasyon ve DDK etkisiyle gerçekleşen dekarboksilasyon,levodopanın geçirdiği başlıca metabolik değişikliklerdir.

Karbidopanın, a-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropiyonik asit vea-metil-3,4-dihidroksi-

fenilpropiyonik asit olmak üzere başlıca 2 metaboliti vardır. Bunlar değişmeden ya da glukuronik asitle konjüge olarak, öncelikle böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Verilen dozun idrarla çıkarılanbölümünün %30'u, değişikliğe uğramamış karbidopa şeklindedir.

Entakapon, idrar (%10-%20) ve safra/dışkı (%80-%90) yoluyla atılmadan önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Başlıca metabolik yolak, entakaponun ve tek aktif metaboliti olan cis-izomerinin (plazmadaki miktarın yaklaşık %5'ini oluşturur) glukuronidasyonudur.

Eliminasyon:

Levodopanın toplam klerensi 0.55-1.38 L/kg/saat, entakaponun toplam klerensi ise 0.70 L/kg/saat aralığındadır. Eliminasyon yarılanma ömürleri (t1/2) levodopa için 0.6-1.3 saat, karbidopa için 23 saat, entakapon için de 0.4-0.7 saat olarak bulunmuştur.

Tekrarlayan dozlar şeklinde kullanılan levodopa veya entakapon, eliminasyon yarılanma ömürlerinin kısa olması nedeniyle vücutta gerçek anlamda birikmezler.

İnsan karaciğeri mikrozomal preparatların kullanıldığı

in vitro13/ 16

entakaponun sitokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM) enzimini inhibe ettiğini göstermektedir. Entakapon, diğer P450 izoenzim türlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A veCYP2C19) ya hiç inhibe etmemiş, ya da çok az oranda inhibe etmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

ANTİPAR için doğrusallık / doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği entakaponun farmakokinetiğini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda levodopa ve karbidopanın farmakokinetiği ile ilgili özel herhangi bir özgül çalışmabildirilmemiştir. Bununla birlikte, diyaliz tedavisi gören hastalarda ANTİPAR için daha uzun birdoz uygulama aralığı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Entakapon metabolizması, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda yavaşlayarak, hem absorpsiyon hem de eliminasyon dönemlerindeki, plazmaentakapon konsantrasyonlarının artmasına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli ve 4.3. Kontrendikasyonlar) Karaciğer yetmezliği olan hastalarda karbidopa ve levodopanınfarmakokinetiği ile ilgili herhangi bir özgül çalışma bildirilmemiştir. Bununla birlikte,ANTİPAR'ın hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatleuygulanması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Beraberinde karbidopa ve entakapon olmaksızın uygulandığında yaşlı hastalarda levodopanın absorpsiyonu gençlerden daha fazla ve eliminasyonu da daha yavaş olmuştur. Ancak, levodopaile karbidopa kombinasyonundan sonra levodopanın absorpsiyonu yaşlılarda ve gençlerde benzerdüzeylerde gerçekleşmiş, ama yaşlanma dolayısıyla klerensin daha düşük olması ve DDKenziminin etkinliğinin azalması nedeniyle yaşlılardaki EAA değeri 1.5 kat daha büyük olmaözelliğini korumuştur.

Daha genç (45-64) ve yaşlı (65-75) kişiler arasında, karbidopa veya entakaponun EAA değerlerinde anlamlı herhangi bir fark olmamıştır.

Cinsiyet:

Levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı erkeklerdekinden anlamlı düzeyde daha yüksektir. Levodopa/karbidopa/entakapon ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, karbidopa veentakapon ile herhangi bir cinsiyet farkıgörülmezken, levodopanın kadınlardaki

biyoyararlanımı, esas olarak vücut ağırlığındaki fark nedeniyle, erkeklerdekinden daha yüksek olmuştur.

14/ 165.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler levodopa, karbidopa ve entakaponun tekbaşına ya da kombine olarak insanlar için özel bir zararı olmayabileceğini telkin etmiştir.Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında, büyük bir olasılıkla entakaponun demir şelatlamaözelliklerinden kaynaklanan anemi gözlemlenmiştir. Entakaponun üreme toksisitesi ile ilgiliolarak, terapötik aralıkta sistemik maruz kalma düzeylerinde tedavi edilen tavşanlarda fetüsağırlığında azalma ve kemik oluşumunda hafif bir gecikme dikkat çekmiştir. Hem levodopa, hemde karbidopa ve levodopa kombinasyonları, tavşanlarda hem iç organlarda, hem de iskelettemalformasyona neden olmuştur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hipromelloz 2910 SukrozPolisorbat 80

Mannitol

Kroskarmelloz sodyum PolivinilpirolidonMagnezyum stearatKırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

Siyah demir oksit (E 172)

Titanyum dioksit (E 171)

Mısır nişastası Gliserol

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

15/ 16

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda ve karton kutuda takdim edilmiştir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel: 0216 564 80 00Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2017/584

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

16/ 16