Docetu 80 Mg/4 Ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOCETU 80 mg/4 mL infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Dosetaksel.......................80.0 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz etanol.....................1.58 g (2 ml)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti

Şeffaf, açık sarı- kahverengimsi sarı çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

DOCETU, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opereedilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evrememe kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz.5.1 Farmakodinamik özellikler).

DOCETU, trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+)veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2 (+) bulunan hastaların tedavisindekullanılır.

DOCETU doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisindeendikedir.

1

DOCETU daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veyaalkilleyici ajan içermelidir.

DOCETU trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal BüyümeFaktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik memekanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

DOCETU ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedaviantrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOCETU rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapialmamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOCETU, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisindeendikedir.

Over kanseri

DOCETU epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOCETU platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

DOCETU, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOCETU, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. ¹

Mide adenokarsinomu

DOCETU, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatikhastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOCETU uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreylegünde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerdenoluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskiniazaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit KolonuUyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonunoral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOCETU üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m vesiklofosfamid 500 mg/m¹'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasındadoz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-TH: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m¹ takiben, siklofosfamid (C) 600 mg/m¹, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T) 100 mg/m2 üçhafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumabuygulanır:

- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1. gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. gün: dosetaksel 100 mg/m2

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 6 - 8:

3

1. gün: dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m² dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa görehaftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 1:

1. gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacakşekilde

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 2 - 6:

1. gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dır.

Doksorubisinle (50 mg/m ) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75

₂

mg/m 'dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilkdoz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır.

Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajıve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m² olup, kapesitabin 1250 mg/m 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m ve hemen

4

2

ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m 'dir.

Over kanseri

Tavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m 'dir.

Baş ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. günündenbaşlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesiönerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen DOCETU dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlıolarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) vezbunutakiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı₌infüzyonolarak verilen günde 750 mg/m 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir₌tekrarlanır.Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (bkz. Tedavisırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOCETU tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOCETU nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm³oluncaya kadar verilmemelidir.

DOCETU tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati

5

görülen hastalarda DOCETU dozu 100 mg/m²'den 75 mg/m²'ye veya 75 mg/m²'den 60 mg/m²'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m dozda da meydana gelmeye devamederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOCETU dozu 60 mg/m 'yedüşürülmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

₂

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m 'ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi

olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması

durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir

febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam

etmesi ve DOCETU dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m²'den 75 mg/m²'ye; (TCH 22

rejiminde) 75 mg /m 'den 60 mg/m 'ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m²'den 75 mg/m²'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m²'den 60 mg/m²'yedüşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm (sisplatin ile) olanhastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleriolan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m 'ye düşürülmelidir. Sisplatindozaj ayarlamaları için, üretici firmanın kısa ürün bilgilerine bakılmalıdır.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabinkısa ürün bilgilerine bakınız.

• Bir sonraki DOCETU/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceyedeğin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam edilmelidir.

6

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOCETU 55 mg/m ile tedaviyedevam edilmelidir.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,DOCETU dozu kesilmelidir.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda

:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m 'den 60 mg/m 'ye azaltılmalıdır. Daha

sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m 'den 45

22 mg/m 'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m 'den 60

2 3

mg/m 'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller>1.500 hücre/mm düzeyine ve trombositler>100.000 hücre/mm düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedaviedilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (bkz. Tedavi sırasındadoz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite	Doz ayarlaması
Diyare derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu % 20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonra DOCETU dozunu %20 oranında azaltın
Diyare derece 4	İlk epizod: DOCETU ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu % 20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOCETU dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOCETU dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda(örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

7

Uygulama şekli

DOCETU yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetimindeuygulanmalıdır (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerKaraciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksekolan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından dahayüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m 'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üstsınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endikeolmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberindealkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değerinormalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotalçalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda DOCETU'nun nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOCETU'nun meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri,prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiyenasofaringeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabininbaşlangıç dozunun

%4.3.Kontrendikasyonlar

DOCETU veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOCETU kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibikortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) DOCETU tedavisinden öncekigün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzy onundan 12 saat, 3 saat ve 1 saatönce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre dahakısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar DOCETU ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veya uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşükoranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır.TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler).

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik ³enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalaryakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOCETU infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyontedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize derireaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisininkesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOCETU infüzyonuna derhal son verilmeli veagresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalarDOCETU ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla İlgili Durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedaviedilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedaviyöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetakseltedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir biçimde değerlendirilmelidir. ⁴

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfatazdüzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalarauygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinalhemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi adversetkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olanhastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesiölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerinüstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksekolup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olanhastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının>2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1> ULN daha fazla olanhastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetakselkullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETU almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalpyetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz.4.8İstenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOCETU tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavisırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürünbilgilerine bakınız. ⁵

Göz hastalıkları:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, doksetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır.Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli veuygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilirve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilenhastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğunu gösterilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımdaistatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif ⁶yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenememiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamiközellikler)

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla

%%

6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 yaş ve üstündekiler için) bir sonuççıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada birdosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare,anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla dahayüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veyaüzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir:letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakındanizlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin % 50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 0.395 g (0.5 ml), etanol içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir. ⁷

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol,eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla DOCETU vebu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>% 95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla

in vivoin vitro

araştırmalardayüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin,salisilat, sülfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatinmonoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı biretkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir.Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzimolan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılanfarmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazımakrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 azaltılması düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DOCETU gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki

14

kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirilmeleri durumunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, DOCETU gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOCETU'nun anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve DOCETU'nun süt çocukları üzerindeciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyuncaemzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla dadosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavisi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içindebaba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almalarıönerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

15

• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdanönemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-TH) 1068 hasta

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda dosetaksel alan 1312 hasta

• Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta.

• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur).

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili,klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 =

G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

16

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm , 7gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğerkemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların % 10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetakselmonoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı % 40) ve Derece4 advers olay insidansında (% 23'e karşı % 34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin kısa ürün bilgileri).

Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilensemptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne veateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veyajeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynızamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir

17

döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ilebirlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit veya ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyetaçısından kümülatiftir (bkz. 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

• Dosetaksel 100 mg/m tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10 Y aygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7, % 1.7 oranındaölümle sonuçlanansepsis ve pnömonidahil); Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6) Kan ve lenfatik sistem bozukluktan Nötropeni (G4: %76.4); Anemi (G3/4: %8.9);Febril nötropeni Trombositopeni (G4: %0.2) İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite (G3/4: %5.3) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Sinir sistemi bozuklukları Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1);Periferik motornöropati (G3/4: %4);Tat alma duyusundabozukluk(ağır % 0.07) Kardiyovasküler bozukluklar Aritmi (ağır G3/4: %0.7) Kardiyak yetmezlik Vasküler bozukluklar Hipotansiyon; Hipertansiyon Hemoraji

18

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (ağır %2.7).
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4: %4);Bulantı (G3/4: %4);Kusma (G3/4: %3).	Konstipasyon (ağır %0.2); Abdominal ağrı (ağır %1); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).	Özofajit (ağır: % 0.4)
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: %5.9);Tırnakta değişiklikler(ağır %2.6).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (ağır %1.4)	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Sıvı tutulması (ağır: % 6.5) Asteni (ağır %11.2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyakolmayan göğüs ağrısı(ağır % 0.4)
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);G3/4 AST artışı (<%3)G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama epizodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların

%Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrekGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette

19

ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir (medyan kümülatif doz 818.9 mg/m² ve 489.7mg/m²). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir.

• Dosetaksel 75 mg/m tek ajan

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Enfeksiyonlar (G3/4: %5) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G4: % 54.2); Anemi (G3/4: % 10.8);Trombositopeni (G4: % 1.7) Febril nötropeni İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite (ağır değil ) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Sinir sistemi bozuklukları Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8) Periferik motor nöropati (G3/4: % 2.5) Kardiyovasküler bozukluklar Aritmi (ağır değil) Vasküler bozukluklar Hipotansiyon Gastrointestinal bozukluklar Bulantı (G3/4: %3.3); Stomatit (G3/4: %1.7);Kusma (G3/4: %0.8);Diyare (G3/4: %1.7). Konstipasyon Deri ve deri altı dokusu bozuklukları Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: %0.8) Tırnakta değişiklikler (ağır %0.8) İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları Miyalji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar Asteni (ağır %12.4); Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağrı. Laboratuvar bulguları G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin ile kombine olarak

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 7.8)
Kan ve lenfatik sistem	Nötropeni (G4: % 91.7);

20

bozuklukları	Anemi (G3/4: % 9.4); Febril nötropeni;Trombositopeni(G4: % 0.8)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: %1.2 )
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)	Periferik motor nöropati (G3/4: % 0.4)
Kardiyovasküler bozukluklar		Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4: % 7.8);Diyare (G3/4: % 6.2).Kusma (G3/4: %5);Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır %0.4) Deri reaksiyonları (ağır değil)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Asteni (ağır % 8.1); Sıvı tutulması (ağır: %1.2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonu
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<% 2.5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<% 2.5)	G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALT artışı (<%1).

2

• Dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyenetkiler> 1/1000 ila<1/100 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: %5.7)

21

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: % 51.5); Anemi (G3/4: % 6.9);Trombositopeni (G4: % 0.5)	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: % 3.7) Periferik motor nöropati (G3/4: %2)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 0.7)	Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon (G3/4: % 0.7)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 9.6); Kusma (G3/4: % 7.6);Diyare (G3/4: % 6.4).Stomatit (G3/4: % 2);	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.7) Deri reaksiyonlar (G3/4: % 0.2)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (ağır % 0.5)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Asteni (ağır % 9.9); Sıvı tutulması (ağır: % 0.7); Ateş (G3/4: % 1.2)	İnfüzyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.1)G3/4 ALT artışı(<%1.3)	G3/4 AST artışı (% 0.5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı(% 0.3)

2

• Dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %32) Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veyanötropenik sepsis. Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Psikiyatrik bozuklukları İnsomnia

22

Sinir sistemi bozuklukları	Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış; Konjunktivit
Kardiyovasküler bozukluklar		Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar	Lenfödem
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı;İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı;Titremeler	Letarji (uyuşukluk)
Laboratuvar bulguları	Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların

%Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni % 22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m²'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşükkan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde, %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ilesonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini notediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için%17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• Dosetaksel 75 mg/m² ve kapesitabin kombinasyonu

23

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Oral kandidiyazis (G3/4: <%1) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10) Trombositopeni (G3/4: %3) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi (G3/4: % 1); İştah azalması Dehidratasyon (G3/4: % 2) Sinir sistemi bozuklukları Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: < % 1); Parestezi (G3/4: < % 1) Baş dönmesi; Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferik nöropati. Göz bozuklukları Gözyaşı salgısında artış Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Boğaz ağrısı (G3/4: %2) Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1);Epistaksis (G3/4: <%1) . Gastrointestinal bozukluklar Stomatit (G3/4: % 18); Diyare (G3/4: % 14); Bulantı (G3/4: % 6); Kusma (G3/4: % 4); Konstipasyon (G3/4: % 1);Abdominal ağrı (G3/4: % 2);Dispepsi Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu Deri ve deri altı dokusu bozuklukları El-ayak sendromu (G3/4: % 24); Alopesi (G3/4: % 6); Tırnak bozuklukları (G3/4: % 2). Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <% 1); Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: % 1). İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları Miyalji (G3/4: % 2); Artralji (G3/4: % 1) Ekstremitede ağrı (G3/4: < % 1);Artralji (G3/4: % 1) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar Asteni (G3/4: %3); Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: % 5);Periferik ödem (G3/4: % 1) Letarji; Ağrı Laboratuvar bulguları Kilo kaybı; G3/4 kanda bilirubin artışı (% 9)

Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

24

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: % 32); Anemi (G3/4: % 4.9)	T rombositopeni(G3/4: %0.6) Febril nötropeni
İmmun sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 0.6))
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 1.2); Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: % 0)	Periferik motor nöropati (G3/4: % 0)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.6)
Kardiyak bozukluklar		Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma(G3/4: % 0.3).
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Epistaksis (G3/4: % 0); Dispne (G3/4: % 0.6);Öksürük (G3/4: % 0)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %2.4); Diyare (G3/4: %1.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: % 0.9);Kusma (G3/4: % 1.2)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozukluğu (ağır değil)	Pul pul döküntü (G3/4: <% 0.3)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Artralji (G3/4: % 0.3); Miyalji (G3/4: % 0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Bitkinlik (G3/4: % 3.9); Sıvı tutulması (ağır % 0.6)

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m , doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvankullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: % 2.4); Nötropenik enfeksiyon(G3/4: %2.6) Kan ve lenfatik sistem Anemi (G3/4: % 3);

25

bozuklukları	Nötropeni (G3/4: % 59.2); Trombositopeni (G3/4: % 1.6);Febril nötropeni(G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: %1.5)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4:%0.6);Periferik duyusal nöropati(G3/4: <%0.1)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0);	Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite(G3/4: %0) Uyku hali (G3/4: % 0)
Göz bozuklukları	Konjunktivit (G3/4: <%0.1)	Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (G3/4: %0.2)
Vasküler bozukluklar	Sıcak basması (G3/4: %0.5)	Hipotansiyon (G3/4: %0) Flebit (G3/4: %0);	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5.0); Stomatit (G3/4: % 6.0);Kusma (G3/4: % 4.2);Diyare (G3/4: % 3.4);Konstipasyon (G3/4: % 0.5)	Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4:<%0.1); Deri bozuklukları (G3/4: % 0.6); Tırnak bozuklukları (G3/4: % 0.4)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4: % 0.7); Artralji (G3/4: % 0.2)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore ( G3/4:Geçerli değil)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkinbozukluklar	Asteni (G3/4: %10); Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4: % 0.2)
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı (G3/4: %0);Kilo kaybı(G3/4: % 0.2)

26

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m , doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazıadvers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX 316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik periferik duyusal nöropatinin takip dönemindedevam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX316 çalışmasında, TAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda,KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FACgrubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

TAX316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesibe ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip dönemindeperiferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasındakemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiğigözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom

TAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAChastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının 1'inde bildirilmiştir.

27

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan Tinde (% 0.2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir.Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısıkonulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venetropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik

komplikasyonlar (GEICAM 9805)

	Primer G-CSF profilaksisi almayanlar(n=111)n (%)	Primer G-CSF profilaksisi alanlar(n=421)n(%)
Nötropeni (Derece 4)	104 (93.7)	136 (32.1)
Febril nötropeni	28 (25.2)	23 (5.5)
Nötropenik enfeksiyon	14. (12.6)	21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)	2 (1.8)	5 (1.2)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5;kardiyak olayların insidansı > 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Laboratuvar bulgulan Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: % 60.2); ALT artışı (G3/4: % 1.8); AST artışı (G3/4: % 0.8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: % 0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: % 0.3) Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4:% 0.4) Kardiyak bozukluklar Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: % 0.5);

28

		Çarpıntı; Sinüs taşikardisi
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 3.2) Nötropeni (G3/4: % 71.3); Trombositopeni (G3/4: % 1.2);Febril nötropeni (G3/4: % 10.9)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 1.9) Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)	Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati(G3/4: % 0.4)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)	Konjunktivit
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: % 1.5)	Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %5.3); Stomatit (G3/4: %3.0);Kusma (G3/4: %6.4); Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: % 0.9);Dispepsi (G3/4:% 0.3);Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu(G3/4: %1.4; Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.9)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)	Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2); Rinit (G3/4: % 0.1%); Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon(G3/4: 5.5%)
Vasküler bozukluklar	Ateş basması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Halsizlik (G3/4: % 6.6);Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5);Ateş (G3/4: % 0.4)	Ağrı (G3/4: %0.4); Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon

29

		(G3/4:% 1.4)
Bağışıklık sistemi bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 1.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: % 19.9)
Psikiyatrik bozukluklar	İnsomnia (G3/4: % 0.1)

Kardiyak hastalıklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı

%

2.36 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi.(AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Docetaxel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5;kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Laboratuvar bulguları Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: % 48.0); ALT artışı (G3/4: % 2.4); AST artışı (G3/4: % 1.0); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: % 0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: % 0.2) Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: % 0.6); Kanda bilirubin artışı (G3/4: % 0.4); Vücut ağırlığının azalması (G3/4: % 0.1) Kardiyak bozukluklar Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: % 0.1) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Anemi (G3/4: % 5.8) Nötropeni (G3/4: % 65.9);Trombositopeni (G3/4: % 5.4); Febril nötropeni (G3/4: % 9.8) Sinir sistemi bozuklukları Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 0.6) Tat alma bozukluğu; Baş ağrısı (G3/4: % 0.3) Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati(G3/4: %0.3) Göz bozuklukları Gözyaşı salgısında artış Konjunktivit Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Dispne (G3/4: % 1.7) Epistaksis (G3/4: % 0.4) Öksürük Gastrointestinal bozukluklar Bulantı (G3/4: % 4.6); Diyare (G3/4; % 4.9); Ağız kuruluğu

30

	Stomatit (G3/4: % 1.4); Kusma (G3/4: % 3.0);Konstipasyon (G3/4: % 0.6);Dispepsi (G3/4:% 0.4);Abdominal ağrı (G3/4:% 0.5)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: % 0.4)	Deri kuruluğu; Palmar-plantareritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4: %1.4); Artralji (G3/4: %1.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.1)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.5)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: % 1.5); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 7.7); Rinit Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon(G3/4: % 3.6)
Vasküler bozukluklar	Ateş basması	Hipotansiyon (G3/4: % 0.2)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Halsizlik (G3/4: %6.9); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);	Ateş (G3/4: % 0.3) Enjeksiyon yerinde reaksiyon(G3/4:% 0.2) Ağrı; Titreme
Bağışıklık sistemi bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: % 21.4)
Psikiyatrik bozukluklar		İnsomnia

Kardiyak hastalıklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı

%

1.16 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi.(AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

31

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenik enfeksiyon Enfeksiyon (G3/4: % 11.7);
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);Trombositopeni (G3/4: %8.8);Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: %1.7)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 11.7)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)	Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati(G3/4: % 1.3)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0)
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Duyma bozuklukları (G3/4: % 0)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 1.0)
Gastrointestinal bozukluklar	Diyare (G3/4: % 19.7); Bulantı (G3/4: % 16);Stomatit (G3/4: % 23.7);Kusma (G3/4: % 14.3)	Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı(G3/4: % 1.0); Özofaj it/disfaji/odinofaji (% 8.0; G3/4: % 0.7)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: % 4.0);	Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: % 0.7); Tırnak bozuklukları (G3/4: % 0.7); Deri soyulması (G3/4: % 0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Letarji (G3/4: %19.0); Ateş (G3/4: %2.3); Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici % 1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla

%%

19.3'ünde (siklusların%10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyongörülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)'dur.

Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m² ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi ( takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

32

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: % 6.3); Nötropenik enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar Kanser ağrısı (G3/4: %0.6) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G4: % 76.3); Anemi (G3/4: % 9.2);Trombositopeni(G3/4: % 5.2) Febril nötropeni İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite (ağır değil) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi (G3/4: % 0.6) Sinir sistemi bozuklukları Tat/koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: % 0.6); Baş dönmesi Göz bozuklukları Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit Kulak ve iç kulak bozuklukları İşitme bozukluğu Kardiyak bozukluklar Miyokard iskemisi (G3/4: % 1.7) Aritmi (G3/4:%0.6) Vasküler bozukluklar Venöz bozukluk (G3/4:% 0.6) Gastrointestinal bozukluklar Bulantı (G3/4: % 0.6); Stomatit (G3/4: % 4.0);Diyare (G3/4: % 2.9);Kusma (G3/4: % 0.6) Konstipasyon; Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: % 0.6);Abdominal ağrı;Dispepsi;Gastrointestinalkanama (G3/4: % 0.6) Deri ve deri altı dokusu bozuklukları Alopesi (G3/4: % 10.9); Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu;Deride soyulma(G3/4:% 0.6) İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları Miyalji (G3/4: %0.6); Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin bozukluklar Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6);Sıvı tutulması; Ödem; Laboratuvar bulguları Kilo artışı

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

33

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.6);	Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: % 1.2)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: % 83.5); Anemi (G3/4: % 12.4);Trombositopeni(G3/4: % 4.0) Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları			Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 12.0)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat/koku alma bozukluğu (G3/4: % 0.4)Periferik duyusalnöropati (G3/4: % 1.2)	Baş dönmesi (G3/4:%2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısının artışı	Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları	İşitme bozukluğu (G3/4: % 1.2)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi(G3/4: % 2.0)	Miyokard iskemisi
Vasküler bozukluklar			Venöz bozukluk
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7);Kusma (G3/4: %8.4);Diyare (G3/4: %6.8)Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: %12.0);Konstipasyon (G3/4:%0.4)	Dispepsi(G3/4 %0.8); Gastrointestinal ağrı(G3/4: %1.2)Gastrointestinalkanama (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü	Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları		Miyalji ( G3/4: % 0.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkinbozukluklar	Letarji (G3/4: % 4.0); Pireksi (G3/4: % 3.6); Sıvı tutulması (G3/4: % 1.2); Ödem (G3/4: % 1.2)
Laboratuvar bulguları	Kilo azalması		Kilo artışı

34

Pazarlama-sonrası deneyimBenign, malign ve türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıkları

Çok seyrekVasküler hastalıklar

Seyrek

olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

35

Kulak ve iç kulak hastalıkları

SeyrekSolunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği

seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.

SeyrekHepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan

çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile

çok seyrek

olarak eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir.

Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerin periferik lenfödemden öncemeydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetmezliği bildirilmiştir, bu olguların %20'sinde eş zamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetmezliği riskfaktörleri bulunmaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Radyasyon hatırlama fenomeni

seyrekseyrek

olarakbildirilmiştir.

36

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği vegerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Aşırı dozdurumunda advers etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir.Beklenen aşırı doz komplikasyonları:kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı

in vitro

olarak gösterilmiş bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulininstabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını dainhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetakselinmikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı

in vitro

olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazlamiktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetakselin

in vivo

olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

37

Klinik çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu:

adjuvan tdaviOpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındakihastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir.

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takimen trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir.Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı andauygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol yoluyla (AC-T) kıyaslandığındaistatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynızamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T)kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

38

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile

2 2 (75 mg/m ) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m ) ile siklofosfamid (600

mg/m ) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI % 95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadargeçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda (%59.3, CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI% 95: 39.8-53.2) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalaraönerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veyaprogresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53)etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresinikısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta, p=0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyiuzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır.Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m ) almaküzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapialmıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olanhastalarda etkili bulunmuştur.

39

Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksikkemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyicibakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40)BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T)

75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m² ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/mldakika) 1 saatlik infüzyon olarak veya 1, 8, 15, 22. günlerde 610 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanansiklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel yanıt oranı, TCis grubunda (n=408) % 31.6, VCis grubunda (n=404) %24.5 (Risk Oranı:%7.1 [%95 CI: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz IIIçalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımdagörülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması damümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların

40

tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,

randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m , 1.

2 2

günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m ) ya da sisplatin (100 mg/m , 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m ) ile kombinasyon halinde dosetaksel(T) (75 mg/m², 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Baş ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0.0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde dahauzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır).

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir fazIII çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortaliteriskindeki düşüş oranı

%

30' dur.

Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.

Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004).

41

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üçkompartımanlı farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaşçıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 gg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h.gg/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmiortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arasıfarklılığı yaklaşık

%%

95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir.Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır ( bir majör inaktif metabolitve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur.)

Eliminasyon:

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçesteatılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla % 6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık % 80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolitve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çokyakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

42

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli,beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama % 27azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir.

Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (C_max ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfarmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-Fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

43

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitroin vivo

mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testindeveya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselinfarmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 Susuz EtanolSusuz Sitrik asitNitrojen gazı

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon

24 ay

Açılmış flakon

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanım için saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğualtındadır.

44

İnfüzyon torbasına/şişesine alındığında

Mikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.

DOCETU %0.9 Sodyum Klorür Çözelti ve %5 Glukoz çözeltisi ile son konsantrasyon 0.74 mg/mL olacak şekilde seyreltme yapıldığında 2-8°C'de 48 saat; 15-25°C'de ise 24 saat boyuncakimyasal ve mikrobiyolojik açıdan stabildir.

Dosetaksel infüzyonluk çözelti aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içerisinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, alüminyum flip off turuncu kapaklı, teflon kaplı kauçuk tıpa ile kapatılmış, 6 R'lik Tip-I şeffaf cam flakon, 1 adet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOCETU antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOCETU çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasındaeldiven giyilmesi tavsiye olunur.

DOCETU konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOCETU konsantre çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temasettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:

Bu tek flakonluk formülasyonu (DOCETU 80 mg/4 ml infüzyon için konsantre çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetaksel preparatı ile birlikteKULLANMAYINIZ.

45

DOCETU 80 mg/4 mİ infüzyon için konsantre çözelti kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasında gerek yoktur ve infüzyon çözeltileri ile karıştırılmayahazırdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOCETU konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında) bekletilir. Hasta için gerekli dozuelde etmek için birden fazla flakon gerekli olabilir.

Kalibre edilmiş şırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda DOCETU konsantre çözelti çekilir.

DOCETU 80 mg/4 ml İnfüzyon için Konsantre Çözelti'de dosetaksel konsantrasyonu 20 mg/ml'dir.

Gerekli miktardaki konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile;

%%

0.9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 250 mL'lik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.

190 mg dosetakselden daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır.

İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

DOCETU infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25^oC'nin altında) 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon torbasına alındıktan sonra, 15-25°C aralığında saklandığında dosetaksel infüzyon çözeltisi 24 saat stabildir. Çözelti 24 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlikintravenöz infüzyon süresi dahil).

Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, DOCETU infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

DOCETU infüzyon çözeltisi aşırı doygun bir çözeltidir bu nedenle, zamanla kristallenebilir. Eğer kristaller oluşursa, çözelti artık kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

46

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Koşuyolu Cad. No: 34, 34718 Kadıköy/İSTANBUL Tel: (0216) 544 90 00Faks: (0216) 545 59 92e-mail:

info@onkokocsel .com

8. RUHSAT NUMARASI

2017/696

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15/09/2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷