Nervogil 1 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NERVOGİL 1 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet etkin madde olarak 1 mg rasajiline eşdeğer 1,56 mg rasajilin mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Tabletler, beyaz renkli ve yuvarlak biçimlidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

NERVOGİL, Parkinson hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Rasajilin, günde bir kez 1 mg dozda, oral olarak verilir.

Uygulama şekli:

Besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir. Bir bardak su ile alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3). Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliğinden orta şiddette karaciğer yetmezliğine ilerleme gösteren hastalarda rasajilinkesilmelidir (Bkz. bölüm 4.4 ve 5.2.).

1/15

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasaj ilinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir (Bkz. bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

NERVOGİL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda(Bkz. bölüm

6.1).

• Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil,örn: St. John's Wort) ve petidin ile beraber kullanım durumunda kontrendikedir (Bkz. bölüm4.5). Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasındaen az 14 gün geçmelidir.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rasajilin ve diğer tıbbi ürünlerin birlikte kullanımı

Rasajilinin fluoksetin veya fluvoksamin ile birlikte kullanımından kaçınmak gerekir (Bkz. bölüm 4.5). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beş haftageçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanması arasındaen az 14 gün geçmelidir.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez (Bkz.bölüm 4.5).

Rasajilin ve levodopanın birlikte kullanımı

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyidüzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondankaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

Dopaminerjik etkiler

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (SOS) epizodları

Rasajilin gündüz uykululuğu, somnolans ve diğer dopaminerjik ilaçlarla birlikte kullanıldığı zaman, günlük yaşam aktiviteleri sırasında ara sıra uykuya dalmaya neden olabilir. Hastalar bukonuda bilgilendirilmeli ve rasajilin tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken dikkatliolmaları önerilmelidir. Uyku hali ve/veya ani uyku atağı yaşayan hastalar araç ya da makinekullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7).

2/15

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtü kontrolübozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrol bozukluklarınıngelişimine karşın izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesif düşünceler, patolojikkumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif para harcama veya alışverişdahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomları hakkında bilgilendirilmelidirler.

Melanoma

Klinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakaları ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli bir ilacındeğil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ile bağlantılıolduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktor tarafındandeğerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin tedavisine başlarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafifkaraciğer yetmezliğinden orta düzeyde karaciğer yetmezliğine ilerleme gösteren hastalardarasajilin kesilmelidir (Bkz. bölüm 5.2).

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

MAO inhibitörleri

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilinin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. JohnWort) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Petidin

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin eş zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz.bölüm 4.3).

Sempatomimetikler

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve sempatomimetiklerin (efedrinveya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları ile nazal ve oral dekonjestanların içeriğinde yeralan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (Bkz. bölüm 4.4).

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve dekstrometorfanın eşzamanlı verilmesi tavsiye edilmez (Bkz. bölüm 4.4).

SNRI'lar, SSRI'lar. trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

3/15

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar)/selektif serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI'lar) eşzamanlı kullanımı için bölüm 4.8.'ebakınız.

SSRI'lar, SNRI'lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ile MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle,antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

CYP1A2 aktivitesini etkileyen ajanlar

İn vitro

metabolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiştir.

CYP1A2 inhibitörleri

Rasajilin ve siprofloksasinin (CYP1A2'nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini %83 artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2'nin bir substratı)birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. Güçlü CYP1A2inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.

CYP1A2 indükleyicileri

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

Diğer sitokrom P450 izoenzimleri

İn vitro

çalışmalar, rasajilinin 1 mcg/mL konsantrasyonda (ortalama C_maks değerinin 160 katına eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5.9-8.5 ng/mL) sitokromP450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 veCYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötik konsantrasyonlarının buenzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebep olmasının beklenmediğinigöstermektedir (Bkz.bölüm 5.3.).

Levodopa ve diğer Parkinson hastalığı tedavi ürünleri

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini %28 artırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi

Tiraminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) sonuçları kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca tiramin kısıtlamasıolmaksızın, levodopaya destek tedavisi/yardımcı tedavi olarak, günde 0,5 veya 1 mg rasajilin veyaplasebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçlarıyla birlikte ve tiramin kısıtlaması olmadanyürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkin hiçbir bildirimin olmaması;rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamaları olmadan güvenle kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

4/15

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar NERVOGİL tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarakdoğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (Bkz. bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusdameydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir. NERVOGİL gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeverilmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda fertilite üzerine rasajilin ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rasajilin uyku hali veya ani uyku atakları yaşayan hastalarda araç ve makine kullanma yeteneğini önemli derecede etkileyebilir.

Hastalar, rasajilinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden yeterince emin olana kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Rasajilin ile tedavi edilen ve uyku hali ve/veya ani uyku atakları yaşayan hastalar, mental ve/veya motor performansın olumsuz etkilenmesi açısından rasajilinin ve diğer dopaminerjik ilaçlar ileyeterli deneyim kazanana kadar, araç kullanmaktan ya da kendileri veya başkaları için ciddiyaralanma ya da ölüm riski taşıyan faaliyetlerden (örn. makine kullanımı) kaçınmaları konusundabilgilendirilmelidir.

Hastaların, tedavileri devam ederken, herhangi bir zamanda uyku hali ya da günlük yaşam aktiviteleri sırasında (örn. televizyon izleme, otomobille seyahat etme vb.) uykuya dalma ataklarıartarsa, araç kullanmamaları ve tehlikeli olabilecek aktivitelere katılmamaları gerekir.

Hastalar rasajilin kullanımı öncesi, herhangi bir uyarı olmaksızın; uyku hali ve/veya ani uyku atakları geçirmişse, tedavi sırasında araç ve makine kullanmamalı ya da yüksekte çalışmamalıdır.

Hastalar rasaj ilinle kombine kullanılan sedatif ilaç, alkol ya da diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının (örn. benzodiazepinler, antipsikotikler, antidepresanlar) veya plazma düzeyiniarttıran ilaçlarla (örn. siprofloksasin) eş zamanlı rasajilin kullanımının olası aditif etkisi açısındanuyarılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

5/15

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Parkinson hastalığı bulunan kişilerde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler aşağıdaki şekildedir:

Monoterapide baş ağrısı, depresyon, vertigo ve grip (influenza ve rinit); levodopa ile adjuvan tedavide diskinezi, ortostatik hipotansiyon, düşme, abdominal ağrı, bulantı ve kusma ve ağızkuruluğu; her iki tedavi rejiminde de kas-iskelet ağrıları, sırt ve boyun ağrısı ve artralji; eşlik edenlevodopa tedavisi olmaksızın advujan tedavide periferik ödem, düşme, artralji, öksürük veinsomniayı içermiştir. Bu istenmeyen etkiler, tedavinin artan kesilme oranı ile ilişkili değildir.

İstenmeyen etkilerin tablolanmış listesi

İstenmeyen etkiler Tablo 1, 2 ve 3 olarak sistem organ sınıfı ve sıklık sıralamasına göre aşağıda verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyon ve enfestasyonlar		İnfluenza
İ yi huylu, kötü huylu vetanımlanmamıneoplazmalar(kist ve poliplerdahil)		Deri karsinomu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökopeni
Baııklık sistemi hastalıkları		Alerji
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Azalan iştah
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon, Halüsinasyonlar*		Dürtü kontrol bozuklukları*

6/15

Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Serebrovasküler hasar Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuykubaşlangıcı(sOs) epizodları Göz hastalıkları Konjunktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kardiyak hastalıklar Anjinapektoris Miyokardiyal enfarktüs Vasküler hastalıklar Hipertansiyon* Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Rinit Gastrointestinal hastalıklar Flatulans Deri ve deri altı doku hastalıkları Dermatit Vezikülobüllöz döküntü Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Kas-iskelet, boyun ağrısı,artrit Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Ani idrar sıkışması Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Ateş, halsizlik

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

Levodopa ile Adjuvan Tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamışneoplazmalar (kistve polipler dahil) Deri melanoma*

7/15

Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Azalan iştah
Psikiyatrik hastalıklar		Halüsinasyonlar*, Anormal rüyalar	Konfüzyon	Dürtü kontrol bozuklukları*
Sinir sistemi hastalıkları	Diskinezi	Distoni, Karpal tünel sendromu,Denge bozuklukları	Serebrovasküler hasar	Serotonin sendromu*,Gündüz aşırıuykululuk(GAU) ve aniuyku başlangıcı(SOS) epizodları
Kardiyak hastalıklar			Anjina pektoris
Vasküler hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon*		Hipertansiyon*
Gastrointestinal hastalıklar		Karınağrısı, Konstipasyon,Bulantı ve kusma,Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, badoku ve kemikhastalıkları		Artralji, Boyun ağrısı
Aratırmalar		Kilo kaybı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilikinhastalıklar		Düşme

* İstenmeyen etkiler için “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

Eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın advujan tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları		Baş dönmesi, Baş ağrısı, İnsomnia
Kardiyak hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon

8/15

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Üst solunum yollarıenfeksiyonu,Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar		Bulantı
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Sırt ağrısı, Artralji
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Periferik ödem
Yaralanma ve zehirlenme		Düşme

Seçili advers reaksiyonların tanımıOrtostatik hipotansiyon

Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, rasajilin kolunda (ek çalışmalar) bir hastada (%0,3) ciddi ortostatik hipotansiyon bildirilmiş olup aynı etki plasebo kolunda gözlenmemiştir. Ayrıca klinikçalışma verisi ortostatik hipotansiyonun, rasajilin tedavisinin sıklıkla ilk iki ayında meydanageldiğini ve zamanla azalma eğilimi gösterdiğini ileri sürmektedir.

Hipertansiyon

Rasajilin seçici olarak MAO-B enzimini inhibe eder ve endikasyon dozunda (1 mg/gün), tiramin duyarlılığı artışı ile ilişkili değildir. Kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (monoterapi ve adjuvantedavis) rasajilin kolunda hiçbir hastada şiddetli hipertansiyon bildirilmemiştir. Pazarlama sonrasıdönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramin bakımından zengin yiyeceklerin bilinmeyenmiktarda alımıyla ilişkilendirilen seyrek, ciddi hipertansif kriz vakaları dahil, kan basıncındayükselme bildirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanırken oftalmik vazokonstriktörtetrahidrozolin hidroklorür de kullanan bir hastada hipertansiyon bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında bir hiperseksüalite vakası bildirilmiştir. Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki etkiler bilinmeyen sıklıkta bildirilmiştir: Kompulsiyonlar, kompulsifalışveriş, dermatilomani, dopamin disregülasyon sendromu, dürtü kontrol bozukluğu, dürtüseldavranış, kleptomani, hırsızlık, obsesif düşünceler, obsesif-kompulsif bozukluk, stereotipi, kumaroynama, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, psikoseksüel bozukluk, uygunsuz cinseldavranış. Bildirilen DKB olgularının yarısı ciddi olarak değerlendirilmiştir. Bildirilen olgularınyalnızca tek vakaları bildirim zamanında düzelmemişti.

Gündüz aşırı uykululuğu (GAU) ve ani uyku başlangıcı (SOS) epizodları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda gündüz aşırı uykululuğu (hipersomni, letarji, sedasyon, uyku atakları, somnolans, ani uyku başlangıcı) ortaya

9/15

çıkabilir. Pazarlama sonrası dönemde rasajilin ile benzer bir aşırı gündüz uykululuğu paterni bildirilmiştir.

Rasajilinle ve diğer dopaminerjik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda günlük yaşam aktiviteleri sırasında uykuya dalma olguları bildirilmiştir. Bu hastaların bir kısmı rasajilin ile birlikte diğerdopaminerjik ilaçları kullanırken uyku hali bildirmekle birlikte, bazıları aşırı uyku hali gibi uyarıişaretlerinin olmadığını hissederek olaydan hemen sonra farkına vardıklarını düşünmüştür. Buolayların bazıları tedavinin başlangıcından en az 1 yıl sonra bildirilmiştir.

Halüsinasyonlar

Parkinson hastalığı halüsinasyon ve konfüzyon semptomları ile ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında da gözlenmiştir.

Serotonin sendromu

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmemiştir, ancak aşağıdaki antidepresan ve dozların rasajilin çalışmalarındakullanımına izin verilmiştir: Amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon < 100 mg/gün, sitalopram < 20mg/günlük, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin < 30 mg/gün (Bkz. Bölüm 4.5).

Pazarlama sonrası dönemde, antidepresanlar, meperidin, tramadol, metadon veya propoksifen ile eş zamanlı rasajilin kullanan hastalarda ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyokloni ileilişkili, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu olguları bildirilmiştir.

Malign melanom

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda deride melanom görülme insidansı, levodopa ve 1 mg rasajilin tedavisi grubunda 2/380 (% 0,5), plasebo grubunda 1/388 (%0,3) bulunmuştur. Pazarlamasonrası dönemde ek malign melanom vakaları bildirilmiştir. Bu olgular tüm bildirimlerde ciddiolarak değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Doz aşımı: Rasajilinin 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir.

Doz aşımı MAO-A ve MAO-B'nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllüler günde10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkili değildir.Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılan birdoz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelen kardiyovasküler advers etkilere(hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuştur. Bu semptomlar selektifolmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir.

10/15

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar izlenmeli, ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anti-Parkinson İlaçlar, Monoaminoksidaz - B inhibitörleri ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasaj ilinin dopaminerjik motordisfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, olasılıkla yüksek dopamin düzeyi ve sonrasındaartmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1 -Aminoindan, aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Monoterapi:

Çalışma I'de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Aktifbir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, primer etkililik ölçümü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam puanında başlangıca göre değişimdir. Başlangıçtan 26. Hafta/çalışma sonuna kadar ortalama değişim arasındaki fark (LOCF, Son Gözlemin İleri Taşınması)istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (UPDRS, bölüm I-III: Rasajilin 1 mg ile plasebokarşılaştırması -4,2, %95 GA [-5,7, -2,7]; p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebo karşılaştırması -3,6,%95 Ga [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, bölüm II: Rasajilin 1 mg ile plasebokarşılaştırması -2,7, %95 GA [-3,87, -1,55], p<0,0001; rasajilin 2 mg ile plasebo karşılaştırması-1,68, %95 GA [-2,85, -0,51], p=0,0050). Hafif dereceli hastalığı olan bu hasta popülasyonundaorta dereceli olmakla birlikte etkisi kanıtlanmıştır. Yaşam kalitesi üzerinde (PD-QUALIF ölçeği iledeğerlendirilen) anlamlı ve yararlı etkisi vardır.

Adjuvan Tedavi

Çalışma II'te hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levodopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörü, olanentakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. Çalışma III'tehastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (149hasta) almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca "OFF" durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirme muayenelerinin herbirinden önce 3 günde tamamlanan "24 saatlik" ev günlüklerinden belirlenmiştir).

11/15

Çalışma Il'te plasebo ile karşılaştırıldığında "OFF" durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78 saat bulunmuştur (p<0.0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0.80 saatlikortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzer olmuştur. ÇalışmaIII'te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94 saat bulunmuştur p <0.0001).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından yapılan düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ONdöneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

Çalışma IV, eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın rasajilin 1 mg'ı dopamin agonistl erine eşlik eden tedavi olarak araştıran 18 haftalık bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grupçalışmasıdır. Hastalara > 30 gün süreyle stabil dozda, ancak Parkinson hastalığının semptomlarınıkontrol etmek için yeterli olmayan dozlarda dopamin agonist (ropinirol, ortalama 8 mg/gün veyapramipeksol, ortalama 1.5 mg/gün) tedavisi uygulanmıştır.

Çalışma IV'de 321 hastaya rasgele şekilde plasebo (162 hasta) veya rasajilin 1 mg/gün (159 hasta) verilmiş ve hastalar başlangıç sonrası değerlendirmeye tabi tutulmuştur. Parkinson hastalığınınortalama süresi yaklaşık 2 yıl (aralık: 0.1 ila 14.5 yıl) idi.

Birincil etkililik ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Derecelendirme Ölçeği (UPDRS) [zihinsel aktivite (Bölüm I) + günlük yaşam aktiviteleri (ADL) (Bölüm II) + motor fonksiyon (Bölüm III)]toplam skorunda başlangıçtan değişikti.

Çalışma IV'de rasajilin 1 mg, birincil etkililik ölçümünde plasebodan üstün bulunmuştur.

Çalışma IV'deki Toplam UPDRS Skorunda Değişiklik:

	Balangıç skoru	Balangıçtan sonlanıma kadar deiim skoru*	p-deerine karılık plasebo
Plasebo	29.8	-1.2	---
Rasajilin 1 mg	32.1	-3.6	0.012

*Başlangıçtan itibaren negatif değişiklik, UPDRS artışına işaret etmektedir.

UPDRS'nin münferit alt ölçeklerinin ikincil sonlanım değerlendirmesi, rasajilin'in UPDRS skoru üzerindeki genel etkisinden ağırlıklı olarak UPDRS Bölüm III motor alt ölçeğinin ilgili olduğunugöstermektedir.

12/15

Çalışma IV'deki Sekonder Etkililik Ölçümleri:

Balangıç (skor) Balangıçtan sonlanıma kadar deiim skoru* UPDRS Bölüm IIADL (Günlük Yaşam Aktiviteleri) alt ölçek skoru Plasebo 7.9 0.4 Rasajilin 1 mg 8.6 -0.3 UPDRS Bölüm III Motor alt ölçek skoru Plasebo 20.4 -1.2 Rasajilin 1 mg 22.2 -3.7

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Kadın ve erkeklerde farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %36'dır. Besinler rasajilinin T_maksdeğerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cmaks ve eğrialtı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık %60 ve %20 oranlarında azalır. EAA değeri anlamlıolarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık %60 ila %70'dir.

Bivotransformasvon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1 aminoindan ve 3-hidroksi-1-aminoindansağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon.

İn vitroEx vivoinvitro

deneylerle rasajilinin majör CYP450 enzimlerinin inhibitörü ya da indükleyicisi olmadığıgösterilmiştir (Bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (%62.6) ve sekonder olarak feçesle (%21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam % 84.4'ü 38günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % 1'inden azı, idrar yoluyla değişmedenatılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

13/15

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla %80 ve %38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla % 568 ve % 83artmıştır (Bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif (Kl_R 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (Kl_R 30-49 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş, rasajilinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemsiz etkiye sahiptir (Bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite, üreme ve gelişim ) dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlikeninortaya çıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli

in vitroin vivo

sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etki oluşturmamıştır. Sistemikuygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazmadüzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomun insidansınınarttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Mannitol (E421)

Mısır nişastası Kolloidal silikon dioksitStearik asitTalk

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklayınız.

14/15

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda Al/Al blister ambalajda 30 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

251/42

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15