Ekipim 500 Mg Im/iv Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EKİP İM 500 mg İM/İV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakonda toz halde 0,5 g sefepime eşdeğerde sefepim hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk steril toz

Sefepim tozun rengi beyaz ile açık sarı arasında olabilir, hazırlanan çözeltinin rengi ise renksiz ile amber rengi arasında olur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EKİPİM aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.

- Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları

- Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları

- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

- Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar

- Jinekolojik enfeksiyonlar

- Septisemi

- Febril nötropenide ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisindemonoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemikiliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip,şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygunolmayabilir.

- Intra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profilakside

- Çocuklarda bakteriyel menenjit

Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. EKİPİM ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçları beklenmedenbaşlatılabilir ve bu testlerin sonuçları belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göredüzenlenmelidir.

EKİP İM gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/organizmaların belirlenmesinden öncemonoterapi olarak uygulanabilir. Aerobik - anaerobik karışık enfeksiyon riski olan hastalarda,özellikle eğer sefepime duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma

belirlenene kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, EKİPİM'in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıpuygulanmayacağına karar verilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 40 kg'ın Üzerindeki Çocuklar

Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg'ın üzerinde olan çocuklarda EKİP İM doz uygulama şeması Tablo 1'de gösterilmiştir.

TABLO 1. Normal Böbrek Fonksiyonları Olan Yetişkinler ve 40 kg'ın Üzerindeki Çocuklar

(12 yaş ve üstü) için Önerilen Doz Şeması*

Enfeksiyonun Ciddiyeti	Doz ve Uygulama Yolu	Doz Aralığı
Hafif ve Orta Dereceli İdrar Yolu Enfeksiyonları	500 mg - 1 g IV veyaIM	12 saatte bir
İdrar Yolu Enfeksiyonları Dışında Kalan Hafif ve Orta Dereceli Enfeksiyonlar	¹ g IV veya IM	12 saatte bir
Ciddi Enfeksiyonlar	2 g IV	12 saatte bir
Çok Ciddi veya Hayatı Tehdit Eden Enfeksiyonlar	2 g IV	8 saatte bir

*Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolanakadar devam eder.

Cerrahi Profilaksi (Yetişkinler)

Intra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen profilaksi dozu aşağıdaki gibidir:

İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz EKİP İM 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır

(bkz: bölüm 6.6).(bkz: bölüm 6.6);

metronidazol infüzyonundan önce intravenöz hattın uygunbir sıvı ile yıkanması önerilir.

Eğer ameliyat ilk profilaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir EKİPİM dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıdır.

Çocuklar (1 ay ve daha büyük/Normal böbrek fonksiyonu)

Önerilen normal dozlar:

Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonları, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları < 40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50mg/kg. Daha ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.

Septisemi, bakteriyel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi:

2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları < 40 kg olan hastalar için 7-10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/kg.

2 aydan küçük bebeklerde sefepim kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg'lık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilenfarmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg'lık birdoz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1-2 aylık hastalara verilen 30mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara EKİPİM uygulanırkendikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlıkları 40 kg'ın üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için önerilen dozlar uygulanabilir

(bkz; tabloUygulama şekli:

EKİP İM intravenöz ya da intramusküler olarak uygulanabilir. Doz ve uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmaların duyarlılık dereceleri, enfeksiyonun şiddeti, hastanın durumuve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonları normalolan hastalara uygulanan doz ile aynı olmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen idame dozu Tablo 2'de sunulmuştur.

Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft ve Gault denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.

Ağırlık (kg) x (140- yaş)

Erkeklerde: Kreatinin klerensi (mL/dak) = _

72 x serum kreatinini (mg/dL)

Kadınlarda: 0.85 x yukarıdaki değer

TABLO 2. Böbrek Yetmezliği Olan Yetişkin Hastalarda İdame Doz Şeması*

Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Önerilen İdame Dozu
	Çok ciddi veya hayatı tehdit edenenfeksiyonlar	Ciddi enfeksiyonlar	İdrar yolu enfeksiyonlarıdışında kalan hafifve orta derecelienfeksiyonlar	Hafif ve orta dereceli idraryolu enfeksiyonları
>50	8 saatte bir 2 g	12 saatte bir 2 g	12 saatte bir 1 g	12 saatte bir 500 mg
30- 50	12 saatte bir 2 g	24 saatte bir 2 g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg
11- 29	24 saatte bir 2 g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg
<10	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 250 mg	24 saatte bir 250 mg
Hemodiyaliz*	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg
*Farmakokinetik modelleme bu hastalar için azal göstermektedir. Sefepim alan hemodiyaliz hastalarınınSefepim tedavisinin ilk günü 1 g yükleme dozu ve bunuenfeksiyonlar için her gün 500 mg; febril nötropeni içinsefepim diyalizi takiben uygulanır. Sefepim mümktuygulanmalıdır.			tılmış dozlamanın gerekli olduğunu dozlaması aşağıdaki şekilde olmalıdır:a takiben febril nötropeni dışındaki tümise her gün 1 g'dır. Diyaliz günlerinde,n olduğu kadar günün aynı saatinde

Diyaliz Hastaları:

Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyalizin başlangıcında vücutta bulunan sefepimin yaklaşık %68'i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayakta peritonealdiyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonları normal olan hastalar için önerilendozlarda uygulanabilir (örn. enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara ile 250 mg, 500 mg,

1 g veya 2 g).

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:(bkz; bölüm 5.2),

bu popülasyonlarda EKİP İM dozunun ayarlanması gerekir.

2 ay - 12 yaş arası hastalarda 50 mg/kg'lık ve 1-2 aylık hastalarda 30 mg/kg'lık dozlaryetişkinlerdeki 2 g'lık doza eşdeğerdir. Yukarıdaki tabloda (Tablo 2) gösterildiği gibi, dozaraları aynı şekilde uzatılmalı ya da doz azaltılmalıdır. Sadece serum kreatinin biliniyorsa,aşağıdaki metodlar kullanılarak kreatinin klerensi hesaplanabilir.

Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m²) = 0,55 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl)

Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m²) = 0,52 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl) - 3,6

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği durumunda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Ayrıntılı bilgi için “Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi” bölümünde çocuklar ile ilgili kısma bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda sefepimin klinik etkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalardakinden farklıolmadığı kaydedilmiştir

(bkz; bölüm 4.4).4.3. Kontrendikasyonlar

Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi < 50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda daha yavaş olanböbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için, EKİPİM dozu ayarlanmalıdır. Böbrekyetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalarda normaldozlarda yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinden, bu gruphastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame dozu, böbrekyetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığınagöre tesbit edilmelidir (bkz; bölüm 4.2.). İlaç kullanıma sunulduktan sonraki güvenlikaraştırmasında, geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahilbilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrekfonksiyon bozukluğu kaydedilmiştir

(bkz; bölüm 4.8).

Bu vakaların pek çoğu böbrek yetmezliğiolan ve önerilenden daha yüksek dozda sefepim alan hastalarda ortaya çıkmıştır. Genelde,nörotoksisite semptomları sefepim kesilmesinden ve/veya hemodiyalizden sonra ortadan kalkarancak bazı vakalar fatal olmuştur.

Sefepim dahil hemen hemen bütün antibakteriyel ajanların kullanımıyla

Clostridium difficileClostridium difficileClostridium difficileClostridiumdifficile

'ye karşı etkili olmayan antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir.

Aminoglikozitler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sahip ilaçlar, EKİPİM ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Özellikle ilaçlara karşı alerjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer EKİPİM uygulanmasında alerjik bir reaksiyon görülürse ilaç derhalkesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarıgörülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir.

Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, EKİP İM duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınması gerekir.

Yaşlılarda Kullanımı:(bkz; bölüm 4.2).

Kreatinin klerensinin 60 ml/dakikanın altına indiği hastalarda sefepim dozu mutlaka azaltılmalıdır.

Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklarından doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları gözlenmelidir

(bkz; bölüm 4.4 ve 4.8 ve 5.2).

Sefepimin normal dozları ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayanepileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir

(bkz; bölüm 4.4 ve 4.8).

Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epilepticus bulguları (mental durum değişikliği, konfüzyon ve reaksiyon-cevap sürecinde uzama olması da dahil) veya nöbetgörülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır.

4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri

EKİP İM çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğindenkarıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğerEKİP İM ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulanmalıdır.

Aminoglikozit antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüksek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozitlerin EKİP İM ile birlikte uygulanması halinde böbrekfonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bumekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksisite riskininartmasına neden olur. Diğer sefalosporinler ile furosemid gibi güçlü diüretiklerin birlikteuygulanması ile nefrotoksisite rapor edilmiştir.

EKİP İM ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonları görülebilir. Glikoz-oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozunun 1,6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yaklaşıkmg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar)

veya tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozunun 0,3 katı) organogenez döneminde verilen sefepimteratojenik veya embriyosidal değildir.

EKİP İM doğum kontrol haplarının etkinliğini azaltabilir ve gebeliğe neden olabilir.

Gebelik dönemi

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /embriyonal /fetal gelişim /doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon Dönemi

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sefepim'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sefepim genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) Sefepim'e bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

EKİP İM ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir:

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kızarıklık, döküntü, ürtiker

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, parestezi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Vazodilatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit dahil) Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem

Yaygın: Genital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis %0,05'den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.

IV infüzyon yerinde flebit (%2,9) ve enflamasyon (%0,1) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların %5,2'sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrıyaşayan hastaların %2,6'sında Sefepim'in IM uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

İlaç Kullanıma Sunulduktan Sonraki Deneyim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen yan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkilerkaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nedeni ile bu yanetkilerin Sefepim'e bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.

Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pekçoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda sefepim alan hastalardagörülmüştür.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anafilaktik şok dahil anafilaksi, geçici lökopeni, nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.

Sefalosporin grubu antibiyotik kullanıldığında kaydedilen yan etkiler ve değişen laboratuvar bulguları şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiform, toksik epidermal nekroliz,toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar glukozu için hatalı pozitiftest.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen laboratuvar testi anormallikleri geçici olmuştur. %1-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gelişen geçicilaboratuvar test anormallikleri şunlardır:alanin aminotransferaz (%3,6), aspartat

aminotransferaz (%2,5), alkalin fosfataz, total bilurubin, anemi, ezinofili, protrombin zamanında uzama, parsiyal tromboplastin zamanı (%2,8) ve hemolizsiz pozitif Coombstesti (%18,7). Hastaların %0,5 ila 1'inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici artış,geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<%0,5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Sefepim'in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ciddi aşırı doz olgularında, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Peritonal diyaliz ise yaralı değildir. Böbrek fonksiyonyetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla doz aşımıoluşmuştur

(bkz; bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller ATC kodu: J01DE01

Etki mekanizması:

Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji:

Aminoglikozitlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram - pozitif ve gram - negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaztarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afinitesidüşüktür. Gram negatif bakteri hücrelerine hızlı penetre olur.

Esherichia coliEnterobacter cloacae

kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3'e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP 1ave 1b izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda yüksekafinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP 1a ve 1b'ye olanorta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir.Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlarının%80'inden fazlası için < 2 olmuştur. Özellikle

Pseudomonas aeruginosain vitro

sinerji kanıtlanmıştır.

Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Staphylococcus epidermidisS. hominis ve S.

Saprophyticus

dahil diğer stafilokoklar,

Streptococcuspyogenes

(A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalactiae

(B grubu streptokoklar)

Streptococcus pneumoniae

(orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0,1-1 mg/ml arasında),

Diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları),

bovis

(D grubu)

Viridans streptococci.

Not: Enterokokların birçok suşları, örneğin

Enterococcus faecalis

ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil birçok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffı

alttürleri),

Aeromonas hydrophila Capnocytophaga

türleri,

C. diversusC. freundii dahil Citrobacter

türleri,

Campylobacter jejuni,

E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazaküEnterobacter

türleri.

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis,

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenaeKlebsiella türleri,

Legionella

türleri,

Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria gonorrhaeae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis,

Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen)

P. mirabilis, P. VulgarisProteusP. rettgeri, P. stuartiiProvidencia

türleri,

P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri Salmonella

türleri,

S. marcescens, S. Liquefaciens dahil Serratia

türleri,

Shigella

türleri,

Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim

Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)'nın

birçok suşlarına karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides

türleri,

Clostridium perfringens,

Fusobacterium

türleri,

Mobiluncus

türleri,

Peptostreptococcus

türleri,

Veillonella

türleri ve

Bacteroides melaninogenicusPrevotella melaninogenica

'ya karşı etkilidir.

Not: Sefepim

Bacteroides fragilisClostridium difficile'e5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

EKİPİM'in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Yetişkinler

Emilim:

30 dakikalık tek IV infüzyonları ya da 500 mg, 1 g ve 2 g'lık IM enjeksiyonları takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonlarıTablo 3'te özetlenmiştir.

İM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

TABLO 3. Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/mL) (Sağlıklı yetişkin erkek

vakalarda)

Sefepim dozu	0,5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
500 mgIV	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1g IV	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mgIM	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1g IM	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g IM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4'de gösterilmiştir. Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16,4'tür ve serumdakikonsantrasyonundan bağımsızdır.

TABLO 4. Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcg/mL) ve Dokularında (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

Doku ya da sıvı	Doz (IV)	Dozdan sonra ortalama örnekalma süresi (saat)	Ortalama konsantrasyon
İdrar	500 mg	0-4	292
	¹ g	0-4	926
	2 g	0-4	3120
Safra	2 g	9,4	17,8

Peritoneal sıvı	2 g	4,4	18,3
Blister sıvısı	2 g	1,5	81,4
Bronş mukozası	2 g	4,8	24,1
Sputum	2 g	4,0	7,4
Prostat	2 g	1,0	31,5
Apandis	2 g	5,7	5,2
Safra kesesi	2 g	8,9	11,9

Biyotransformasyon:

Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilprolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %85'i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek konsantrasyonlardasefepim bulunur. Uygulanan dozun %1 'inden daha azı N- metilpirolidin, %6,8'i N-oksit, %2,5'iise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasyon:

Sefepimin ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g'dır. Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikmegörülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika'dır. Sefepimin böbrek klerensiortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıcaböbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Pediyatrik hastalar:

Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında IV infüzyon veya IM enjeksiyon ile 50 mg/kg'lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir;çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

Çocuklarda tek IV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun%60,4'ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.

Çoklu IV dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikmegörülmüştür.

İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklıolmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbirfarmakokinetik fark görülmemiştir.

IM enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mL'lik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlarına ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda IM enjeksiyondansonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/mL olmuştur. IM enjeksiyondan sonrabiyoyararlanım ortalama %82 olmuştur.

Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları plazmadaki oranları ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5'te verilmiştir.

TABLO 5: İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF) Konsantrasyonları ve CSF/PL Oranları

Numune Zamanı (saat)	N	Plazma Konsantrasyonu (mcg/mL)	CSF Konsantrasyonu (mcg/mL)	Oran CSF/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

*Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3,1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süre IV infüzyon şeklinde her 8 saattebir 50mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepimtedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarındaseçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Geriyatrik hastalar:(bkz. Bölüm4.24.4).

Karaciğer yetmezliği:

Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarındaklinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında EKİPİM dozajınıdeğiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu gruphastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda ortalama yarılanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritonealdiyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer:

Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonundaantibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olanhastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidimmonoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma

ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.

TABLO 6: Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)

	Sefepim	Seftazidim
Toplam	164	153
Ortalama yaş (yıl)	56,0 (18-82 arası)	55,0 (16-84 arası)
Erkek	86 (%52)	85 (%56)
Kadın	78 (%48)	68 (%44)
Lösemi	65 (%40)	52 (%34)
Diğer hematolojik maligniteler	43 (%26)	36 (%24)
Tümör kitlesi	54 (%33)	56 (%37)
Ortalama MSN seyrek (hücre/pL)	20,0 (0-500 arası)	20,0 (0-500 arası)
Ortalama nötropeni süresi (gün)	6,0 (0-39 arası)	6,0 (0-32 arası)
Yerleştirilmiş venöz kateter	97 (%59)	86 (%56)
Profilaktik antibiyotik	62 (%38)	64 (%42)
Kemik iliği grefti	9 (%5)	7 (%5)
Başlangıçta SKB<90 mm Hg	7 (%4)	2 (%1)

MNS= mutlak nötrofil sayısı; SKB = sistolik kan basıncı

Klinik yanıt oranları Tablo 7'de verilmiştir. Sefepim'in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim'e eşdeğer olduğu bulundu.

TABLO 7: Febril Nötropenili Hastaların Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranları

	% Yanıt
Sonuç Ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftazidim (n=153)
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oralantibiyotik kullanıldı	51	55
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotikkullanılmadı	34	39
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	62	67
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği

nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgibulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattanönce intravenöz tek doz 2 g Sefepim uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mgmetronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'lık tek doz intravenöz seftriakson dozuve bunu takiben metranidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Dozuygulaması ilk cerrahi insizyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranları,ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominalenfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur

(bkz; bölüm4.2).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır.

In vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-arjinin

Enjeksiyonluk su.

6.2. Geçimsizlikler

EKİP İM'in ve başka ilaçların intravenöz yol uygulandığı zaman aynı çözeltide karıştırılmamaları önerilir.

6.3. Raf ömrü

36 ay;

Çözelti kullanılacağı zaman hazırlanır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Toz halinde 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Sulandırıldığında 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 7 gün stabilitesini korur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 Flakon + çözücü ampul (5 ml steril enjeksiyonluk su)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerÇözeltilerin Hazırlanması ve Uygulama Şekli:

EKİP İM toz, Tablo 8'de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalıdır.

TABLO 8: EKİP İM Çözeltilerinin Hazırlanması

	Sulandırılması İçin	Yaklaşık Elde	Yaklaşık Sefepim
	Eklenecek Miktar	Edilecek Hacim	Konsantrasyonu
	(ml)	(ml)	(mg/ml)
İntravenöz
500 mg flakon	5	5,6	100
1g flakon	10	11,3	100
İntramusküler
500 mg flakon	1,3	1,8	280
1g flakon	2,4	3,6	280

Intravenöz Uygulama:

IV uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.

EKİP İM direk IV uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, %5'lik enjeksiyonluk dekstroz veya %0,9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır.Damara direkt olarak 3 - 5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir IV çözeltiinfüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir. IV infüzyon için 500 mg ve 1g'lık EKİP İM flakon, yukarıda gösterildiği şekilde, direkt İV uygulama için olduğu gibihazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktarı uygun bir IV sıvınınbulunduğu bir IV setine aktarılır. Elde edilen çözelti yaklaşık 30 dakikalık bir süredeuygulanmalıdır.

İntramusküler uygulama

EKİP İM, Tablo 8'de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, %0,9 sodyum klorür, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ileçözündürül ebilir. Daha sonra derin IM enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin gluteusmaximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, 1 g'a kadar dozlar(volümler <3,1 mL) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum IM doz (2 g/6,2 ml)iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar EKİPİM %0,5 ya da %1,0 Lidokainhidroklorür ile hazırlanabilirse de, bu genellikle gereksizdir çünkü EKİPİM IM uygulamadaçok az ağrı yapar ya da hiç ağrı olmaz.

Uygunluk ve Stabilite

İntravenöz:

EKİPİM 1 ve 40 mg/mL arasındaki konsantrasyonlarda aşağıdaki IV infüzyon sıvılarından biriyle geçimlidir: %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 ve %10 Dekstroz

Enjeksiyon, M/6 Sodyum Laktat Enjeksiyon, %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, Laktatlı Ringer ve %5 Dekstroz Enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığında(20-25°C) 24 saate veya buzdolabında (2-8°C) 7 güne kadar stabildirler.

İntramusküler:

EKİP İM gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo 8) oda sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılması şartıyla stabildir: SterilEnjeksiyonluk Su, %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 Dekstroz Enjeksiyon, Parabenli veyaBenzil Alkollü Bakteriyostatik Enjeksiyonluk Su ya da %0,5 veya %1 Lidokainhidroklorür.

Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan önce, görsel olarak partikül madde kontrolü yapılmalı ve eğer partikül madde varsa ilaç kullanılmamalıdır.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, EKİPİM toz ve çözeltinin renginde koyulaşma olabilir, ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TÜM EKİP İLAÇ AŞ.

İstanbul Tuzla Kimya Organize Sanayi Bölgesi Aromatik Cd. No: 55 Tuzla - İSTANBULTel. no: 0216 593 24 25 (Pbx)

Faks no: 0216 593 31 41 E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

213/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi: