Airpass 5 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ

1.BEŞERI TIBBİ URUNUN ADI

AİRPASS® 5/10 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

5 mg

10 mg (10,4 mg Montelukast sodyum olarak)

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidrus DC

Lesitin (Soya) (E 322)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe, oblong, bikonveks, film kaplı iki katmanlı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Alerjik rinit ve alerjik rinitle birlikte olan astım tedavisinde ve semptomlarının giderilmesinde,

• 15 yaş ve üzeri hastalarda antihistaminiklere dirençli kronik idiyopatik ürtikerin kombinetedavisinde,

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz 15 yaş ve üzeri erişkinler için günde bir tablettir (5 mg levosetirizin dihidroklorür ve l0 mg montelukast).

Uyum için ayrı tabletler halinde levosetirizin ve montelukast alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren AİRPASS'a geçebilirler.

Alerjik rinit ve alerjik kökenli astım üzerinde AİRPASS'ın terapötik etkisi bir gün içinde başlar. Hastalara, alerjik temasın yer aldığı dönemlerde de AİRPASS almaya devam etmeleri tavsiyeedilmelidir.

Kullanım süresi şikayetlerin türüne, süresine ve seyrine bağlıdır. Saman nezlesi için 3-6 hafta; kısa süre polene maruz kalma durumunda ise bir haftalık bir süre genellikle yeterli olmaktadır.

1

İntermittan alerjik rinit (haftada 4 günden az ya da 4 haftadan kısa süren belirtiler) hastalığa ve öyküye göre tedavi edilir; belirtiler geçtiğinde tedavi kesilebilir ve belirtiler tekrar görüldüğündetedaviye yeniden başlanabilir.

Persistan alerjik rinit durumunda (haftada 4 günden fazla ve 4 haftadan uzun süren belirtiler), hastanın, alerjenlere maruz kaldığı dönem boyunca tedavinin sürdürülmesi önerilir.

Uygulama şekli:

AİRPASS, ağız yoluyla, bir miktar su ile birlikte bütün olarak alınmalıdır.

AİRPASS'ın aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur. Film kaplı tabletler çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz aralıkları, kişinin böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Doz ayarlaması, aşağıdaki tablo uyarınca yapılır. Bu doz tablosunu kullanmak için, hastanın kreatinin klerensi (CLcr) mL/dakolarak hesaplanmalıdır. CLcr mL/dak değeri, serum kreatinin (mg/dL) değerinin aşağıdaki formüleuygulanmasıyla hesaplanır:

[140 - yaş (yıl)] ^x ağırlık (kg)

CLcr =-----------------------------------------------------(x 0,85 kadınlar için)

72 x serum kreatinin değeri (mg/dL)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin klerensi (mL/dakika) Doz ve doz sıklığı Normal > 80 Günde bir kez 5 mg levosetirizin Hafif 50-79 Günde bir kez 5 mg levosetirizin Orta 30-49 İki günde bir kez 5 mg levosetirizin Ağır < 30 Üç günde bir kez 5 mg levosetirizin Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalardaDiyaliz hastaları < 10 Kontrendike

Karaciğer ve böbrek yetmezliği bir arada olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

2

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerine veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda 15 yaşından küçük çocuklarda etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonlarda orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (“Böbrek/Karaciğer yetmezliği” bölümüne bakınız).

Diğer astım tedavileriyle birlikte AİRPASS ile tedavi

AİRPASS hastanın var olan tedavisine eklenebilir.

Birlikte uygulanan tedavilerde dozun azaltılması

Bronkodilatörlerle tedavi:

Tek bronkodilatör kullanımı ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hastaların tedavi rejimine AİRPASS eklenebilir. Klinik yanıt alındığında (genellikle ilk dozdan sonra) hastanın bronkodilatörtedavisi tolere edildiği kadar azaltılabilir.

İnhale kortikosteroidler:

İnhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastalarda AİRPASS tedavisi ek klinik yarar sağlar. Kortikosteroid dozu tolere edildiği oranda azaltılabilir. Doz, tıbbi denetim altında kademeli olarakazaltılmalıdır. Bazı hastalarda, inhale kortikosteroidin dozu yavaş yavaş tamamen kesilebilir. Bazıhastalarda inhale kortikosteroidlerin yerine hemen AİRPASS tedavisine başlanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İçeriğindeki maddelerin herhangi birine ya da piperazin türevlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendike olmakla beraber;

• Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10 mL/dak'ın altında) olan hastalarda kontrendikedir.

AİRPASS lesitin (soya (E322)) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Mevcut film tabletlerin farmasötik şekli doz ayarlamasına imkan tanımadığından, AİRPASS'ın 15 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmez.

Alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

3

Levosetirizin üriner retansiyon riskini artırabileceğinden, üriner retansiyonun (örn. Omurilik lezyonu, prostatik hiperplazi) presdipozan faktörleri bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hastalara AİRPASS'ı akut astım ataklarının tedavisi için hiçbir zaman kullanmamaları ve kendi olağan kurtarıcı ilaçlarını bu amaçla kullanmak üzere kolayca erişebilecekleri bir yerde göz önündetutmaları gerektiği söylenmelidir.

Akut bir atak yaşandığında kısa etkili inhale bir beta-agonist kullanılmalıdır. Hastalar kısa etkili beta-agonistlerin normalden daha fazla inhalasyonuna ihtiyaç duyduklarında mümkün olan en kısasürede doktorlarına başvurmalıdır.

AİRPASS inhale veya oral kortikosteroidler kesilerek bunların yerine ani olarak başlanmamalıdır.

Eş zamanlı olarak AİRPASS verildiğinde oral kortikosteroidlerin kesilebileceğini gösteren hiçbir veri yoktur.

Nöropsikiyatrik olaylar

Montelukast/levosetirizin kombinasyonu kullanan yetişkin, adölesan ve pediatrik hastalarda nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde montelukast/levosetirizinkombinasyonu kullanımı sırasında ajitasyon, saldırgan davranışlar veya düşmanlık hissetme,endişe, depresyon, disoryantasyon, rüya anormallikleri, halüsinasyonlar, uykusuzluk, huzursuzluk,hareketlilik, uyurgezerlik, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar girişimi dahil) ve tremor gibibozukluklar bildirilmiştir. Montelukast/levosetirizin kombinasyonu ile ilgili olarak bildirilenpazarlama sonrası bazı raporların klinik özellikleri ile advers etkiler arasında tutarlı bir ilişkininvarlığı belirlenmiştir.

Hastalar ve doktorlar nöropsikiyatrik olaylar yönünden dikkatli olmalıdırlar. Hastalar, bu tür değişiklikler ile karşılaşmaları halinde doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusundauyarılmalıdır. Doktorlar bu tür durumların ortaya çıkması halinde AİRPASS tedavisine devametmek için ilacın riskleri ve yararlarını dikkatlice değerlendirmelidirler (bkz. bölüm 4.8.).

Eozinofilik durumlar

Nadir durumlarda, AİRPASS gibi antiastım ajanlarıyla tedavi edilen hastalar sistemik eozinofili tablosuyla başvurabilirler; bu tabloya, genellikle sistemik kortikosteroid ilaçlar ile tedavi edilen veChurg-Strauss sendromu adı verilen bir bozuklukla uyumlu vaskülitin klinik özellikleri zamanzaman eşlik edebilir. Bu olaylar her zaman olmamakla birlikte genellikle oral kortikosteroidtedavisinin azaltımı ya da kesilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Lökotrien reseptör antagonistlerininChurg-Strauss sendromunun ortaya çıkışıyla ilişkili olma olasılığı dışlanamamakta veyaispatlanamamaktadır. Hekimler hastalarındaki eozinofili, vaskülitik döküntü, kötüleşen akciğersemptomları, kardiyak komplikasyonlar ve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Busemptomların geliştiği hastalar tekrar değerlendirilmeli ve aldıkları tedavi rejimleri gözden

4

geçirilmelidir. AIRPASS tedavisi, aspirine duyarlı hastaların aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları almaktan kaçınma gerekliliğini değiştirmez.

AİRPASS laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Levosetirizin ile bağlantılı etkileşimler

Levosetirizin ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur (CYP3A4 indükleyicileri ile yapılan bir çalışma da yoktur). Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizin ile yapılan çalışmalarda, klinikteanlamlı advers etkileşimlerin (psödoefedrin, simetidin, ketokonazol, eritromisin, azitromisin,glipizid ve diazepam ile) olmadığı gösterilmiştir. Teofilin (günde bir kez 400 mg) ile yapılan çokdozlu bir çalışmada setirizin klerensinde küçük bir azalma (%16) gözlenmiş; ancak setirizin ilebirlikte uygulandığında teofilinin dağılımı değişmemiştir.

Ritonavir (günde iki kez 600 mg) ve setirizin (günde bir kez 10 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında setirizine maruziyet %40 artmış, setirizin ile birlikte uygulandığında ritonavirindağılımı hafifçe azalmıştır.

Gıdalar ile birlikte alındığında levosetirizinin emilim hızında azalma olmasına karşın emilim miktarı değişmemektedir.

Levosetirizinin rasemat bileşiği olan setirizinin alkolün etkisini artırmadığı gösterilmiş olsa da, hassas hastalarda, alkol veya diğer sinir sistemi depresanlarının setirizin veya levosetirizin ilebirlikte eşzamanlı kullanımının, santral sinir sistemi üzerine etkisi olabilir.

Montelukast ile bağlantılı etkileşimler

Montelukast astım profilaksisinde ve astımın kronik tedavisinde rutin olarak kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulanmıştır. İlaç etkileşim çalışmalarında montelukastın önerilen klinik dozuaşağıdaki ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik yönden önemli etkilere yolaçmamıştır:

Teofilin, prednizon, prednizolon, oral kontraseptifler (etinil estradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin ve varfarin.

Montelukast plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı (EAA) fenobarbital uygulanan hastalarda yaklaşık %40 azalmıştır. Montelukast CYP 3A4, 2C8 ve 2C9 ile metabolizeolduğundan, özellikle çocuklara fenitoin, fenobarbital ve rifampisin gibi CYP3A4, 2C8 ve 2C9indükleyicileriyle birlikte montelukast uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

İn vitro

çalışmalar montelukastın CYP 2C8'in güçlü bir inhibitörü olduğunu göstermiştir.

5

Ancak montelukast ve rosiglitazonu (esas olarak CYP 2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünleri temsil eden bir araştırma sübstratı) içeren bir klinik ilaç etkileşim çalışmasının verilerimontelukastın CYP 2C8'i

in vivo

koşullarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle,montelukastın bu enzim tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn., paklitaksel, rosiglitazonve repaglinid) metabolizmasını kayda değer biçimde değiştirmesi beklenmez.

İn vitroİnvitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme yeteneği üzerine etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

AİRPASS'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz kısım.5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

AİRPASS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Montelukastın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Setirizin insan sütüne geçmektedir. AİRPASS'ı emziren kadınların kullanması önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında montelukastın 200 mg/kg oral dozu (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 70 katıydı)

6

fertilite ve fekondite (doğurganlık) göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. 100 mg/kg (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sının yaklaşık 20 katıydı)oral dozda dişilerde fertilite veya fekondite üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Montelukast 800mg/kg'a (hesaplanan maruz kalım önerilen maksimum günlük oral dozda erişkinlerin EAA'sınınyaklaşık 160 katıydı) kadar oral dozlarda erkek sıçanlarda fertilite üzerinde hiçbir etkigöstermemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar levosetirizinin fertiliteye bir etkisinin olmadığını göstermiştir. AİRPASS'ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Montelukastın hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Ancak, çok nadir vakalarda uyuşukluk ve baş dönmesi bildirilmiştir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda levosetirizin, önerilen dozlarda kullanıldığında zihinsel dikkati, refleksleri veya araç kullanma yeteneğini olumsuz etkilediğine dair herhangi bir bulgu ortayaçıkmamıştır. Ancak levosetirizin kullanan bazı hastalarda somnolans, yorgunluk ve astenigörülebilir. Bu nedenle araç kullanması gereken, potansiyel olarak tehlikeli aktivitelerde bulunanveya makine kullanmak zorunda olan hastalar, ilaca verdikleri yanıtı dikkate almalı, dikkatliolmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Levosetirizin

12-71 yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan terapötik çalışmalarda, levosetirizin 5 mg grubundaki hastaların %15,1'inde, plasebo grubundaki hastaların %11,3'ünde en az bir advers ilaçreaksiyonu görülmüştür.

Terapötik çalışmalarda, advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakanların oranı levosetirizin 5 mg ile %1,0 (9/935), plasebo ile %1,8 (14/771) idi.

Levosetirizin ile yapılan klinik çalışmalarda 935 gönüllü, tavsiye edilen 5 mg'lık günlük dozu almıştır. Levosetirizin 5 mg ya da plasebo alan hastalarda elde edilen bu verilerde, %1 ya da dahafazla oranda (yaygın: >1/100, < 1/10) aşağıdaki advers ilaç reaksiyon insidansları bildirilmiştir:

Advers etki	Plasebo (n=771)	Levosetirizin 5 mg (n=935)
Baş ağrısı	25 (%3,2)	24 (%2,6)
Somnolans	11 (%1,4)	49 (%5,2)
Ağız kuruluğu	12 (%1,6)	24 (%2,6)
Yorgunluk	9 (%1,2)	23 (%2,5)

7

Ayrıca istenmeyen etkilerin yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100), sıklığında asteni veya karın ağrısı gözlemlenmiştir.

Somnolans, yorgunluk ve asteni gibi sedatif advers ilaç reaksiyonlarının tamamı, levosetirizin 5 mg'da (%8,1) plaseboya göre (%3,1) daha sıktır.

Pediyatrik Popülasyon

Yaşları 6-11 ay ve 1 yaş ile 6 yaştan küçük pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmalarda, 159 gönüllüye sırasıyla 2 hafta boyunca günlük 1,25 mg ve günde iki kez1,25 mg levosetirizin verilmiştir. Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıdabelirtilen sıklıkta %1 veya daha fazla oranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen İsim	Plasebo (n=83)	Levosetirizin (n=159)
Gastrointestinal Hastalıklar
Diyare	0	3 (%1,9)
Kusma	1 (%1,2)	1 (%0,6)
Konstipasyon	0	2 (%1,3)
Sinir Sistemi Hastalıkları
Somnolans	2 (%2,4)	3 (%1,9)
Psikiyatrik Hastalıklar
Uyku bozuklukları	0	2 (%1,3)

1 haftadan daha az ile 13 haftaya kadar değişen çeşitli periyotlarda 5 mg levosetrizine maruz kalan yaşları 6-15 yaş arasındaki çocuklarda çift kör plasebo kontrollü çalışmalar gerçekleştirilmiştir.Levosetirizin veya plasebo tedavisi altındakilerde aşağıda belirtilen sıklıkta %1 veya daha fazlaoranlarda istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

Tercih edilen isim	Plasebo (n=240)	Levosetirizin 5 mg (n=243)
Baş ağrısı	5 (%2,1)	2 (%0,8)
Somnolans	1 (%0,4)	7 (%2,9)

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen istenmeyen etkiler, sistem organ sınıf ve görülme sıklığında göre verilmektedir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

8

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil aşırı duyarlılık Bilinmiyor: Anafilaksiyi içeren hipersensitivite reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Agresyon, ajitasyon, halüsinasyon, depresyon, insomnia, intihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Bilinmiyor: Konvülsiyon, sersemlik, parestezi, baş dönmesi, senkop, titreme, disgözi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görme bozukluğu, bulanık görme, okülojirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Palpitasyonlar, taşikardi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın ağrısıBilinmiyor: Bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, sabit ilaç erüpsiyonu, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas ağrısı (miyalji)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, idrar retansiyonu

9

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Halsizlik Yaygın olmayan: AsteniBilinmiyor: Ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Montelukast

Klinik çalışmalarda montelukast aşağıdaki şekillerde değerlendirilmiştir:

• 10 mg film kaplı tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 4000 erişkin astımlı hastada

• 10 mg film kaplı tabletler 15 yaş ve üstündeki yaklaşık 400 mevsimsel alerjik rinitli erişkinastımlı hastada

Montelukastla tedavi edilen 15 yaş ve üstü (iki 12 haftalık çalışma n=795) astımlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda plaseboya göre daha yüksek oranda rapor edilen ilaçla ilişkili, yaygınolarak (>1/100, <1/10) görülen advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Pazarlama Sonrası Deneyim

Pazarlama sonrası kullanımda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve spesifik İstenmeyen Olay Terimine göre listelenmektedir. Sıklık Kategorileri, ilgili klinik çalışmalaradayanarak hesaplanmıştır. Sıklık Kategorisi: Her bir istenmeyen olay terimi için, klinik çalışmalarveri tabanında bildirilen insidans olarak tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kanama eğiliminde artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaksiyi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonu

10

Çok seyrek: Karaciğere eozinofilik infiltrasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabuslar dahil rüya anormallikleri, uykusuzluk, irritabilite, anksiyete, huzursuzluk, agresif davranışı içeren ajitasyon ya da düşmanlık hissetme, depresyon, uyurgezerlikSeyrek: Titreme, dikkat eksikliği, unutkanlık

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi), davranış değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, rehavet, parestezi/hipoestezi, nöbet

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Çarpıntı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis

Çok seyrek: Churg-Strauss Sendromu (CSS) (bkz. bölüm 4.4), pulmoner eozinofili

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare**, bulantı**, kusma**

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) seviyelerinde yükselme

Çok seyrek: Hepatit (hepatoselüler ve karışık düzenli karaciğer yarasının da dahil olduğu kolestatik hepatit)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü^**

Yaygın olmayan: Morluk, ürtiker, prurit Seyrek: Anjiyoödem

Çok seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları dahil miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi**

Yaygın olmayan: Bitkinlik/halsizlik, huzursuzluk, ödem

11

*Montelukast alan hastalarda çok yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da çok yaygın olarak bildirilmiştir.

**Montelukast alan hastalarda yaygın olarak bildirilen bu istenmeyen olay, klinik çalışmalarda plasebo alan hastalarda da yaygın olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AİRPASS ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur.

Levosetirizin

Semptomlar:

Doz aşımının belirtileri yetişkinlerde uyuşukluk; çocuklarda ise önce ajitasyon ve huzursuzluk, ardından da uyuşukluk olabilir.

Tedavi

Levosetirizinin bilinen belirli bir antidotu yoktur.

Doz aşımı meydana geldiğinde, semptomatik veya destekleyici tedavi önerilir. İlaç alındıktan sonra kısa bir süre geçmişse mide lavajı düşünülmelidir. Levosetirizin, vücuttan hemodiyaliz ile etkili birşekilde atılamaz.

Montelukast

Montelukast ile doz aşımı tedavisi hakkında spesifik bir bilgi yoktur. Kronik astım çalışmalarında 22 hafta süreyle günde 200 mg'a kadar olan dozlarda ve kısa süreli çalışmalarda yaklaşık 1 haftasüreyle günde 900 mg'a kadar dozlarda montelukast uygulanmış ve klinik yönden önemliistenmeyen olaylarla karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyimde ve montelukast ile yapılan klinik çalışmalarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır.

Bunlar erişkinlerde ve çocuklarda 1000 mg kadar yüksek dozları bildiren raporları içermektedir (42 aylık bir çocukta yaklaşık 61 mg/kg). Gözlenen klinik ve laboratuvar bulgular erişkin vepediyatrik hastalardaki güvenlilik profiliyle uyumludur. Doz aşımı raporlarının büyük kısmındahiçbir istenmeyen olay yoktur. En sık görülen istenmeyen olaylar montelukastın güvenlilikprofiliyle uyumludur ve abdominal ağrı, midriyazis, uyku hali, susama, baş ağrısı, kusma vepsikomotor hiperaktivitedir.

12

Montelukastın peritoneal diyaliz ya da hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabildiğine ilişkin bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antihistaminik, piperazin türevi ve lökotrien reseptör antagonisti

kombinasyonu

ATC kodu: R06AK

Levosetirizin

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri güçlü ve selektif bir periferik H1-reseptör antagonistidir. Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan H1-reseptörlerine yüksek afinitesi olduğunugöstermektedir (Ki = 3,2 nmol/L). Levosetirizin afinitesi, setirizinin kinin (Ki = 6,3 nmol/L) ikikatıdır. Levosetirizin, 115 ± 38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile H1-reseptörlerinden ayrılır.

Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57'dir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deridehem de burunda setirizin ile benzer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.

Levosetirizinin farmakodinamik aktivitesi randomize, kontrollü çalışmalarda incelenmiştir: Levosetirizin 5 mg, desloratadin 5 mg ve plasebonun, histamin ile indüklenen kabarıklık vekızarıklıklar üzerindeki etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, plasebo ve desloratadin ilekarşılaştırıldığında levosetirizin tedavisi kabarıklık ve kızarıklık oluşumunu, ilk 12 saatte enyüksek olmak üzere 24 saat süren etki ile, anlamlı derecede (p<0,001) azaltmıştır.

Alerjene maruziyet testi odası modelinde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, polen ile indüklenen belirtilerin kontrolünde, levosetirizin 5 mg'ın etki başlangıcı, ilaç alımından 1 saatsonra gözlenmiştir.

İn vitroİn vivo

(“skin chamber'' tekniği ile), 14 yetişkin hastada yapılanfarmakodinamik deneysel bir çalışmada, polen ile indüklenen reaksiyonunun ilk 6 saatindeplaseboya kıyasla, levosetirizin 5 mg'ın 3 ana inhibitör etkisi saptanmıştır. Vasküler HücreAdhezyon Molekülü-1 (VCAM-1) salıverilmesinin inhibisyonu, vasküler permeabiliteninmodülasyonu ve eozinofil toplanmasında azalma.

Mevsimsel alerjik rinit, pereniyal alerjik rinit ya da persistan alerjik rinitli yetişkin hastalarda yapılan çok sayıda çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, levosetirizinin etkililiği vegüvenliliği gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, levosetirizinin alerjik rinitin, nazal obstrüksiyon dahiltüm belirtilerini önemli derecede iyileştirdiği gösterilmiştir.

13

Persistan alerjik rinitli (belirtilerin haftada 4 gün ve en az 4 ardışık hafta sürmesi) ve ev tozu akarlarına ve çim polenine karşı duyarlı olan 551 yetişkin hastada (levosetirizin kullanan 276 hastadahil) yapılan 6 aylık klinik çalışmada, 5 mg levosetirizinin, tüm çalışma süresi boyunca taşifilaksigelişmeden, alerjik rinit toplam semptom skorunu azalttığı, plaseboya göre klinik ve istatistikselolarak anlamlı derecede daha etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm çalışma boyunca, levosetirizininhastaların yaşam kalitesini anlamlı şekilde iyileştirdiği görülmüştür.

Histamin ile indüklenen deri reaksiyonlarına etkisi, plazma konsantrasyonlarına bağımlı değildir. EKG'lerde levosetirizinin QT aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Montelukast

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil çeşitli hücrelerden salınan güçlü enflamatuvar eikozanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatik mediyatörler sisteinillökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLTi) reseptörü, insan solunumyolunda (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunum yolundaki makrofajlar) ve diğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirli miyeloid kök hücreleri) bulunur. CysLT'ler astımve alerjik rinitin patofizyolojisiyle ilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrienlerin aracılık ettiği etkilerbronkokonstriksiyon, muköz sekresyon, damar geçirgenliği ve eozinofil birikimini içerir. Alerjikrinitte, CysLT'ler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem de geç faz reaksiyonlarında burunmukozasından salıverilir ve alerjik rinit semptomlarıyla ilişkilidirler. CysLT'lerin intranazal yollaburun hava yolu direnci ve burun tıkanıklığı semptomlarını artırdığı gösterilmiştir.

Levosetirizin/Montelukast

Persistan alerjik riniti olan 20 hasta ile yapılan 32 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, hastalara montelukast 10 mg/gün ve/veya levosetirizin 5 mg/gün veyaplasebo verilmiştir. Uyku problemlerinin yanı sıra, yaşam kaliteleri tedaviye başlamadan önce vetedavinin son gününde Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir.Çalışmada tedavi öncesi ortalama yaşam kalitesi skoru 2,58 (0,49) iken, plasebo tedavisisonrasında 1,78 (0,46), levosetirizin tedavisi sonrasında 1,38 (0,42), montelukast tedavisisonrasında 1,36 (0,37) ve montelukast ile birlikte levosetirizin tedavisi sonrası ise 1,26 (0,39)gözlenmiştir. Persistan alerjik rinit tedavisinde, monoterapi ile karşılaştırıldığında, kombinetedavinin daha etkili olduğu gözlenmiştir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada, persistan alerjik riniti olan hastalara levosetirizin (5 mg/gün), montelukast (10 mg/gün), plasebo veya levosetirizin vemontelukast kombinasyonu verilmiştir. Tedavi süreci 2 haftalık arınma periyoduna ayrılmıştır.Tedavi öncesinde ve tedavinin son gününde semptom skorlama, deri prick testleri, spirometri,ortalamaları ile değerlendirilmiştir. Ortalama SD total başlangıç nazal semptom skoru tedavidenönce 7,95+/-0,68 iken levosetirizinle 3,02,+/-0,64, montelukastla 3,44+/-0,55 vemontelukast/levosetirizin kombine kullanımında 2,14+/-0,39 bulunmuştur. Nazal semptomlarda en

14

büyük iyileşme kombinasyon tedavisinden sonra oluşmuştur. Eozinofil katyonik protein seviyelerinde azalma en fazla montelukastın levosetirizin ile kombine kullanımında elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

AİRPASS, oral olarak verildikten sonra, levosetirizin ve montelukast doruk plazma konsantrasyonlarına 3 saat sonra ulaşmaktadırlar. AİRPASS'ın emilim hızı ve miktarı tek tabletolarak verilen levosetirizin ve montelukastın biyoyararlanımına eşdeğerdir.

Levosetirizin

Levosetirizinin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profil, tek enantiyomer veya setirizin olarak verildiğindeaynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiç bir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0,9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonraulaşılır. Tek ve tekrarlanan, günde bir kez 5 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan dorukkonsantrasyonları, sırasıyla 270 ng/mL ve 308 ng/mL'dir. Emilim miktarı dozdan bağımsızdır vegıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır ve gecikir.

Dağılım:

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer ve böbreklerde,en düşük olanı ise santral sinir sisteminde saptanmıştır.

İnsanlarda levosetirizin plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Levosetirizinin dağılım hacmi 0,4 L/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda levosetirizin biyotransformasyon oranı dozun %14'ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklanan farkların ihmaledilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N- ve O-dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincil olarak CYP3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYP izoformlarınıiçerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstünde bile 1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşmesi beklenmez.

15

Eliminasyon:

Yetişkinlerdeki plazma yarılanma ömrü, 7,9±l,9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0,63 mL/dk/kg'dır.

Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85,4'ü idrarla vücuttan atılır. Dozun sadece %12,9'u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hem glomerülfiltrasyonu, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin doğrusal farmakokinetik sergiler.

Montelukast

Emilim:

Montelukast, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg'lık film kaplı tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama plazma pikkonsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64'dür. Oralbiyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez. Güvenlilik ve etkinlik, l0 mg filmtabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.5 mg çiğneme tabletiyle Cmaks'a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalamabiyoyararlanım %73'tür ve standart bir öğünle %63'e düşer.

Dağılım:

Montelukast plazma proteinlerine %99'dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-l l litre arasındadır.

Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdansonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon:

Montelukast yaygın bir şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarda yapılan çalışmalarda montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkin ve çocuk hastalarda kararlıdurumda ölçülmeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukastın metabolizmasında major enzimdir. Ayrıca insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı

in vitroin vitro

sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9, lA2,2A6, 2Cl9 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez.

Metabolitlerin montelukastın terapötik etkisine katkısı minimal düzeydedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erişkinlerde montelukastın plazma klerensi ortalama 45 mL/dak'dır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozunu takiben radyoaktivitenin %86'sı 5 günlük feçes

16

örneklerinde ve <%0,2'si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanım rakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadece safrayla atıldığınıgösterir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg'ye kadar oral dozlarda lineere yakındır.

10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktarda birikmiştir (yaklaşık %14).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İlacın emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanın etnik orjininin levosetirizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirizin doruk plazma konsantrasyonları ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %20 ve %15 daha yüksektir. Genellikle, yarılanma ömrü kadınlarda (7,1 saat), erkeklere(8,6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göreayarlanmış klerensler kadınlarda (0,67 mL/dak/kg) erkeklerinkine (0,59 mL/dak/kg) benzerdir. Bufarklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlük dozlar ve dozlama aralıklarıkadın ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anurik son evre böbrek hastası olangönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık %80azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan levosetirizin miktarı <%l0'dur.

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastın farmakokinetiğine ilişkin hiçbirveri yoktur.

Montelukastın yüksek dozlarının kullanımı ile (tavsiye edilen yetişkin dozunun 20-60 katı) plazma teofılin konsantrasyonlarında azalma gözlenmiştir. Bu etki günlük l0 mg'lık tavsiye edilen dozdagörülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Levosetirizin

Klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisite ve üreme çalışmalarına dayalı olarak insanlar içinherhangi bir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.

17

Montelukast

Montelukast ile ilgili hayvan toksisite çalışmalarında, serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisitebulguları artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyondengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >l7 katına yol açandozajlarda ortaya çıkmıştır.

Maymunlarda istenmeyen etkiler günde l50 mg/kg'dan yüksek dozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvan çalışmalarında montelukast kliniksistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik maruz kalımda fertilite veya üremeperformansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (klinik sistemik maruz kalımın >69 katı) dozunualan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasında yavruların vücut ağırlığında küçük bir azalmakaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruzkalımın >24 kat üzerindeki sistemik maruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göreyetersiz kemik gelişimi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anormallikgörülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiğigösterilmiştir.

Farelerde ve sıçanlarda 5. 000 mg/kg'a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının( farelerde l5.000 mg/m² ve sıçanlarda 30.000 mg/m²) tekli oral uygulanmasından sonrahiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kg ağırlığındakihasta baz alınarak) 25.000 katına denktir.

Farelerde günde 500 mg/kg'a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.Montelukast kemirgen türlerinde

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz anhidrus DC (inek sütü kaynaklı)

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearatMannitol SD (E 421)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Kroskarmelloz sodyum Hidroksi propil selülozL-Lösin

Opadry II 85G34784 PINK

18

Polivinil alkol Talk

Titanyum dioksit (E 171)

Makrogol/PEG 3350 Lesitin (Soya) (E 322)

Kırmızı demir oksit (E 172)

FD&C Mavi No:2 İndigo Karmin Alüminyum Lak (E 132)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden ve ışıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC-Alüminyum blister ambalaj; blister şeritler içinde 30 ve 90 tabletlik kutular.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esenler/İSTANBUL Telefon: 0 850 201 23 23Fax: 0 212 481 61 11E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

229/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.02.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19