Dexpadu 25 Mg / 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

DEXPADU 25 mg / 500 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

Deksketoprofen trometamol*

Parasetamol

*25 mg deksketoprofene eşdeğer

Yardımcı maddeler:

Laktoz Anhidrus DC 100 mg

Lesitin (soya) (E322) 0,525 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilit belirti ve bulgularının tedavisi ile akut gut artriti, akut kas iskelet sistemi ağrıları, postoperatif ağrı ve dismenore tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Ağrının cinsine ve şiddetine göre önerilen doz günde üç defa (8saatte bir) bir film kaplı tablettir.

Deksketoprofenin toplam günlük dozu 75 mg'ı, parasetamolün toplam günlük dozu ise 4 g'ı geçmemelidir.

Semptomları kontrol etmede gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük dozu kullanarak istenmeyen etkiler en az indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

DEXPADU uzun süreli kullanım için düşünülmemelidir ve tedavi semptomatik dönem ile sınırlandırılmalıdır.

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle, günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg'ı aşmaması gerekir.

Uygulama şekli:

Sadece oral yoldan kullanım içindir.

1

DEXPADU yeterli miktarda su ile birlikte alınmalıdır.

DEXPADU tercihen yemekle birlikte ya da yemekten sonra alınmalıdır. Ancak yiyeceklerle birlikte uygulama ilacın absorpsiyon hızını geciktirdiği içim (Bkz. Bölüm 5.2), akut ağrıdurumunda yemeklerden en az 30 dakika önce alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi 60-89 ml/dak) DEXPADU içeriğindeki deksketoprofenin toplam günlük dozu 50 mg'a indirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4). DEXPADU orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatininklirensi < 59 ml/dak) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar tedaviye düşük dozlarda (DEXPADU içeriğindeki deksketoprofenin toplam günlük dozu 50 mg olmalı) başlamalı veyakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). DEXPADU şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğuolan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda DEXPADU'nun içeriğindeki deksketoprofenin güvenliliği ve etkinliğini belirlemeye yönelik çalışma yapılmadığından, bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda tedaviye dozaj aralığının en düşüğünden (deksketoprofen toplam günlük doz 50 mg) başlanması önerilir. İyi tolerans gösterdikleri doğrulandıktan sonra dozaj genelpopülasyon için önerilen doza yükseltilebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DEXPADU aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Deksketoprofene, parasetamole, diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) veyaDEXPADU'nun içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık,

- Aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alımı sonucunda astım, ürtiker veya alerjik tipte reaksiyongörülen hastalarda kullanılmamalıdır. Bu tür hastalarda NSAİİ'lere bağlı şiddetli, nadirenölümcül olan, anafilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4),

- Ketoprofen veya fibratlarla tedavi sırasında bilinen fotoalerjik veya fototoksik reaksiyonlar,

- Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde (Bkz.Bölüm 4.4),

- Aktif veya şüpheli peptik ülseri/kanaması olan hastalarda veya tekrarlayan peptik ülser/gastrointestinal hemoraji veya gastrointestinal kanama, ülserleşme veya perforasyon öyküsüolan hastalar,

- Bir önceki NSAİİ tedavisi ile ilgili olarak aktif gastrointestinal kanama veya perforasyonöyküsü olan hastalar,

- Parasetamol içeren başka bir ilaç kullanan hastalar,

- Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalar,

2

- Orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klirensi < 59 ml/dak),

- Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar,

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh kategorisi > 9),

- Hemorajik diyatezi veya diğer pıhtılaşma bozuklukları olan hastalar,

- Şiddetli dehidrasyonu olan hastalar (kusma, diyare veya yetersiz sıvı alımından kaynaklı),

- Gebeliğin üçüncü trimesteri boyunca ve laktasyon döneminde (Bkz. Bölüm 4.6),

- DEXPADU, koroner arter by-pass greft (KABG) cerrahisinde, perioperatif ağrı tedavisindekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

- DEXPADU lesitin (soya) (E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar butıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deksketoprofen

Uyarılar

Kardiyovasküler risk:

- NSAİİ'ler ölümcül olabilecek kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü veinme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk, kullanım süresine bağlı olarak artabilir.Kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini taşıyanhastalarda risk daha yüksek olabilir (Bkz. Uyarılar).

- DEXPADU, koroner arter by-pass graft (KABG) cerrahisi perioperatif ağrı tedavisindekontrendikedir (Bkz. Uyarılar).

Gastrointestinal (Gİ) risk:

NSAİİ'ler kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi

Gİ advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı bir

semptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler. Yaşlı hastalar ciddi Gİ etkiler

bakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar (Bkz. Uyarılar).

Çocuklarda ve adölesanlarda deksketoprofenin güvenliliği tespit edilmemiştir. Alerjik durum hikayesi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

DEXPADU'nun selektif siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri dahil diğer NSAİİ'lerle eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Semptomları kontrol etmekte gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük dozu kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıda bulunangastrointestinal ve kardiyovasküler riskler).

Gastrointestinal (Gİ) etkiler-ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:

Uyarıcı semptomlar veya ciddi Gİ olay öyküsü olsun veya olmasın, tedavinin herhangi bir aşamasında, deksketoprofen dahil NSAİİ'ler mide, ince bağırsak ve kalın bağırsaktainflamasyon, kanama, gibi ölümcül olabilen Gİ advers etkilere neden olabilir. DEXPADU alanhastalarda gastrointestinal kanama ya da ülserasyon ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

Bir NSAİİ ile tedavi sırasında ciddi bir Gİ advers olay gelişen her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir. NSAİİ'ler nedeniyle üst Gİ ülser, majör kanama veya perforasyonların, 3 ila 6

3

ay süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %l'inde, bir yıl tedavi gören hastaların ise yaklaşık %2-4'ünde meydana geldiği görülmektedir. Uzun süreli tedavi sırasında bu eğilimlerin devametmesi, hastanın tedavisinin herhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay gelişme olasılığınıarttırmaktadır. Bununla birlikte, kısa süreli tedavi dahi risksiz değildir.

NSAİİ kullanan, önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesine sahip hastalarda, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalara kıyasla Gİ kanama gelişme riski 10 kat fazladır. NSAİİ'lerile tedavi edilen hastalarda Gİ kanama riskini arttırabilecek diğer faktörler; oralkortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, NSAİİ'ler ile tedavinin uzaması, sigarakullanımı, alkol kullanımı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olmasıdır.

Özellikle kanama ya da delinme ile komplike olmuş (Bkz. Bölüm 4.3) ülser geçmişi olan hastalarda, takatsiz hastalarda ve yaşlılarda, NSAİİ dozu arttıkça gastrointestinal kanama,ülserasyon ya da perforasyon riski de artar.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve hekimler NSAİİtedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatliolmalıdırlar ve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalı veek bir tedaviye başlanmalıdır. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisidurdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ'leri içermeyen alternatif tedavilerplanlanmalıdır.

Yaşlılar: Yaşlılarda, NSAİİ'lerin, özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi advers reaksiyonlarının sıklığında bir artış görülmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).Bu hastalar mümkün olan en düşük dozda tedaviye başlamalıdır.

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi deksketoprofen trometamol tedavisine başlamadan önce tamamen iyileşme olduğundan emin olmak için herhangi bir özofajit, gastrit ve/veya peptikülser geçmişi araştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hastalık öyküsüolan hastalar sindirim bozuklukları, özellikle de gastrointestinal kanama açısından izlenmelidir.

Koruyucu ajanlar ile birlikte tedavi (ör. misoprostol veya proton pompası inhibitörü) bu hastalarda ve aynı zamanda eşzamanlı düşük doz aspirin kullanımını gerektiren veyagastrointestinal riski arttırması muhtemel diğer ilaçların kullanımını gerektiren hastalarda gözönünde bulundurulmalıdır (aşağıya ve Bölüm 4.5'e bakınız).

Gastrointestinal toksisite öyküsü olan hastalar, özellikle de yaşlılar, normal olmayan abdominal semptomları (özellikle gastrointestinal kanamayı) özellikle tedavinin başlangıç evresindebildirmelidir.

Ülserasyon veya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya aspirin gibi antitrombositlerieşzamanlı alan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

4

Tüm non-selektif NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe edebilir ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yoluyla kanama zamanını uzatabilir. Bu nedenle, hemostazı etkileyenvarfarin ya da diğer kumarinler veya heparinler ile tedavi uygulanan hastaların deksketoprofentrometamol kullanması önerilmez.

Renal etkiler

Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinler renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığıiçin, hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Bu durumdaki hastalara NSAİİ uygulanmasıprostaglandin sentezinde ve ikincil olarak da renal kan akımında doza bağlı bir azalmaya sebepolabilmekte, bu da renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle bir reaksiyonungözlenme riskinin çok yüksek olduğu hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalpyetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır.

NSAİİ tedavisinin durdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi DEXPADU, plazma üre nitrojenini ve kreatinini arttırabilir. Diğer prostaglandin sentez inhibitörleri gibi, glomerular nefrit, interstisyel nefrit, renal papillarnekroz, nefrotik sendrom ve renal bozukluğa yol açabilen renal sistem üzerindeki yan etkilerleilişkilendirilebilir.

Hematopoetik rahatsızlığı, sistemik lupus eritematöz veya karma bağ doku hastalığı şikâyeti olan hastalarda DEXPADU dikkatli kullanılmalıdır. Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibideksketoprofen, enfeksiyöz hastalık semptomlarını maskeleyebilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip hastalarda, NSAİİ kullanımı renal fonksiyon kötüleşmesi, sıvı tutulumu ve ödemle sonuçlanabilir. Ayrıca diüretiktedavi alan veya nefrotoksisite riskinin artmasından dolayı hipovolemi gelişebilecek olanhastalarda da dikkatli olunmalıdır.

İlerlemiş böbrek hastalıkları:

Orta-şiddetli renal disfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi < 59 ml/dak) DEXPADU kontrendikedir.

Hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm diğer NSAİİ'ler gibi, bazı karaciğer parametrelerinde geçici küçük artışlara ve SGOT ve SGPT'de anlamlı artışlara neden olabilir. Bu gibi parametrelerde ilaçla ilişkili artışlarolduğunda, tedavi sona erdirilmelidir.

Kardiyovasküler etkiler Kardiyovasküler trombotik olaylar

Çok sayıda selektif ve non-selektif COX-2 inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik

5

çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artma olduğu görülmüştür. Selektif veya non-selektif COX-2inhibitörü tüm NSAİİ'ler benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veyakardiyovasküler hastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek risk altında olabilir. NSAİİtedavisi gören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için endüşük etkili doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş birkardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta bu tür olayların gelişmesine karşı tetikteolmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptomları ve/veya belirtileri ve bunlarıngörülmesi halinde yapması gerekenler konusunda önceden bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ'lerinaspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi Gİ olay görülme riskini arttırmaktadır.

KABG ameliyatını takip eden ilk 10-14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen bir selektif COX-2 NSAİİ ile gerçekleştirilen iki geniş kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü veinme insidansında artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3). DEXPADU, koroner arter bypass greft(KABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde kontrendikedir.

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, kalp yetmezliği, tanı konmuş iskemik kalp hastalığı, periferal arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar dikkatli bir şekildedeğerlendirildikten sonra deksketoprofen trometamol ile tedavi edilmelidir. Kardiyovaskülerrisk faktörleri taşıyan hastalarda uzun süreli tedaviye başlamadan önce de aynı şekilde dikkatedilmelidir (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara kullanımı).

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen de hipertansiyon oluşumuna veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olur ve bu iki durum dakardiyovasküler olay riskinin artmasına neden olabilir. Tiyazid grubu diüretikler ya da kıvrımdiüretikler ile tedavi edilen hastaların NSAİİ'leri kullanırlarken diüretik tedaviye yanıtlarıazalabilir. Deksketoprofen de dahil, NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Deksketoprofen tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı(KB) yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

Deksketoprofen dahil NSAİİ'ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu (tutulumu) ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle deksketoprofen sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Deri reaksiyonları

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens- Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizi (TEN) deiçeren ve bazıları ölümcül olan ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu ciddiolaylar herhangi bir uyarı olmaksızın oluşabilir. Tedavinin başlangıcında hastaların bureaksiyonlar bakımından en yüksek risk altında olduğu görülmüştür, vakaların pek çoğunda

6

reaksiyonun başlaması, tedavinin ilk ayı içerisinde meydana gelmiştir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret ve semptomları konusunda önceden bilgilendirilmelidirler ve ciltkaşıntısı, mukozal lezyonlar veya diğer aşırı duyarlılık belirtileri ilk görüldüğü andaDEXPADU derhal kesilmelidir.

İstisna olarak, suçiçeği ciddi kutanöz ve enfeksiyöz yumuşak doku komplikasyonlarının kaynağı olabilir. Bugüne kadar, NSAİİ'lerin bu enfeksiyonların kötüye gitmesine olan katkısıgöz ardı edilmemiştir. Dolayısıyla suçiçeği durumunda DEXPADU kullanılmamasıönerilmektedir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi deksketoprofen ile de, ilaca daha önceden maruz kalıp kalmadığı bilinmeyen bazı hastalarda, anafilaktoid reaksiyonlar görülebilir. DEXPADU,aspirin triadı (Astımlılarda görülen anaijezik intolerans veya asetilsalisilik asit intoleransına(ASAİ) “Aspirin triadı” denilmektedir.) olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi,tipik olarak, nazal polipli ve polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarınınardından şiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm görülen astımlı hastalarda ortayaçıkmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri — Öncedenvar olan astım). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acil servise başvurulmalıdır.

Hamilelik:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen de kullanılmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun (anne karnında açık olup doğumu takiben kapanması gereken,kalpten çıkan iki büyük atardamar [aort ve pulmoner arter] arasındaki açıklık) erkenkapanmasına neden olabilir. DEXPADU, gebeliğin 3. trimesterinde ve laktasyon dönemindekontrendikedir.

Önlemler

Genel:

Deksketoprofenin kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması, hastalığın alevlenmesine sebepolabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroid tedavisinindurdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarak azaltmalıdır.Deksketoprofenin ateş ve enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyözolmadığı düşünülen ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasında kullanılan tanısalbelirtilerin yararlanabilirliğini azaltabilir.

Hepatik etkiler:

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde üst sınıra kadar yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuvar anomalileriilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğinde kendiliğinden geçebilir.NSAİİ'ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %l'inde ALT ve ASTaktivitelerinde ciddi artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir.Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğeryetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatik reaksiyon vakaları da

7

bildirilmiştir.

Karaciğer bozukluğu semptomuna işaret eden rahatsızlığı olan veya anormal karaciğer test sonucu olan hastalarda, deksketoprofen ile tedavi sırasında daha ciddi hepatik reaksiyonolaylarının gelişmiş olabileceği açısından değerlendirilmelidir. Anormal karaciğer fonksiyontestleri sebat eder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veyasemptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (örneğin; eozinofili, deri döküntüleri vb.) görülürseDEXPADU ile tedavi durdurulmalı ve uygun tetkikler istenmelidir.

Hematolojik etkiler:

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya bariz Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanamayan bir etki olabilir. Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ'ler ile uzunsüreli tedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu gösterirlersehemoglobin, hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ'lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerine etkileri kantitatif açıdandaha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olan ya daantikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden dolayı istenmeyen etkileringörülmesi muhtemel hastalar DEXPADU kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla ilişkilendirilmiştir.Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer NSAİİ'ler arasında bronkospazm da dahilolmak üzere çapraz reaksiyon bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının bu formunun söz konusuolduğu hastalara DEXPADU verilmemeli ve önceden astımı olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Laboratuvar testleri:

Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastaları izlemelidirler. Uzun süreliNSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya profilleri periyodik olarak kontroledilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinik belirti ve semptomlargelişirse ya da sistemik belirtiler (örneğin; eozinofili, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa ya dakaraciğer fonksiyon testleri anormal çıkarsa ya da kötüleşirse DEXPADU tedavisidurdurulmalıdır.

Parasetamol

Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımının ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması vealternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişibir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum ciddi ve

8

ölümle sonuçlanabilen Stevens Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına dahil olabilmektedir.

Anemisi olanlarda, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığıbulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarlakaraciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 10ml/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatledeğerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12 - 48 saat içindekaraciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlardozun alınmasından 1 - 6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

Akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur.

Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pughkategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir.

Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitlidurumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz riskini artırabilir.

Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini artırabilir.

Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:

• Derin, hızlı ve zorlanarak nefes alıp vermek

• Mide bulantısı ve kusma

• İştahsızlık

Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

Glutatyon seviyesi azalmış, düzenli olarak alkol kullanan, anoreksik, düşük vücut kütle indeksi olan ya da beslenme yetersizliği olan kişilerde karaciğer fonksiyon bozukluğu/ hasarı tespitedilmiştir. Bu durumlar mevcutsa dikkatli kullanılmalıdır.

9

Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yolaçabilir.

Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolüdikkatli kullanmalıdırlar.

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg'ı aşmaması gerekir.

Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Parasetamol içeren diğer ilaçların DEXPADU ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Parasetamol içeren başka ilaçlarla birlikte kullanımı doz aşımına neden olabilir. Parasetamoldoz aşımı sonuçları karaciğer nakli ya da ölüme kadar varabilen karaciğer yetmezliğine yolaçabilir. Parasetamol içeren ve ağrı kesici, ateş düşürücü, grip ve nezle semptomlarını gidericiya da uykuya yardımcı ilaçlar ile birlikte kullanılması önerilmez.

3 - 5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması tavsiye edilir.

DEXPADU, lesitin (Soya yağı) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen

Aşağıdaki etkileşimler genelde tüm non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) için geçerlidir:

Önerilmeyen Kombinasyonlar:

•

Yüksek doz salisilatlar da (>3g/gün) dahil olmak üzere diğer NSAİİ'ler: Sinerjitik etkiylegastrointestinal ülser ve kanama riskini arttırabileceklerinden, birkaç NSAİİ'nin eşzamanlıkullanılmasından kaçınılmalıdır.

• Antikoagülanlar: NSAİİ'ler, varfarin (Bkz. Bölüm 4.4) gibi antikoagülanların etkilerini,deksketoprofenin plazma proteinin yüksek oranda bağlanması, trombosit fonksiyonu inhibeetmesi ve gastroduodenal mukoza hasarına yol açması nedeniyle arttırabilir. Eğer bukombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinik gözlem yapılmalı ve laboratuvar değerleritakip edilmelidir.

• Heparinler: Hemoraji riski artar (trombosit fonksiyonu inhibisyonu ve gastroduodenalmukoza hasarına bağlı olarak). Eğer kombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinik gözlem

10

yapılmalı ve laboratuvar değerleri takip edilmelidir.

• Kortikosteroidler: Gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski artışı vardır (Bkz. Bölüm4.4).

• Lityum (birçok NSAİİ'yle tanımlanmıştır): NSAİİ'ler kan lityum düzeylerini (lityumunböbreklerle atılımını azaltarak) arttırırlar ve toksik düzeylere ulaşmasına neden olabilirler.Dolayısıyla, bu parametre, deksketoprofen ile tedavinin başlangıcı, doz ayarlanması vekesilmesi sırasında takip edilmelidir.

• Metotreksat, 15 mg/hafta veya daha yüksek dozlarda kullanılması: Genelde antiinflamatuvarajanlarla metotreksatın renal klirensinin azalmasına bağlı olarak hematolojik toksisitesindeartış.

• Hidantoinler ve sülfonamidler: Bu bileşiklerin toksik etkileri artabilir.

Dikkat Gerektiren Kombinasyonlar:

•

Diüretikler, ADE inhibitörleri, antibakteriyel aminoglikozidler ve anjiyotensin II reseptörantagonistleri: Deksketoprofen, diüretiklerin ve antihipertansif ürünlerin etkisini azaltabilir.Kompromize böbrek fonksiyonlu bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya dakompromize böbrek fonksiyonlu yaşlı hastalar) siklooksijenazı inhibe eden ajanlar ve ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ya da antibakteriyel aminoglikozidlerinbirlikte kullanılması, böbrek fonksiyonunun genellikle geri dönüşümlü olacak şekilde dahada bozulmasına neden olabilir. Deksketoprofen ile bir diüretiğin birlikte reçetelendirildiğidurumlarda, hastaların yeterli düzeyde hidrate olduklarından emin olunmalı ve tedavininbaşlangıcında renal fonksiyonlar izlenmelidir.

• Metotreksatın 15 mg/haftadan daha düşük dozlarda kullanılması: Genellikleantiinflamatuvar bileşiklerle renal klirensinin azaltılmasına bağlı olarak metotreksatınhematolojik toksisitesi artar. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık olarakizlenmelidir. Renal fonksiyonların hafifçe bozulmuş olduğu durumlarda ve aynı zamandayaşlılarda da izlem arttırılmalıdır.

• Pentoksifilin: Kanama riskinde artış. Klinik izleme arttırılmalı ve kanama zamanı daha sıkkontrol edilmelidir.

• Zidovudin: NSAİİ alımına başlandıktan bir hafta sonra oluşan şiddetli anemi ile retikulositlerüzerindeki etkiyle kırmızı hücre toksisitesinde artma riski. NSAİİ'ler ile tedaviyebaşladıktan bir iki hafta sonra tam kan sayımı ve retikülosit sayısı kontrol edilmelidir.

• Sülfonilüreler: NSAİİ'ler, sülfonilüreleri plazma proteinlerine bağlanma yerlerinden uzaklaştırarak hipoglisemik etkilerini arttırabilirler.

Göz Önünde Bulundurulması Gereken Kombinasyonlar:

•

Beta-blokörler: Bir NSAİİ ile tedavi, prostaglandin sentezinde inhibisyon ile antihipertansifetkilerini azaltabilir.

• Siklosporin ve takrolimus: NSAİİ'lerin renal prostaglandin aracılı etkileriyle nefrotoksisiteartabilir. Kombinasyon tedavisi süresince renal fonksiyonlar hesaplanmalıdır.

• Trombolitikler: Kanama riskinde artma.

• Antitrombosit ajanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar): Gastrointestinalkanama riskinde artış (Bkz. Bölüm 4.4).

• Probenesid: Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme, renal

11

tübüler sekresyon bölgesindeki inhibitör bir mekanizmaya ve glukuronik konjugasyona bağlı olabilir ve deksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.

• Kardiyak glikozidler: NSAİİ'ler plazma glikozit seviyelerini arttırabilir.

• Mifepriston: Prostaglandin sentetaz inhibitörlerinin, teorik olarak mifepristonun etkililiğinideğiştirmesi riski taşıdığından, NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içindekullanılmamalıdır.

• Kinolon antibiyotikler: Hayvan çalışmaları ile elde edilen veriler, NSAİİ'ler ile birlikteyüksek dozda kinolon alımının, konvülsiyon gelişme riskini artırabileceğini göstermektedir.

Parasetamol

• Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine vedolayısıyla, parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

• Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlıemilmesine ve dolayısıyla, parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

• Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olanilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımıkaraciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda olsa bileparasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

• Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolünyarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

• Parasetamol (veya metabolitleri), K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde roloynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir; arada bir tek seferlik ya dabirkaç dozluk kullanımda kanama üzerine belirgin bir etki beklenmemektedir. Bundandolayı, oral antikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreliparasetamol kullanmamalıdır.

• 5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron,farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

• Parasetamol ve azidotimidin (AZT-zidovudin)'in eşzamanlı kullanılması, nötropenieğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birliktealınmamalıdır.

• Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bununhastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyenetkilerde artışa yol açmaktadır.

• Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ileazalabilir.

• St. John's Wort

(Hypericum perforatum -

sarı kantaron) parasetamolün kan düzeyleriniazaltabilir.

• Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

12

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C; 3. trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyon ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Deksketoprofen

Prostaglandin sentezi inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetüs gelişimini olumsuz yönde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemlerindeprostaglandin sentez inhibitörünün kullanımından sonra düşük ve kalp malformasyonları vegastroşizis riskinde artış konusunda endişeleri arttırmıştır. Kardiyovasküler malformasyonlariçin mutlak risk %1'den az bir orandan yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin doz vetedavi süresi ile birlikte arttığına inanılmaktadır.

Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol açık bir şekilde gerekli olmadığı takdirde verilmemelidir. Eğer deksketoprofen trometamol, gebe kalmaya çalışan veyagebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde olan bir kadın tarafından kullanılıyorsa, dozolabildiğince düşük tutulmalı ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesteri süresince, bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüste aşağıdaki etkileri yapabilir:

- kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriyozusun prematüre kapanması ve pulmonerhipertansiyon);
- oligohidroamniyoz ile böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek disfonksiyonu;Gebeliğin sonunda anne ve yenidoğan:

- kanama zamanının uzama olasılığı, çok düşük dozlarda bile meydana gelebilecek birantiagregan etki;
- gecikmiş veya uzamış doğum eylemine neden olabilen uterus kontraksiyonu inhibisyonu.Parasetamol

Parasetamolün gebelikte kullanım güvenliliği belirlenmemiştir. Parasetamol plasentayı geçer ve fetal dolaşımda maternal dolaşımdakine benzer düzeylere ulaşır. Bununla beraber,parasetamol terapötik dozlarının kısa süreli olarak anne tarafından alınmasının insandateratojenik etkilerle ilişkili olmadığına dair epidemiyolojik kanıtlar vardır.

Parasetamol için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya dadolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

13

Laktasyon dönemi

Deksketoprofenin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Parasetamol anne sütü ile atılmasına rağmen emzirenlerde kontrendike olduğuna dair veri yoktur. Ancak DEXPADUiçeriğindeki deksketoprofenden dolayı laktasyonda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Diğer NSAİİ'le ile birlikte, deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kalmakta zorlanan veya infertiliteaçısından araştırılan kadınlarda DEXPADU'nun kesilmesi düşünülmelidir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisiniaraştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda nonsteroidal antienflamatuvarilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonucavarılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DEXPADU baş dönmesi ve uyuklamaya neden olabileceğinden makine veya araç kullanımı yeteneği üzerinde hafif veya orta şiddette etkiler oluşturabilir. Makine veya araç kullanırkendikkatli olunmalı veya makine veya araç kullanımdan kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıda belirtilmektedir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Deksketoprofen

Klinik araştırmalarda deksketoprofen trometamol ile en azından olası ilişkili olabileceği bildirilen istenmeyen etkilerle, deksketoprofen trometamolün pazarlanmasından sonrabildirilmiş olan istenmeyen etkiler aşağıda belirtilmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Larinjial ödem

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomnia

14

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, sersemlik, somnolans Seyrek: Parastezi, senkop

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo Çok seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar Çok seyrek: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüz kızarması Seyrek: HipertansiyonÇok seyrek

:Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Bradipne

Çok seyrek: Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı ve/veya kusma, abdominal ağrı, diyare, dispepsi
Yaygın olmayan: Gastrit, konstipasyon, ağız kuruluğu, flatulans
Seyrek

:

Peptik ülser, peptik ülser kanaması veya perforasyonu (Bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Çok seyrek: Hepatoselüler hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Cilt döküntüleri Seyrek: Ürtiker, akne, terlemede artma

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), anjiyoödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut renal bozukluk, poliüri

15

Çok seyrek: Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel bozukluklar, prostatik bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, ağrı, asteni, rigor, kırgınlık Seyrek: Periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon test anormalliği

Gastrointestinal: En yaygın gözlenen advers olaylar, gastrointestinal olanlardır. Bazen ölümcül peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama, özellikle yaşlılarda meydana gelebilir(Bkz. Bölüm 4.4). Bulantı, kusma, ishal, flatulans, konstipasyon, dispepsi, karın ağrısı, melena,hematemez, ülseratif stomatit, kolit ve Crohn hastalığında şiddetlenme (Bkz. Bölüm 4.4)uygulama sonrasında bildirilmiştir. Daha az sıklıkta, gastrit gözlenmiştir. NSAİİ tedavisiyleilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kardiyak bozukluk raporlanmıştır.

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, aşağıdaki istenmeyen etkiler görülebilir:

• Sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olanlarda özellikle daha fazlagörülebilen aseptik menenjit; hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemive nadir olarak agranülositoz ve medüller hipoplazi).

• Stevens Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil bülloz reaksiyonlar (çoknadir).

Klinik çalışma ve epidemiyolojik veriler, bazı NSAİİ'lerin kullanımının (özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide) arteriyel trombotik olayların (özellikle miyokard enfarktüsüveya inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Parasetamol

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g'ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve pansitopenigibi kan sayımı değişiklikleri

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

Çok seyrek: Trombositopeni, agranulositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi Çok seyrek: Lyell sendromu

Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

16

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefalopati, insomnia, tremor

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım

Çok seyrek: Aspirin ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçlara karşı duyarlılığı olan hastalarda bronkospazm.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaSeyrek: İshal

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk Çok seyrek: Hepatik disfonksiyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize ekzantematöz püstülozis, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiller nekroz bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen

Aşırı dozu takiben ortaya çıkan semptomlar bilinmemektedir. Benzer tıbbi ürünler, gastrointestinal (kusma, anoreksi, abdominal ağrı) ve nörolojik (uyuşukluk, vertigo,dezoryantasyona neden olmuşlardır.

lıkla alınması veya aşırı kullanım durumunda, derhal, hastanın klinik durumuna göre semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Aktif kömür uygulanması bir saat içinde, bir yetişkin yada bir çocuk tarafından 5 mg/kg'den daha fazla doz alındığında uygulanmalıdır.

17

Deksketoprofen trometamol vücuttan diyalizle uzaklaştırılabilir.

Parasetamol

Yetişkinlerde 10 g'dan fazla kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırıdozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha nadirdir.

Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar.¹⁴C-aminopirinden sonra ¹⁴CÜ2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu; plazma parasetamolkonsantrasyonu veya yarılanma ömrü, veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testiölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi dahaiyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayıfulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sıkdeğildir. Nadiren, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesine karşınrenal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımınınakut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten,parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkilerbildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının dozla ilişkili komplikasyonudur.Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin zamanı 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat kliniksemptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

Tedavi:

Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorpsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktifkömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamolkonsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatotoksisiteriskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadarölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamoliçeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlıolabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliğitedavisi uzmanlık gerektirir.

18

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri, analjezik ve antipiretikler ATC kodu: M01AE17 (deksketoprofen) ve N02BE01 (parasetamol)

Deksketoprofen trometamol

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, NSAİİ grubuna (M01A) dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinlerPGE1, PGE2, PGF2a, ve PGD2 ve aynı zamanda prostasiklin PGI2 ve tromboksanları (TXA2 veTXB2) oluşturan, araşidonik asitin siklik endoperoksitlere,PGG2vePGH2,

transformasyonunun inhibisyonu söz konusudur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt biretkiye de neden olur.

Deksketoprofenin hayvanlar ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Analjezik etki başlangıcı bazı çalışmalardauygulamadan sonra 30 dakika içinde elde edilmiştir. Analjezik etki 4-6 saat sürmektedir.

Parasetamol

Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenazüzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik veantipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf antiinflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum;inflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitleriçermesi ve bu hücresel peroksitlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyleaçıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deksketoprofen

Emilim:

Deksketoprofen trometamolün insanlara oral uygulanmasından 30 dakika sonra (aralık 15-60 dakika) Cmaks'a ulaşılır. Besinlerle birlikte uygulandığında, EAA (eğri altında kalan alan)değişmemekte, buna karşın deksketoprofen trometamolün Cmaks'ı düşmekte ve absorpsiyon hızıgecikmektedir (artmış tmaks).

Dağılım

:

Deksketoprofen trometamolün dağılım ve eliminasyon yarılanma ömrü sırasıyla, 0,35 ve 1,65

19

saattir. Plazma proteinlerine yüksek bağlanma (%99) gösteren diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalama değeri 0,25 L/kg'dan düşüktür.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enansiyomerinin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enansiyomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlufarmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadan sonraelde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaret etmektedir.Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Parasetamol

Emilim:

Parasetamol absorpsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazmaparasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçişmetabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımın uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğugörülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tabletformu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0,95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1,5-2,5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızlıindirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır.Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselülermakromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yolaçar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klirensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klirensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir. Uygulananilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik

20

dozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve non-toksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyonoluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksikmetabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğerfonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrekyetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfatkonjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyonoluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerinikorumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğindeönemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinikönemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisiteolduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğerhastalığı olan 20 hastaya 13 gün, günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonundabozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığındaparasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğerhastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik

: Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık%84) ve parasetamol klirensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilerenazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik:

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol major metabolitinin parasetamol sülfat olduğunugöstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metobolitinglukuronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün geneleliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklaryoktur.

21

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immünofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike göstermemiştir. Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisiteçalışmalarında, Advers Etki Gözlemlenmemiş Düzey (No Observed Adverse Effect Level(NOAEL) 3 mg/kg/gün olarak tespit edilmiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıca istenmeyenetki doz-bağımlı olarak gelişen gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulamasının, implantasyon öncesi ve sonrası kayıp ve embriyo fetal ölümde artışa neden olduğu gösterilmiştir. İlave olarak, organogenetikdönemde prostaglandin sentez inhibitörü verilmiş hayvanlarda kardiyovasküler dahil olmaküzere çeşitli malformasyonların insidansının artışı bildirilmiştir. Gene de, deksketoprofentrometamol ile yapılan hayvan çalışmaları reprodüktif toksisite göstermemiştir (Bkz. Bölüm5.3).

Parasetamol Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması veyenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır. Köpeklere vekedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvancinslerinde bir oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsisırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları sözkonusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

22

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz

Laktoz Anhidrus DC (inek sütü kaynaklı)

Starch RX 1500 PVPK-30

Kolloidal Silikon Dioksit Magnezyum Stearat

Opadry II 85G18490 White içeriği olarak;

- PVA

- Titanyum dioksit (E171)

- Talk

- Makrogol/Polietilen glikol

- Lesitin (soya) (E322)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ve 30 film kaplı tablet PVC/ PVDC / Aluminyum Blister ile karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Tel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11E-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

248/26

23

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24