Parafon 250 Mg/300 Mg Tablet (santa Farma) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARAFON® 250 mg/ 300 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablette, 250 mg klorzoksazon ve 300 mg parasetamol bulunur.

Yardımcı madde(ler):

25 mg buğday glüteni ve 0,60 mg tartrazin (E 102) içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Yuvarlak, kenarları kıvrık, bir yüzünde kırma çizgisi, diğer yüzünde “C” amblemi olan sarı-yeşil tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PARAFON®, iskelet adalesindeki ağrı ve spazmla birlikte olan rahatsızlığı iyileştirmek için fizik tedavi, istirahat ve diğer yöntemlere yardımcı olarak aşağıda belirtilen durumlardakullanılır: lumbago, tortikolis, servikal sendrom, iltihabi veya travmatik adale, tendon veeklem rahatsızlıkları ve ortopedik işlemler (ekstansiyon, yerine koyma vs.) esnasında.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PARAFON®'un yetişkinlerde mutat başlangıç dozu, 3-4 defa 2 tablettir; sonradan genellikle 3-4 defa 1 tablete indirilebilir.

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg'ı aşmaması gerekir.

Uygulama şekli:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği

ispatlanmamıştır. Bu nedenle, 12 yaşın altında kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Klorzoksazon ve parasetamole ya da ilacın bileşiminde bulunan diğer maddelere karşıaşırı duyarlılığı olanlarda,

• Karaciğer yetmezliğinde,

• Böbrek yetmezliğinde,

1/12

• Akut porfıride,

• Çölyak hastalığında

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır.

• Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• Hepatotoksisite: Akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur. Öncedenmevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedavileresnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir.Klorzoksazon alan hastalarda nadiren, ölümcül olabilen, ciddi karaciğer toksisitesibildirilmiştir. Mekanizması bilinmemekle birlikte idiyosinkratik ve öngörülemez gibigörünmektedir. Bu nadir olaya hastaları eğilimli kılan faktörler bilinmemektedir. Hastalar,hepatotoksisitenin ilk işaret ve/veya belirtilerini (ateş, döküntü, iştahsızlık, bulantı, kusma,yorgunluk, sağ üst kadranda ağrı, koyu renkli idrar veya sarılık gibi) bildirmelerikonusunda bilgilendirilmelidir. Eğer bu işaret veya belirtilerden herhangi biri gelişirseklorzoksazon kullanımı hemen kesilmelidir. Eğer hastada karaciğer enzimleri (örneğin;AST, ALT, alkalen fosfataz) veya bilirubin seviyelerinde anormallik oluşursa daklorzoksazon kullanımı kesilmelidir.

• Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz vedaha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir.

12 - 48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1 - 6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

• Kronik günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda yada daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyi yükselebilir.

• Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyonrezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitusgibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

• Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 10 ml/dakika) halinde, doktorun parasetamolkullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalıve hasta kesintisiz izlenmelidir.

• Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

• Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yolaçabilir.

• Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarakhemoliz vakaları görülebilir.

• Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlarave daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalarparasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesiriskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.Kronik ciddi alkol bağımlıları, aşırı parasetamol kullanımından kaynaklanan artmışkaraciğer toksisitesi riski altında olmalarına karşın bununla ilgili raporlar seyrektir.Raporlar, hemen hemen her zaman, ciddi kronik alkolik vakaları, önerilen dozları çoğu

2/12

kez aşan parasetamol dozajları ve sıkça önemli düzeydeki doz aşımı ile ilgilidir. Doktorlar, düzenli olarak çok miktarda alkol tüketen hastalarını önerilen parasetamoldozlarını aşmamaları konusunda uyarmalıdır.

• Parasetamol içeren diğer ilaçların PARAFON® ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

• Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikâyesi olanlarda, kullanımın ilkdozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılmasıve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonugözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Budurum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermalnekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil ciltreaksiyonlarına neden olabilmektedir.

• PARAFON®, allerjisi bilinen veya ilaçlara allerji hikayesi olan hastalarda ihtiyatlakullanılmalıdır. Eğer kızarma, ürtiker veya cilt kaşınması gibi hassasiyet reaksiyonlarıgörülürse ilaç kesilmelidir.

• PARAFON® kullanımı, sersemlik hali yapabilir ve alkol veya diğer merkezi sinir sistemidepresanlarının birlikte kullanımı sersemliği artırabilir.

• 3 - 5 gün içinde yeni belirtilerin oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmamasıhalinde, parasetamol kullanmaya son vererek doktorunuza danışınız.

• PARAFON®, tartrazin (E102) içerdiğinden hassas kişilerde allerjik reaksiyona sebep

olabilir.

• PARAFON®, buğday gluteni içerdiğinden çölyak hastaları tarafından kullanılmamalıdır.

• Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun2000 mg'ı aşmaması gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol ve/veya Merkezi Sinir Sistemi (MSS)'inde depresyon yapan ilaçlarla birlikte kullanıldığında klorzoksazon, MSS depresyonuna bağlı sersemliği artırabilir.

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olanilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımıkaraciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bileparasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmis oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oral

3/12

antikoagulan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdır.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT - zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladıgını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyenetkilerde artışa yol açmaktadır.

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

St. John's Wort

(Hypericum perforatum

-sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi, C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Düzenli PARAFON® kullanımı esnasında gerekiyorsa uygun ve etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Klorzoksazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PARAFON^®, mutlaka gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren annelerde güvenliliği ispatlanmadığından laktasyon dönemi boyunca PARAFON® kullanımı önerilmemektedir. Klorzoksazonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.Parasetamol anne sütüne geçmektedir ancak terapötik dozlarda bebek üzerinde adversetkisinin olması muhtemel değildir. Yine de emziren anneler mutlaka gerekli olmadıkça ve bugereklilik hekim tarafından belirtilmedikçe PARAFON^® kullanmamalıdır ya da PARAFON^®kullanımı zorunlu ise emzirmeye ara vermelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

PARAFON® ile deney hayvanlarında üreme çalışmaları yapılmamıştır. Gebe kadınlara uygulandığında PARAFON®'un fetal hasara sebep olup olmadığı veya üreme kapasitesinietkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4/12

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PARAFON® kullanımı baş dönmesi ve sersemlik yapabilir; bu nedenle araç ve makine kullanan hastalar dikkatli olmalıdır. Düzenli PARAFON® kullanımı esnasında dikkatgerektiren işlerin yapılması önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers deneyimler, 500 mg klorzoksazon ile yapılan kontrollü, çoklu doz uygulanan bir klinik çalışmada rapor edilmiştir. Toplamda, klorzoksazon alan 894 hastanın%26'sında ve plasebo alan 151 hastanın %11'inde en azından bir advers olay görülmüştür.Plasebo ile tedavi edilen grupla kıyaslandığında, klorzoksazon ile tedavi edilen grupta başdönmesi ve sersemlik bildirilen hastaların yüzdesi anlamlı şekilde daha yüksek bulunmuştur.Aşağıdaki advers olaylar klorzoksazon alan hastaların > %1'inde (sıklık belirtilmiştir) veya%1'inden azında meydana gelmiştir. Ancak bu advers olaylar, hastaların çalışmadançıkarılmasıyla sonuçlanmıştır; olası, veya muhtemel olarak veya kesinlikle klorzoksazonlailişkili bulunmuştur.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Vücut sistemi	Yaygın	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Anksiyete, sersemlik, baş dönmesi, baş ağrısı,sinirlilik, parestezi, vertigo	Anormal düşünceler, konfüzyon, depresyon,duygusal değişkenlik,hipotoni, insomnia
Kardiyovasküler hastalıklar		Taşikardi, vazodilatasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları		Öksürüğün artması, dispne, grip semptomları, rinit
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı, iştahsızlık, diyare, dispepsi, flatulans,melena, bulantı	Konstipasyon, ağız kuruluğu, susama, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı, döküntü, ciltte renk değişikliği	Terleme
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Poliüri	İdrara çıkma sıklığının artması, menoraji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni, vücut ağrısı, ödem	Üşüme

Pazarlama sonrası deneyim

Klorzoksazon içeren ürünler 30 yıldan uzun süredir pazarlanmaktadır. Klorzoksazon içeren ürünler 45 milyonun üzerinde hasta tarafından kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir. Aşağıdakiek advers olaylar ilacın pazara verilmesinden itibaren bildirilmiştir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Sersemlik hissi Yaygın olmayan: HipotoniBilinmiyor: Aşırı uyarılma

5/12

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Kusma

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama Bilinmiyor: Hepatotoksisite

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Alerjik tipte cilt döküntüleri (kaşıntı/ürtiker)

Bilinmiyor: anaflaktik reaksiyonlar, anjiyonörotik ödem, ekimoz, peteşi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Klorzoksazonun fenolik metabolitine bağlı olarak idrarın turuncu veya mor-kırmızı renk alması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Kırıklık

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g'ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları/bozuklukları

Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni vepansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

Çok seyrek: Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi Çok seyrek: Lyell sendromu

Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somlonans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, , ensefalopati, insomni, tremor

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaSeyrek: İshal

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

6/12

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Klorzoksazon: Aşırı dozda başlangıçta bulantı, kusma veya ishalle birlikte sersemlik, baş dönmesi, bayılma hissi veya baş ağrısı görülebilir. Sonra kırıklık veya tembelliği takibenbelirgin adale tonusu kaybı istemli hareketleri imkansızlaştırır. Derin tendon refleksleriazalabilir veya kaybolabilir. Duyular korunur ve periferik his kaybı yoktur. Hızlı, düzensiz,interkostal ve substernal çekilme ile birlikte solunum depresyonu ortaya çıkabilir. Kan basıncıdüşer; fakat, şok görülmemiştir.

Parasetamol: Akut parasetamol doz aşımında, doza bağımlı, potansiyel olarak ölümcül olabilen hepatik nekroz en ciddi etkidir. Renal tübüler nekroz, hipoglisemi, koma vetrombositopeni de gelişebilir. Yetişkinlerde, tek seferde 10 g'dan daha az parasetamolalımıyla görülen doz aşımlarında parasetamolden kaynaklanan hepatotoksisite gelişmesi vetek seferde 15 g'dan daha az parasetamol alımıyla görülen doz aşımlarında ölümlerin ortayaçıkması olası değildir. Küçük çocukların parasetamol doz aşımının hepatotoksik etkisine karşıyetişkinlerden daha dirençli göründüğü dikkat çekicidir. Buna rağmen, parasetamol dozaşımından şüphelenilen her yetişkin veya çocukta aşağıda özetlenen tedbirler uygulanmalıdır.Potansiyel bir hepatotoksik doz aşımını takip eden ilk belirtiler gastrointestinal tahriş, kusma,iştahsızlık, terleme ve genel kırıklığı içerebilir. Hepatik toksisitenin klinik ve laboratuvarbulguları parasetamol alımı sonrası 48-72 saate kadar belirgin olmayabilir.

Tedavi

Eğer yakın zamanda alınmışsa hasta kusturulur veya midesi yıkanır ve sonra aktif kömür verilir.

Parasetamolün antidotu olan N-asetilsistein, mümkün olan en kısa sürede, tercihen aşırı doz alımını takiben 16 saat içerisinde, her halükarda 24 saat içerisinde uygulanmalıdır. Eğer aktifkömür uygulanmışsa, N-asetilsistein uygulamasından önce aktif kömür uzaklaştırılana kadarmide lavajı yapılmalıdır.

Sonraki tedavi tamamiyle destekleyicidir: solunum depresyonu varsa oksijen ve suni solunum, hipotansiyon varsa dekstran, plazma veya norepinefrin gibi vazopressörler tatbik edilir.Kolinerjik ilaçlar veya analeptikler faydasızdır ve kullanılmamalıdır. Ciddi aşırı dozlardaparasetamole bağlı karaciğer toksisitesinden şüphelenmelidir.

7/12

Mümkün olan en kısa sürede, ancak parasetamol alımını takip eden 4 saatten daha erken olmamak kaydıyla bir serum parasetamol konsantrasyonu elde edilmelidir. Alınan ilacınmiktarıyla ilgili hasta tahminleri bilindiği gibi güvenilir değildir. İlk olarak karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır ve 24 saatlik aralıklarla tekrarlanmalıdır.

İyileşmeyi takiben, rezidüel, yapısal veya fonksiyonel hepatik anormallikler görülmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Santral etkili kas gevşetici ilaçlar,

ATC kodu: M03BB03

PARAFON®, klorzoksazonun kas gevşetici etkisi ile periferik etkili bir analjezik olan parasetamolü bir araya getirmektedir.

Klorzoksazon, iskelet adalesinin ağrılı durumları için merkezi etkili adale gevşetici bir ajandır. Hayvan denemeleri ve insanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen bilgiler,klorzoksazonun çeşitli sebeplerle ortaya çıkan adale spazmlarının gelişimi ve devamında rolüolan multisinaptik refleks kavislerini, başlıca omurilik ve beynin subkortikal bölgesindeengellediğini göstermiştir. Bu engellemenin sonucu; iskelet adalesi spazmının azalması ilebirlikte, ağrının azalması ve tutulmuş adalelerin hareket yeteneğinin artmasıdır.

PARAFON®, klorzoksazonun iyi tolere edilen adale spazmını gevşetici ve nonsalisilat analjezik parasetamolün ağrı kesici etkisi sayesinde, iskelet adalesi hastalıklarının çoğundabulunan ağrı, gerginlik ve hareket sınırlamasını gidererek semptomatik iyileşme sağlar.Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin,siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santralsiklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolünanaljezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özelliklergösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerdehücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenazinhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Klorzoksazon:

Emilim:

Klorzoksazon ağızdan alındıktan genellikle 30 dakika sonra plazmada saptanır ve 1-2 saat içerisinde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. 500 mg klorzoksazonun çoklu oraldozlarını takiben yaklaşık 15-17 mikrogram/ml'lik ortalama doruk plazma konsantrasyonlarıelde edilir. Genellikle etki başlangıcı ilacın uygulanmasından sonraki 4 saat içinde ortayaçıkar.

Dağılım:

Klorzoksazon için ortalama görünür dağılım hacmi 0,31 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Klorzoksazon karaciğerde inaktif metabolit olan 6-

hidroksiklorzoksazona metabolize edilir. Bu metabolit, esas olarak glukuronid konjugatı şeklinde böbreklerden atılır. Ayrıca idrarın rengini değiştirebilen bir aminofenol metaboliti desaptanmıştır.

Eliminasyon:

Klorzoksazonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 1-2 saattir. Klorzoksazon dozunun %6'dan daha az bir miktarı 24 saat içerisinde idrarla değişmedenatılır.

8/12

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 40-75 ml/dakika) klorzoksazonun ne görünür eliminasyonunda ne de biyoyararlanımındasağlıklı yetişkinlerde görülenden anlamlı bir farklılık bulunur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Sınırlı sayıdaki klinik veri, serum albümini genellikle < 3,5 g/dl olan karaciğer bozukluğu bulunan hastaların klorzoksazonu daha yavaş orandametabolize ettiğini göstermektedir. Bu durum, sağlıklı yetişkinlerde olduğundan daha fazlailaç birikimine neden olur.

Parasetamol:

Emilim:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Dorukplazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadansonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçişmetabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlıolduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon

:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızlaindirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklindeatılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vitalhepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırıbirikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon

:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir. Uygulananilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötikdozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır venontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyonoluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksikmetabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğerfonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

9/12

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrekyetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfatkonjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyonoluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerinikorumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğindeönemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinikönemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisiteolduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğerhastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonundabozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığındaparasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğerhastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık%84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilerenazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klorzoksazon:

Klorzoksazon, oral ya da parenteral olarak altı hayvan türüne uygulanmış ve solunum üzerinde belirgin bir etkisi olmayan bir dozda, bilinç kaybına neden olmaksızın uzuvkaslarında tam olarak geri dönüşümlü ve flasid bir felç ve düzeltme refleksinin kaybına nedenolmuştur.

Uzuv kaslarının felcine ya da düzeltme refleksi kaybına neden olan yaklaşık klorzoksazon dozu (PD50), süspansiyon ve çözeltilerin intraperitonal ve intravenöz uygulanmasından sonra;çözelti, süspansiyon ve kapsüllerin ise oral yoldan uygulanmasından sonra altı hayvan türüiçin belirlenmiştir. Yüksek dozları takiben köpeklerde ve kedilerde görülen kusma dışındaciddi bir yan etki gözlenmemiştir.

10/12

Klorzoksazonun ana etki mekanizması muhtemelen omurilik ve serebrumun subkortikal bölümündeki polisinaptik yolların depresyonunu içermektedir.

Klorzoksazon düzeltme refleksinin kaybına neden olan dozlarda, nabız, kan basıncı ya da solunum hızı ya da derinliği üzerinde önemli bir etkiye neden olmamıştır.

Klorzoksazonun fizyolojik dağılımına ilişkin çalışmalar, ilacın intestinal yoldan yavaş ve kademeli olarak emildiğini, yaklaşık altı saat boyunca yeterli plazma düzeylerini koruduğunuve hızla metabolize olduğunu göstermektedir. Yalnızca küçük bir bölümü değişmedenatılmaktadır.

Parasetamol:

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması veyenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsisırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı birsonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulgularısöz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamıs çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmistir.

11/12

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Buğday glüteni Aerosol OTBMagnezyum stearatMısır nişastasıİndigo karminTartrazin (E 102)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 tabletlik Al/PVC blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Özel bir gereklilik yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

GÜREL İLAÇ TİCARET AŞ.

Okmeydanı, Boru Çiçeği Sok. No.16 34382 Şişli - İSTANBULTel no: (0212) 220 64 00Faks no: (0212) 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

131/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.1982 Ruhsat yenileme tarihi: 17.11.2007

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12