Vono 375 Mg / 20 Mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VONO 375 mg / 20 mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir tablet; 375 mg naproksen ve 20 mg esomeprazol'e eşdeğer miktarda 21.74 mg esomeprazol magnezyum dihidrat içermektedir.

Yardımcı maddeler :

Laktoz Monohidrat (SD) (sığır sütünden elde edilmiştir.) 18.041 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Değiştirilmiş Salımlı Tablet

Sarı, oblong, bikonveks, iki tarafı da düz film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VONO, daha düşük dozda naproksen veya non-steroidal anti inflamatuvar ilaç (NSAİİ) tedavisinin yetersiz kaldığı durumlarda, endoskopik olarak gastrointestinal (Gİ) ülser veyagastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) varlığı kanıtlanan hastalarda osteoartrit, romatoid artritve ankilozan spondilit belirti ve bulgularının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hekim tarafından başka bir şekilde önerilmediği takdirde, tedavide önerilen doz günde 2 kez 1 tablettir.

Naprokseni mümkün olan en kısa sürede ve en düşük etkin doz ile kullanarak istenmeyen etkilerin azaltılması sağlanabilir (bkz bölüm 4.4). Daha önce NSAİİ kullanmamış hastalardadaha düşük dozda naproksen veya başka bir NSAİİ ilaç düşünülmelidir.

Tedavi bireysel tedavi hedeflerine erişene kadar sürdürülmeli, düzenli aralıklarla değerlendirilmeli, yarar gözlenmiyorsa veya hasta kötüleşiyorsa kesilmelidir.

Naproksenin enterik kaplı formülasyonu nedeniyle gecikmiş salımından dolayı (3-5 saat), VONO akut ağrılı durumların hızlı iyileşmesinde tercih edilmez (diş ağrısı gibi). Fakat,osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan spondilit alevlenmeleri VONO ile tedavi edilebilir.

Uygulama şekli:

VONO yemeklerden 'A saat önce sabah ve akşam bir bardak suyla alınır. Tabletler, bütün olarak yutulmalı, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta böbrek yetmezliği olan hastalarda, VONO dikkatli kullanılmalı ve renal fonksiyonlar yakın takip altında tutulmalıdır. Toplam günlük naproksendozunda bir azaltma düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Toplam 1000 mg (günde 2 kez500 mg) naproksen dozunun uygun olmadığı düşünülürse daha düşük etki gücüne sahipnaproksen veya fiks kombinasyon olmayan diğer NSAİİ'ler alternatif tedavi olarak kullanılmalıve gastro-protektif tedavi ihtiyacı ilavesi tekrar değerlendirilmelidir.

VONO ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi<30 ml/dak) olan hastalarda kontrendikedir, çünkü ciddi böbrek yetmezliğinde ve diyalizde naproksen metabolitlerinin biriktiğigörülmüştür.

Karaciğer yetmezliği

: Hafif ve orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda, VONO dikkatli kullanılmalı ve karaciğer fonksiyonları yakın takip altında tutulmalıdır. Toplam günlüknaproksen dozunda bir azaltma düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Toplam 1000 mg(günde 2 kez 500 mg) naproksen dozunun uygun olmadığı düşünülürse daha düşük etki gücünesahip naproksen veya fiks kombinasyon olmayan diğer NSAİİ'ler alternatif tedavi olarakkullanılmalı ve gastro-protektif tedavi ihtiyacı ilavesi tekrar değerlendirilmelidir.

VONO ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon :

VONO'nun çocuklarda etkililik ve güvenliliği saptanmamıştır. 18 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon :4.3. Kontrendikasyonlar

VONO, naproksen ve esomeprazol ürünlerinin herhangi bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan ya da alerjik reaksiyon geliştiren hastalarda kontrendikedir.

Naproksen, asetil salisilik asidin ya da diğer non steroidal antiinflamatuvar/analjezik ilaçların astım, ürtiker, rinit ve nazal polip gibi durumlara neden olduğu öyküsü olan hastalarda dakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4). Her iki tip reaksiyon da ciddi reaksiyonlar olup ölümcül olmapotansiyeline sahiptir. İster alerjik tipte olsun, ister farmakolojik idiosinkratik tipte (örnek;asetil salisilik asid aşırı duyarlılık sendromu), naproksene karşı gelişen anafilaktoidreaksiyonlar genellikle bu türden reaksiyonlara ilişkin hikayesi olan kişilerde ortayaçıkmaktadır. Tedavi süresince bu tür semptomların gözlendiği koşullarda tedavi kesilmelidir.

Koroner arter bypass cerrahisi öncesi ve sonrası ve peri-operatif ağrı tedavisinde kullanılmamalıdır.

2

Ciddi renal yetmezlik ve kreatinin klerensi 30 ml/dakika'nın altında olduğu durumlarda, şiddetli hepatik yetmezlik (ör. Child Pugh C) ya da şiddetli kalp yetmezliği durumlarındakontrendikedir.

Atazanavir ve nelfinavir ile beraber kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebeliğin son trimesterinde kontrendikedir.

Aktif peptik ülserasyon durumlarında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal kanama, serebrovasküler kanama veya diğer kanama bozukluklarında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VONO'nun kortikosteroidlerin yerine veya kortikosteroid yetersizliğinin tedavisi için kullanılmaz. Kortikosteroidlerin aniden kesilmesi, hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Uzunsüreli kortikosteroid tedavisi almakta olan hastalarda kortikosteroid tedavisi sonlandırmakistenirse tedavi yavaşça azaltılmalıdır.

VONO'nun ateş ve inflamasyon azaltılmasına yönelik farmakolojik aktivitesi, enfeksiyöz olmayan, ağrılı olduğu öngörülen komplikasyonların belirlenmesine ait tanısal bulgularınkullanılabilirliğini azaltabilir.

VONO'nun selektif siklooksijenaz-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere diğer NSAİ ilaçlarla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Ciddi NSAİİ ilişkili advers etkilerde kümülatif bir risksöz konusu olabilir. Ancak düşük dozda asetilsalisilik asit ile birlikte kullanılabilir (Bkz. Bölüm4.5).

İstenmeyen etkiler en düşük etkin doz, en kısa tedavi süresi ile minimuma indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2, Kardiyovasküler etkiler ve Gastrointestinal etkiler).

3

Fazladan ilaç kullanımını önlemek için, hekim bireysel risklere dayalı, klinik olarak anlamlı aralıklarla ve tedavi edilen altta yatan hastalığın özelliklerine ve şiddetine bağlı olarak, fikskombinasyon olmayan daha düşük dozlarda NSAİİ'lerle yeterli ağrı kontrolünün mümkün olupolmadığını değerlendirmelidir.

Toplam 1000 mg naproksenin (günde 2 kez 500 mg) yeterli olmayacağı düşünülürse daha düşük etki gücüne sahip naproksen veya fiks kombinasyon olmayan diğer NSAİİ'ler alternatif tedaviolarak kullanılmalı ve gastro-protektif tedavi ihtiyacı ilavesi tekrar değerlendirilmelidir.

NSAİİ ile ilişkili gastro-intestinal komplikasyonlar gelişiminde rol oynayan risk faktörleri; ileri yaş, birlikte antikoagülan, kortikosteroid, asetilsalisilik asit dahil olmak üzere diğer NSAİİ'lerinkullanımı, hastanın durumunda kötüleşmeye yol açan kardiyovasküler hastalık,

Helicobacterpylori

infeksiyonu, gastrik ve/veya düodenal ülser ve üst gastrointestinal kanama hikayesidir.

Aşağıdaki durumları olan hastalarda naproksen dikkatli yarar/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra kullanılmalıdır.

• İndüklenebilir porfiri

• Sistemik lupus eritematosus, karışık bağ dokusu hastalığı; bu hastalarda nadir de olsaaseptik menenjit vakaları gözlenmiştir.

Uzun dönem tedavide olan hastalar (özellikle 1 yıldan uzun tedavi edilenler) düzenli gözlem altında tutulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Naproksen:

Yaşlı kişilerde istenmeyen reaksiyonların sıklığı, özellikle ölümcül olabilecek gastrointestinal kanama ve perforasyon olmak üzere artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). film 'nun esomeprazolkomponenti yaşlılardaki ülserlerin görülme sıklığını azaltmıştır.

Gastrointestinal etkiler:

Naproksen:

Tüm NSAİİ'lerle tedavinin herhangi bir zamanında, uyarı belirtileri ya da önceden geçirilmiş ciddi bir Gİ olay öyküsü olan ya da olmayan hastalarda, mide, ince ve kalın barsaklarda ölümcülolabilen Gİ kanama, ülserasyon veya perforasyon bildirilmiştir.

NSAİİ tedavisi alan, ciddi üst GİS advers olay gelişen hastaların 1/5'i semptomatiktir. NSAİİ'lerin sebep olduğu üst GİS ülserleri, aşırı kanama ya da perforasyon 3-6 ay süreyletedavi alan hastaların yaklaşık %1'inde, 1 yıl süreyle tedavi edilenlerin %2-4'ünde meydanagelmektedir. Bu eğilim daha uzun süreli tedavilerde, tedavi sürecinin herhangi bir anında ciddiGİS olay gelişme olasılığını artırır. Bununla birlikte kısa süreli tedavi bile risksiz değildir.

NSAİİ'lerle Gİ kanama, ülserasyon veya perforasyon riski, özellikle hemoraji veya perforasyon komplikasyonu gelişmiş ülser öyküsü olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.3) ve yaşlı kişilerde artanNSAİİ dozları ile daha yüksektir. Bu kişiler mevcut en düşük dozda tedaviye başlamalıdır. Buhastalar ve ayrıca düşük doz asetilsalisilik asit veya gastrointestinal riski artırması muhtemeldiğer ilaçları kullanması gereken hastalarda, koruyucu ajanlar (örn. proton pompa inhibitörleri:PPİ) ile kombinasyon tedavisi düşünülmelidir (aşağıya bakınız ve Bölüm 4.5). VONO'nunesomeprazol bileşeni bir proton pompası inhibitörüdür.

4

Yaşlı kişiler başta olmak üzere, Gİ toksisite öyküsü olan hastalar, özellikle tedavinin ilk aşamalarında olağandışı abdominal belirtileri (özellikle Gİ kanama) bildirmelidir.

Ülser oluşumu veya kanama riskini artırabilecek diğer faktörler, oral kortikosteroid, varfarin gibi antikoagülanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibi anti-trombosit ajanların eş zamanlı olarak NSAİİ'ler ile birlikte alınması, tütün ve alkol kullanımı,ileri yaş ve genel sağlık durumunun kötü olmasıdır. (VONO'nun düşük doz asetilsalisilik asitile birlikte kullanımı hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.5).

VONO'nun klinik çalışmalarında kanama, perforasyon ve obstrüksiyon gibi ülser komplikasyonları araştırılmamıştır.

VONO alan hastalarda Gİ kanama veya ülserasyon meydana geldiğinde, tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Yüksek risk taşıyan hastalarda NSAİİ dışındaki tedavi seçenekleridüşünülebilir.

Gastrointestinal hastalık (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) öyküsü olan hastalarda klinik durumu kötüleştirebileceğinden NSAİİ'ler dikkatle verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Esomeprazol

Herhangi bir alarm semptomunun varlığında (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülserivakalarında, esomeprazol ile tedavi semptomları hafifleterek tanıyı geciktirebileceğindenöncelikle malignite dışlanmalıdır.

Kombinasyon tablete esomeprazol eklenmesine rağmen dispepsi hala görülebilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi,

Salmonella ve Campylobacter

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçe arttırabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tüm asit-bloke edici ilaçlar gibi esomeprazol, hipo- veya aklorhidriye bağlı olarak B12 vitamininin (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu, vücut depoları azalmış veya uzunsüreli tedavide azalmış B12 vitamini emilimi risk faktörleri olan hastalarda düşünülmelidir.

Kardiyovasküler ve serebrovasküler etkiler Naproksen:

Kardiyovasküler trombotik olaylar

Çeşitli COX-2 selektif ve non-selektif NSAİİ'lerin üç yıl kadar süren klinik çalışmaları, ölümcül olabilen ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inmeriskinin arttığını göstermiştir. COX-2 selektif veya non-selektif tüm NSAİİ'ler benzer riskleresahip olabilir. Bilinen kardiyovasküler hastalığı veya kardiyovasküler hastalık için risk faktörüolanlar, bu açıdan daha büyük risk altında olabilir. NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda potansiyelkardiyovasküler olayı riskini en aza indirmek için, mümkün olan en kısa süre için en düşüketkili doz kullanılmalıdır. Hekimler ve hastalar, önceden kardiyovasküler semptomları olmasabile, bu tür olayların gelişimi bakımından dikkatli olmalıdır. Hastalar, ciddi kardiyovaskülerolayların belirti ve / veya semptomları ve meydana gelmesi durumunda atılacak adımlarhakkında bilgilendirilmelidir.

5

Veriler, naproksen kullanımının (günlük 1000 mg) daha da düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini düşündürse de, bir miktar risk göz ardı edilemez.

Birlikte aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımı ile ilişkili ciddi KV trombotik olay riskindeki artışı azalttığına dair tutarlı kanıtlar yoktur. Aspirin ve NSAİİ'lerin birlikte kullanımı ciddigastrointestinal (Gİ) olayların gelişme riskini artırmaktadır. (bakınız, bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

COX-2 selektif NSAİİ'nin koroner arter bypass cerrahisinden sonra ilk 10-14 gündeki ağrı tedavisine ait iki geniş, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü ve inme insidansınınarttığı bulunmuştur. (bakınız, bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Kontrolsüz

Naproksen dahil tüm NSAİİ'ler yeni hipertansiyonun başlamasına veya önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olabilir. Tiazid veya loop diüretik kullanan hastalar,NSAİİ'leri alırken bu hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, yerleşmiş iskemik kalp hastalığı,periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar, dikkatli bir şekildedeğerlendirildikten sonra yalnızca naproksen ile tedavi edilmelidir. Kardiyovasküler olaylariçin risk faktörleri (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara kullanımı) olanhastaların daha uzun süreli tedavisine başlamadan önce de benzer bir değerlendirmeyapılmalıdır.

Hipertansiyon

VONO'nun dahil olduğu NSAİİ'ler yeni hipertansiyon gelişimine veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olurlar ve bu rahatsızlıkların her biri KV olay riskininartmasına katkıda bulunabilmektedir. NSAİİ kullanırken, tiyazid veya loop diüretiklerikullanan hastalarda, bu terapötiklere karşı verilen yanıt bozulabilir. NSAİİ'ler, hipertansiyonuolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlatılması sırasında ve tedavisüresince hastaların kan basıncı yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem

NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak sıvı tutulumu ve ödem bildirilmiş olduğundan, hipertansiyon ve/veya hafif-orta derecede konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalar için uygun izleme vetavsiye gereklidir.

Böbrekler üzerine etkiler Naproksen:

NSAİİ'lerin uzun süre kullanımı renal papiller nekroza ve diğer böbrek hasarlarına neden olur. Renal prostaglandinlerin böbrek perfüzyonunun sürdürülmesinde kompanzatuvar rolü olduğuhastalarda ayrıca renal toksisite de görülmüştür. Bu hastalarda NSAİİ kullanımı, doza bağımlıolarak prostaglandinlerin yapımında azalmaya ve ikincil olarak böbrek kan akımını azaltarakböbrek dekompansasyonunun açıkça hızlanmasına neden olabilir. Böbrek fonksiyonbozukluğu, hipovolemi, kalp yetmezliği, karaciğer yetmezliği, tuz deplesyonu olanlarda,diüretik ve ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri alanlarda ve yaşlıhastalarda bu reaksiyonun riski daha fazladır. NSAİİ tedavinin kesilmesiyle, genellikle tedaviöncesi duruma geri dönülür (aşağıya bakınız ve Bölüm 4.2 ve 4.5).

İlerlemiş Böbrek Hastalığı

6

İlerlemiş böbrek hastalığı olanlarda naproksen kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışmalardan gelen veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığı olanlarda naproksen iletedavi önerilmemektedir. Naproksen tedavisi başlatılması gerekiyorsa, hastanın böbrekfonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı

Naproksen ve metabolitleri büyük oranda (% 95) glomerüler filtrasyon yoluyla idrarla elimine edildiğinden, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çok dikkatle kullanılmalı ve serumkreatinini ve/veya kreatinin klerensi izlenmelidir. Başlangıç kreatinin klerensi 30 ml/dk altındaolan hastalarda VONO kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Proteine bağlanma oranı yüksek olduğu için, hemodiyaliz naproksenin plazma konsantrasyonunu azaltmaz

Hücre dışı sıvı hacmi azalması, karaciğer sirozu, sodyum kısıtlaması, konjestif kalp yetmezliği ve önceden var olan böbrek hastalığı nedeniyle böbrek kan akımı bozulmuş bazı hastalardaVONO tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu bakımındandeğerlendirilmelidir. Diüretikler, ADE inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistlerikullanan hastaların yanı sıra böbrek fonksiyon bozukluğu olan bazı yaşlı hastalar da bukategoriye girebilir. Bu hastalarda naproksen metabolitlerinin aşırı birikmesi olasılığınıönlemek için günlük dozda bir azaltma düşünülmelidir.

Karaciğer üzerine etkileri

NSAİİ kullanan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinin bir veya daha fazlasında sınırda artışlar olabilir. Karaciğer anormallikleri direk toksisiteden ziyade hipersensitivitenin birsonucu olabilir. Sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliğidahil olmak üzere bazıları fatal sonuçlanan, nadir ciddi karaciğer reaksiyonları bildirilmiştir.NSAİİ'ler ile yapılmış kinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %1'inde ALT ve ASTdüzeylerinde normalin üç kat veya daha fazlası yükselmeler bildirilmiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren bulgu ve/veya belirtileri olan veya anormal karaciğer fonksiyon testi saptanan hastalar, naproksen ile tedavi sırasında daha da şiddetlikaraciğer reaksiyonu gelişimi bakımından değerlendirilmelidir. Karaciğer hastalığına uygunklinik belirti ve semptomlar gelişirse veya sistemik belirtiler ortaya çıkarsa (örneğin, eozinofili,döküntü, vb.), naproksen tedavisi kesilmelidir.

Hepatorenal sendrom

NSAİİ'lerin kullanımı şiddetli hepato-sirozlu hastalarda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda ayrıca sıklıkla, pıhtılaşma faktörlerinin yetersiz sentezine bağlı eşzamanlı koagülopati de bulunmaktadır. Naproksen ile ilişkili antitrombosit etkiler, buhastalarda şiddetli kanama riskini daha da arttırabilir.

Hematolojik etkiler

Naproksen:

Naproksen dahil NSAİİ alan hastalarda anemi görülebilir. Bu, sıvı tutulumu, gizli veya ağır GİS kan kaybı veya eritropoez üzerine tam olarak tarif edilmemiş bir etki yüzünden olabilir.NSAİİ'lerle uzun süreli tedavi gören hastalar, anemi belirtileri veya semptomları göstermelerihalinde hemoglobin veya hematokrit düzeylerini kontrol ettirmelidir.

7

Pıhtılaşma bozukluğu olan ya da hemostaz ile etkileşime giren ilaç tedavisi gören hastalar, naproksen içeren ürünler uygulandığında dikkatle izlenmelidir.

Yüksek kanama riski taşıyan ve tam antikoagulan tedavi gören hastalara (ör. Dikumarol türevleri), eş zamanlı olarak naproksen içeren ürünler verilirse kanama riskinde artış olabilir(bkz. Bölüm 4.5).

Naproksen trombosit agregasyonunu azaltır ve kanama süresini uzatır. Bu etki kanama zamanları belirlendiği sırada akılda tutulmalıdır.

VONO alan hastalarda herhangi bir kaynaktan aktif ve klinik olarak anlamlı kanama meydana geldiğinde, tedavi sonlandırılmalıdır.

Oküler etkiler

Naproksen:

NSAİİ'lerle yapılan hayvan çalışmalarında gözde ortaya çıkan istenmeyen bulgular sebebiyle, görmede herhangi bir değişiklik veya bozukluk meydana gelirse, göz muayenesiyapılması önerilir.

Dermatolojik etkiler

Naproksen:

NSAİİ'lerin kullanımı ile ilişkili çok ender olarak eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizis dahil olmak üzere bazıları ölümcül olan ağır deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, tedavinin başında bu reaksiyonlarbakımından en yüksek risk altında gibi görünmektedir; olguların çoğunda reaksiyonunbaşlangıcı tedavinin ilk ayı içinde ortaya çıkar. Deri döküntüsü, mukozal lezyonlar veyaherhangi bir aşırı duyarlılık belirtisi görüldüğünde VONO tedavisi kesilmelidir.

Esomeprazol:

Proton pompa inhibitörleri çok nadir de olsa subakut kutanöz lupus eritamatozus (SKLE) ile ilişkilidir. Lezyonlar özellikle derinin güneşle temas eden bölgelerinde oluşursa vebu lezyonlara artralji de eşlik ediyorsa, hasta hızlı bir şekilde hekime başvurmalı ve VONOtedavisi kesilmelidir. Proton pompa inhibitörü tedavisi sonrasında SKLE oluşmuşsa , diğerproton pompa inhibitörleri ile SKLE görülme riskini artırabilir.

Anafilaktik (anaflaktoid) reaksiyonlar

Naproksen:

Duyarlı kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Anafilaktik (anafilaktoid) reaksiyonlar, asetilsalisilik asit, diğer NSAİİ'ler veya naproksen içeren ürünleremaruz kalma veya hipersensitivite öyküsü olan ve olmayan hastalarda ortaya çıkabilir. Ayrıca,anjio-ödem, bronkospastik reaktivite (örneğin astım), rinit ve nazal polip öyküsü olan kişilerdede görülebilir.

Önceden mevcut astım

Naproksen:

Asetilsalisilik aside duyarlı astımı olan hastalarda asetilsalisilik asit kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazm ile ilişkilendirilmiştir. Bu tür asetilsalisilik asite duyarlıhastalarda, bronkospazm dahil olmak üzere asetilsalisilik asit ve diğer NSAİİ'ler arasındaçapraz reaksiyon bildirildiğinden, VONO bu tür asetilsalisilik asit duyarlılığı olan hastalaraverilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3) ve önceden astımı olan hastalarda.dikkatle kullanılmalıdır.

İnflamasyon

Naproksen:

Naproksenin ateş düşürücü ve antiinflamatuvar etkileri, inflamasyonun ateş ve diğer belirtilerini hafifleterek tanısal belirtiler olarak kullanımını azaltır.

8

Fertilite

Siklooksijenaz/prostaglandin sentezini inhibe ettiği bilinen herhangi bir ilaçta olduğu gibi, VONO kullanımı kadın doğurganlığını bozabilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmez.Gebe kalmada güçlük çeken veya infertilite araştırması yapılan kadınlarda VONO kullanımınınkesilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon:

Atazanavir ile proton pompa inhibitörlerinin birlikte uygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5). Atazanavirin bir PPİ ile kombinasyonu kaçınılmaz olarak değerlendirilirse, atazanavir dozunun400 mg'a artırılıp 100 mg ritonavir ile kombine edilmesi ve yakın klinik izlem (örn. virüsyüklemesi) önerilir; 20 mg esomeprazol dozu aşılmamalıdır; bu nedenle VONO atazanavir ilebirlikte kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol tedavisine başlarken ya da bitirilirken, CYP2C19 yoluyla metabolize edilen ilaçlarla etkileşim potansiyeli göz önündebulundurulmalıdır. Klopidogrel ve esomeprazol arasında etkileşim gözlemlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.5). Bu etkileşimin klinik önemi belirsizdir. Önlem olarak, esomeprazol ve klopidogreleşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Hipomagnezemi

Esomeprazol gibi proton pompa inhibitörleri ile en az üç ay, çoğu olguda bir yıl boyunca tedavi edilen hastalarda ciddi hipomagnezemi bildirilmiştir. Yorgunluk, tetani, deliryum,konvülziyon, baş dönmesi ve ventriküler aritmi gibi hipomagnezeminin ciddi belirtileri ortayaçıkabilir ancak sinsice başlayabildiğinden gözden kaçabilmektedir.

Uzun süreli tedavi alması beklenen veya PPİ'lerle birlikte digoksin veya hipomagnezemiye yol açabilen (örn. diüretikler) ilaç kullanan hastalarda, PPİ tedavisine başlamadan önce ve tedavisırasında periyodik olarak magnezyum seviyelerinin ölçümü dikkate alınmalıdır.

Kemik kırığı

Proton pompa inhibitörleri, özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli (> 1 yıl) kullanıldığında, yaşlı kişilerde veya diğer bilinen risk faktörlerinin varlığında, kalça, el bileği ve omurga kırığıriskini orta derecede artırabilir. Gözlemsel çalışmalar, proton pompa inhibitörlerinin genel kırıkriskini %10-40 oranında artırabileceğini düşündürmektedir. Bu artışın bir kısmı diğer riskfaktörlerine bağlı olabilir. Osteoporoz riski olan hastalar mevcut klinik kılavuzlara göre bakımalmalı ve yeterli miktarda D vitamini ve kalsiyum almalıdır. Hastalar, tedavi edildikleri durumiçin uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPİ tedavisini almalıdırlar.

Hastalar için bilgi

Hastalar tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında aşağıda belirtilen noktalar tarafından bilgilendirilmelidir.

• Diğer NSAİ ilaçlar gibi, VONO, hastanede yatmaya hatta ölüme neden olabilecekmiyokard infarktüsü veya inme gibi ciddi KV yan etkilere neden olabilir. Ciddi KV yanetkiler herhangi bir uyarı semptomu olmadan oluşabilmesine rağmen, hastalar göğüsağrısı, nefes darlığı, zayıflık, konuşmada bozulma gibi semptom ve bulgular açısındandikkatli olmalı ve hastalığın göstergesi herhangi bir semptom veya bulgugözlemlediğinde hekimine danışmalıdır. Bu izlemin önemi açısından hastalarbilgilendirilmelidir. (Bakınız, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri-Kardiyovasküler etkiler)

• Diğer NSAİ ilaçlar gibi, VONO, Gİ rahatsızlığa ve nadiren de hastanede yatmaya hattaölüme neden olabilecek ülser ve kanama gibi ciddi Gİ yan etkilere neden olabilir. Ciddi

9

Gİ sistem ülserasyonu ve kanaması herhangi bir uyarı semptomu olmadan oluşabilmesine rağmen, hastalar ülserasyon ve kanamanın semptom ve bulgularıaçısından dikkatli olmalı ve epigastrik ağrı, dispepsi, melena ve hematemez gibihastalığın göstergesi herhangi bir semptom veya bulgu gözlemlediğinde hekiminedanışmalıdır. Bu izlemin önemi açısından hastalar bilgilendirilmelidir. (Bakınız, bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri- Gastrointestinal Etkiler)

• Diğer NSAİ ilaçlar gibi, VONO, hastanede yatmaya hatta ölüme neden olabilecekeksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz gibiciddi dermatolojik yan etkilere neden olabilir. Ciddi deri reaksiyonları herhangi biruyarı olmadan oluşabilmesine rağmen, hastalar deri döküntüsü ve kabarcık, ateşsemptom ve bulguları veya kaşıntı gibi hipersensitivitenin diğer bulguları açısındandikkatli olmalı ve hastalığın göstergesi herhangi bir semptom veya bulgugözlemlediğinde hekimine danışmalıdır. Hastalarda herhangi bir döküntü gelişirsehemen ilacı kesmeleri ve mümkün olduğunca çabuk hekimine danışması tavsiyeedilmelidir.

• Açıklanamayan bir kilo artışı veya ödeme ait semptom ve bulguyu hastalar hızlıcahekimlerine bildirmelidir.

• Hastalar hepatotoksisitenin semptom ve bulguları açısından bilgilendirilmelidir(bulantı, yorgunluk, letarji, sarılık, sağ üst kadranda hassasiyet ve soğuk algınlığıbenzeri semptomlar). Bunlar oluştuğu takdirde, hastalar tedaviyi sonlandırmalı ve hızlımedikal tedavi almalıdır.

• Hastalar anafilaktik reaksiyonun bulguları açısından bilgilendirilmelidir (nefes almadagüçlük, yüz ve boğazın şişmesi). Bunlar oluştuğunda, hastaların hızlıca acil servisegitmeleri konusunda uyarılmalıdır (Bakınız, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

• Gebeliğin son döneminde, diğer NSAİ ilaçlar gibi, naproksen alınmamalıdır çünküduktus arteriosusun erken kapanmasına neden olabilir.

Laboratuvar testleri

Herhangi bir uyarı semptomu olmadan ciddi Gİ kanal ülserasyonu ve kanaması oluşabileceğinden, hekimler Gİ kanama semptom ve bulgularını yakından izlemelidir. NSAİilaçlarla uzun süreli tedavide olan hastalarda tam kan sayımı ve kimyasal profil düzenli olaraktakip edilmelidir. Karaciğer veya böbrek hastalığı ile uyumlu klinik semptom ve bulgulargelişirse, sistemik belirtiler oluşursa (eozinofili, döküntü vb.) veya anormal karaciğer testleridevam eder veya kötüleşirse, naproksen tedavisi kesilmelidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim

Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum Chromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış Chromogranin A (CgA) seviyesi, nöroendokrin tümörleriçin yapılan araştırmaların sonuçlarını etkileyebilir. Bu etkileşimi önlemek için, VONO tedavisiCgA ölçümlerinden en az 5 gün önce kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). İlk ölçümden sonra CgAve gastrin seviyeleri referans aralığına dönmediyse, ölçümler PPİ tedavisinin kesilmesinden 14gün sonra tekrarlanmalıdır. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. Monitorizasyon için), testlerarasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuvarda yapılmalıdır.

Naproksen trombosit agregasyonunu azaltıp kanama zamanını uzatabilir. Kanama zamanı ölçülmesi gerektiğinde bu durum dikkate alınmalıdır.

10

VONO, 18.041 mg laktoz monohidrat (SD) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç ve/veya metabolitlerinin test sırasında kullanılan m-di-nitrobenzen ile etkileşime girmesi nedeniyle, Naproksen verilmesi idrarda 17-ketojenik steroid değerlerinde yükselmeye nedenolabilir. 17-hidroksikortikosteroid ölçümlerinin (Porter-Silber test) hatalı olarak etkilenmeihtimali olmasa da , adrenal fonksiyon testi olarak Porter-Silber testi yapılacaksa testten 72 saatönce naproksen geçici olarak kesilmelidir.

Naproksen tedavisi idrarda 5-hidroksi indolasetik asit (5HIAA) tayinini etkileyebilmektedir.

Birlikte kullanılması kontraendike olan ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.3)

Antiretroviral ilaçlar

Omeprazolün rasemat şekli D+S omeprazol (esomeprazol) bazı antiretroviral ilaçlar ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatanmekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol ile tedavi sırasında artan mide pH'ıantiretroviral ilaçların emilimini etkileyebilir. Diğer bir olası etkileşim mekanizması CYP2C19aracılığıyladır. Atazanavir ve nelfinavir gibi bazı antiretroviral ilaçlar için omeprazol ile birliktekullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir ve eşzamanlı olarak kullanılmamalarıtavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülere omeprazolün (günde bir kez 40 mg) atazanavir 300mg / ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması atazanavir maruziyetinde önemli bir azalma ilesonuçlanmıştır (EAA, Cmax ve Cmin'de yaklaşık% 75 azalma). Atazanavir dozunun 400 mg'ayükseltilmesi omeprazolün atazanavir maruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir.Omeprazolün (40 mg günde tek doz) birlikte uygulanması, ortalama nelfinavir EAA, Cmax veCmin'i % 36-39 oranında düşürmüş ve farmakolojik olarak aktif metabolit M8 için ortalamaEAA, Cmax ve Cmin %75-92 azalmıştır.

Sakinavir gibi başka antiretroviral ilaçlar için artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazı başka antiretroviralilaçlar da mevcuttur.

Omeprazol ile esomeprazolün benzer farrnakokinetik etkileri ve farmakodinamik özelliklerinden dolayı esomeprazol ile atazanavir ve nelfinavir gibi antiretroviral ilaçlarınbirlikte kullanılması önerilmez.

Birlikte kulanılmasında dikkat edilecek ilaçlar

Siklooksijenaz-2 selektif inhibitörleri de içeren diğer analjezikler

İki veya daha fazla NSAİİ'in beraber kullanılması, advers etkiler, özellikle gastrointestinal ülserler ve kanama riskini artırabileceğinden kaçınılmalıdır. Düşük doz asetilsalisilik asit (<325 mg / gün) hariç VONO'nun diğer NSAİİ'lerle birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm4.4).

Asetilsalisilik asit

VONO, düşük doz asetilsalisilik asit (< 325 mg/gün) ile birlikte kullanılabilir. Klinik çalışmalarda düşük doz asetilsalisilik asit ile birlikte VONO alan hastalarda, tek başına VONO

11

alanlara göre gastrik ülser riskinde bir artış gözlenmemiştir (Bkz Bölüm 5.1). Fakat, asetilsalisilik asit ve VONO'nun birlikte uygulanması ciddi advers olay riskini halen artırabilir(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Takrolimus

NSAİİ'ler takrolimus ile birlikte verildiğinde, muhtemel nefrotoksisite riski mevcuttur.

VONO ile tedavi esnasında, böbrek fonksiyonunun yanısıra (kreatinin klerensi) takrolimus konsantrasyonları da izlenmeli ve gerektiğinde takrolimus dozajı ayarlanmalıdır.

Siklosporin

Tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, siklosporinle birlikte kullanıldığında, artmış nefrotoksisite riskinden dolayı dikkatli olunması gerekir.

Diüretikler

Pazarlama sonrası çalışmalarda olduğu gibi, klinik çalışmalarda naproksenin bazı hastalarda furosemid ve tiyazidlerin natriüretik etkisini azaltabildiği gösterilmiştir. Bu yanıt, böbrekprostaglandin sentezinin inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. NSAİİ'ler ile beraber tedavide,diüretik etkinin sağlanmasının yanında, hastalar böbrek yetmezliği bulgularına karşı yakındantakip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.4).

Selektif Serotinin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'lar)

SSRI'lar ile (COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere) NSAİİ'lar kombine edildiklerinde, gastrointestinal kanama riski artmaktadır (Bkz Bölüm 4.4).

Steroidler

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi kortikosteroidlerle birlikte uygulandığında, artmış gastrointestinal ülserasyon ya da kanama riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm4.4)

ADE-İnhibitörleri / Anjiyotensin II reseptör antagonistleri

NSAİİ'lerinin ADE inhibitörlerinin ve anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkinliğini azaltabildikleri bildirilmiştir. NSAİİ'ler, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin IIreseptör antagonistlerinin kullanımına bağlı olarak gelişen böbrek fonksiyon bozukluğu riskiniarttırabilirler. Yaşlılarda, volüm kaybı olanlarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu olanlardaNSAİİ ve ADE inhibitörleri veya anjiotensin II reseptör antagonistleri dikkatli kullanılmalıdır(Bkz Bölüm 4.4).

Digoksin

Digoksin gibi kardiyak gliozidlerle birlikte verildiğinde NSAİİ'ler plazma kardiak glikozid düzeylerini artırabilir.

Lityum

NSAİİ'ler plazma lityum seviyesinde yükselme ve böbrek lityum klerensinde azalmaya neden olmuştur. Ortalama lityum konsantrasyonu %15 artmıştır ve renal klerens yaklaşık %20azalmıştır. Bu etkiler NSAİİ'lerin böbrek prostaglandin sentezinin inhibisyonu ileilişkilendirilmiştir. Bu nedenle NSAİİ'ler ve lityum beraber kullanıldığında, hastalar lityumtoksisitesi belirtileri yönünden dikkatlice takip edilmelidir.

Metotreksat

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte verildiğinde, metotreksat düzeylerinin bazı hastalarda yükseldiği bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında NSAİİ'lerin metotreksatın tübüler

12

sekresyonunu azalttığı bildirilmiştir. Hem esomeprazol hem de naproksen metotreksatın toksisitesini artırabilir. Renal disfonksiyonu olan ve yüksek doz metotreksat alan hastalardaklinik ilişkinin daha yüksek olması söz konusudur.VONO ve metotreksat birlikte kullananhastalarda dikkatli olunmalıdır.Yüksek doz metotreksat alımında geçici olarak VONO'nunkesilmesi önerilmektedir.

Sülfonilüre, hidantoin

Naproksen plazma albuminine yüksek oranda bağlanmaktadır; dolayısıyla sülfonilüreler, hidantoinler gibi albumine bağlanan diğer ilaçlar ile teorik olarak etkileşme potansiyeli vardır.Naproksen ile birlikte bir hidantoin, sülfonamid veya sülfonilüre alan hastalar, gerektiğindedoz ayarlaması için gözlenmelidir.

Klopidogrel:

Sağlıklı kişilerde yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, klopidogrel (günde 300 mg yükleme dozu/75 mg günlük idame dozu) ve esomeprazolün (günde bir kez 40 mg p.o) birliktekullanımının, aralarında farmakokinetik/farmakodinamik bir etkileşim oluşturduğunugöstermiştir; klopidogrelin aktif metabolitinde ortalama %40 azalma ve trombosit agregasyonu(ADP ile uyarılan) maksimum inhibisyonunda ortalama %14 azalma.

Sağlıklı kişilerde yapılan çalışmada, esomeprazol 20 mg ve asetilsalisilik asit 81 mg fiks doz kombinasyonu klopidogrel ile birlikte verildiğinde tek başına klopidogrel uygulanmasına göreklopidogrel aktif metabolitinde %40'a varan oranda azalma göstermiştir. Fakat, bu kişilerde her2 grupta trombosit agregasyonunun (ADP ile oluşan) maksimum düzeylerdeki inhibisyonubenzerdi.

Klopidogrel ve fiks doz naproksen+esomeprazol kombinasyonu (VONO) arasında etkileşimle ilgili herhangi bir klinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Hem gözlemsel hem de klinik çalışmalardaki esomeprazolün farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimlerinin major kardiyovaküler olaylar gibi klinik sonuç verileri tutarsızdır. Bu yüzden,önlem olarak VONO ve klopidorel birlikte kullanılmamalıdır (Bkz Bölüm 4.4)

Anti-koagülanlar ve trombosit agregasyon inhibitörleri :

NSAİİ'ler, oral anti-koagülanların (örn. varfarin) heparin ve trombosit agregasyon inhibitörlerinin etkilerini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Varfarin ile tedavi edilen hastalara 40 mg esomeprazol'ün eşzamanlı uygulanması, varfarinin daha az potent R izomerinin vadi plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselme olmasınarağmen, koagülasyon sürelerinin kabul edilen aralıkta olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte,pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin ile birlikte kullanımda klinik önemi artmış INRvakaları bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevleri ile tedaviye başlanır ve tedavisonlandırılırken yakın izlem önerilmektedir.

Beta-blokörler

Naproksen, propranolol ve diğer beta-blokörlerin anti-hipertansif etkilerini azaltabilir. Probenesid

Probenesid ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır, zira naproksen plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır ve bu kombinasyon ile naproksenin yarı ömründe bir artışbildirilmiştir.

13

pH'ya bağımlı absorpsiyona sahip ilaçlar

Esomeprazol ile tedavi esnasında azalan mide asiditesine bağlı olarak, emilim mekanizması mide asidinden etkilenen bazı ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Diğer asit salgısınıazaltan ilaçlar ya da antasitlerin kullanılması sırasında olduğu gibi, esomeprazol tedavisisırasında da, ketokonazolün ve itrakonazolün emiliminin azalması beklenebilir ve digoksinemilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20 mg) ve digoksin ile birlikte tedavi, sağlıklı kişilerdedigoksinin biyoyararlanımı %10 artırır (10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır).

İlaç Etkileşimine ait Diğer Bilgiler

Esomeprazol ile naproksen ya da rofekoksib'in birlikte kullanımının değerlendirildiği kısa süreli çalışmalarda klinik etki ile bağlantılı bir farmakokinetik etkileşme belirlenmemiştir.

Kolestiramin ile birlikte uygulanması naproksenin emilimini geciktirebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisaprid'in EAA %32 artmış ve yarılanma zamanında (tı/

2

) %31 kadar uzama gözlenmiş olsa da, sisapridindoruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir. Sisaprid tek başına verildiğindeQTc aralığında gözlenen hafif uzamanın esomeprazol ile birlikte verildiğinde artmadığıgörülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Esomeprazolün amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Esomeprazol, başlıca metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Esomeprazol ayrıca CYP3A4 ile metabolize olur. . Bu enzimlerle ilişkili olarak aşağıdakilergözlenmiştir:

• Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındıklarında,diazepam klerensinde %45 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan birönemi yoktur.

• Epileptik hastalarda, fenitoin ve 40 mg esomeprazol birlikte alındığında fenitoinin vadiplazma düzeylerinde %13 artışa neden olmuştur,

• Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ün vorikonazol gibi kombine bir inhibitörününbirlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin iki kattan fazla artmasına neden olabilir.Bununla birlikte, esomeprazolün dozunun ayarlanması her iki durumda da gerekm emiştir.

• Esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg günde 2 kez), birliktekullanıldığında, esomeprazolün EAA iki kat artmıştır.

Bu vakalarda esomeprazolün doz ayarlanmasına gerek duyulmamıştır.

St. John's Wort veya Rifampin'in VONO ile birlikte kullanımı : CYP2C19 veya CYP3A4'u (St John's Wort veya rifampin gibi) indükleyen ilaçlar, esomeprazol konsantrasyonlarını önemliölçüde azaltabilir. VONO'nun St. John's Wort veya rifampin ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP2C19 inhibitörleri olarak davranmaktadır. Omeprazolün, 40 mg dozda sağlıklı gönüllülere verildiği bir çapraz kollu çalışmada,silositazolün Cmaks ve EAA seviyelerini sırasıyla %18 ve %26 ve aktif metabolitlerinden birininCmaks ve EAA seviyelerini sırasıyla %29 ve %69 arttırmıştır.

14

Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, NSAİİ'lerin kinolon antibiyotikleri ile ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğini göstermiştir. Kinolon kullanan hastalar konvülsiyongelişmesi ile ilgili artmış risk altında olabilir.

Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi 1. ve 2. trimesterde C, 3. trimesterde

DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamile kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Risk Özeti: Gebeliğin üçüncü trimesterinde, VONO da dahil olmak üzere NSAİİ kullanımı, fetal duktus arteriosusun erken kapanma riskini arttırmaktadır. Hamilelerde 30 haftadanbaşlayarak (üçüncü trimester) VONO da dahil olmak üzere NSAİİ kullanımındankaçınılmalıdır. Hamile kadınlarda VONO hakkında yeterli ve kontrollü çalışmalar mevcutdeğildir.

Klinik Durumlar: Hayvan çalışmalarında, naproksen de dahil olmak üzere NSAİİ'ler, prostaglandin sentezini inhibe etmiş, gecikmiş doğumlara neden olmuş ve ölü doğum sıklığınıartırmışlardır.

Naproksen: Prostaglandin sentezinin engellenmesi gebeliği ve / veya embriyo / fetüs gelişimini olumsuz olarak etkileyebilir. Epidemiyolojik araştırmalardan elde edilen veriler, erkengebelikte prostaglandin sentez inhibitörü kullanımının düşük, kalp malformasyonu vegastroşizis riskini artırdığını düşündürmektedir. Mutlak kardiyovasküler malformasyon riski

%

1'den azdan, yaklaşık % 1.5'e yükselmektedir. Tedavinin dozu ve süresi ile riskin arttığıdüşünülmektedir. Hayvanlarda, bir prostaglandin sentez inhibitörünün uygulanmasınınimplantasyon öncesinde ve embriyo-fetal ölümlerde artışa neden olduğu gösterilmiştir. Ekolarak, organogenetik dönemde bir prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlardakardiyovasküler de dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların görülme sıklığı artmıştır.

Gebe kalmaya çalışan kadınlarda veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde VONO, potansiyel faydası fetüsün potansiyel riskinden daha fazla olmadığı sürece verilmemelidir.VONO gebeliğe teşebbüs eden bir kadın tarafından veya gebeliğin birinci ve ikinci üç aylıkdöneminde kullanılmaktaysa, tedavi süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde, tüm prostaglandin sentez inhibitörleri fetüste aşağıdaki durumlara yol açabilir:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriosusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon);

- Oligo-hidroamniyoz ile böbrek yetmezliğine ilerleyebilen böbrek fonksiyon bozukluğu;

Anne ve yenidoğanda, gebeliğin sonunda:

• Kanama süresinin uzaması olasılığı, çok düşük dozlarda bile ortaya çıkabilecek bir antiagregasyon etkisi,

• Gecikmiş veya uzatılmış doğum ile sonuçlanan uterin kasılmaların inhibisyonu,

15

Sonuç olarak, VONO gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir.

Esomeprazol: Gebe kadınlarda esomeprazol kullanımı hakkında sınırlı bilgi bulunmaktadır. Omeprazolün rasemik karışımı ile yapılan epidemiyolojik araştırmalardan elde edilen çoksayıda veride herhangi bir malformatif ve fetotoksik etki göstermediği ortaya konmaktadır.Esomeprazol ile yapılan hayvan çalışmaları, embriyonal / fetal gelişime ilişkin doğrudan veyadolaylı olarak zararlı etkiler göstermemektedir. Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları,gebelik, doğum ya da doğum sonrası gelişime ilişkin doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergöstermemektedir.

Naproksen için gebeliğin 1. ve 2. trimesterinde, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Naproksen için gebeliğin 3. trimesterinde gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Hamile kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Esomeprazol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Bu tip diğer ilaçlar ile olduğu gibi, naproksen hayvanlarda doğumda bir gecikme oluşturmaktadır ve ayrıca insan fetusu kardiyovasküler sistemini etkilemektedir (ductusarteriosus kapanması). Dolayısıyla, VONO gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Naproksen, insan sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Esomeprazolun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Omeprazolün rasemik karışımı üzerine yayınlanmış bir vakaraporunda, insan sütüne az miktarda geçtiği bildirilmiştir (ağırlık ayarlı doz<%7). Emzirmedöneminde VONO kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

NSAİİ'ler ovülasyonda gecikmeye neden olabilir. VONO'da yer alan naproksen nedeniyle siklooksijenaz/prostaglandin sentezini inhibe ettiği bilinen herhangi bir ilaç ile olduğu gibi,VONO kullanımı fertiliteyi bozabilir ve hamile kalmayı planlayan kadınlardakullanılmamalıdır. Gebe kalma güçlüğü olan veya kısırlık incelemeleri yapılan kadınlarda,VONO kullanılması önerilmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Naproksen kullanımı ile birlikte bazı hastalarda sersemlik, baş dönmesi, vertigo, insomnia ya da depresyon olabilir. Hastalarda bu ve benzeri istenmeyen etkiler görülür ise, dikkat gerektirenaktiviteleri yaparken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

16

Naproksenden kaynaklanan gastrointestinal yan etkilerin sıklığını azaltmak için tablet formülasyonuna hızlı salımlı esomeprazol dahil edilmiştir. Naproksen + Esomeprazol'ün,gastrik ülser ve NSAİ ilaçlar ile ilişkili üst gastrointestinal advers olayların oluşumunu, tekbaşına naproksene kıyasla önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tüm çalışma popülasyonunda (n = 1157) Naproksen + Esomeprazol tedavisi sırasında, aktif maddeler olan naproksen ve esomeprazolün tek tek bilinen güvenlik profillerine kıyasla yenigüvenlik bulguları tespit edilmemiştir.

Advers etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Naproksen+Esomeprazol Fiks kombinasyonu ile yapılan çalışmalardan bildirilenler aşağıdadır:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Enfeksiyon Seyrek: Divertikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Eozinofili, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensivite reaksiyonları (aşırı duyarlılık)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştahta bozulma

Seyrek: Sıvı retansiyonu, hiperkalemi, hiperürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia (uykusuzluk), anksiyete Seyrek: Konfüzyon, rüya anormallikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, tat almada bozukluk Yaygın olmayan: Parestezi, senkopSeyrek: Uykuya eğilim, tremor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın Olmayan : Aritmi, palpitasyon Seyrek : Taşikardi, Miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon

17

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Astım, bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok Yaygın : Dispepsi
Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon, diyare, özofajit, flatulans, gastrik/düodenal ülser*, gastrit, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Stomatit, ağızda kuruluk, gastrointestinal kanama, geğirme Seyrek : Rektal kanama, glossit, hematemez

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü

Yaygın olmayan: Terleme, dermatit, kaşıntı, ürtiker Seyrek : Alopesi, ekimoz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji Yaygın olmayan: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek : Proteinüri, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek : Menstrüel düzensizlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Pireksi (üşüme hissi ve ateşlenme), asteni, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, serum kreatinin düzeyinde artış
*rutin endoskopide gösterilen

Naproksen;

Aşağıdaki yan etkiler, klinik çalışmalar sırasında naproksen alan hastalarda ve pazarlama sonrası raporlar aracılığıyla bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Divertikülit

Yaygın olmayan: Aseptik menenjit, enfeksiyon, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, granülositopeni, eozinofili, lenfadenopati, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan/Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar, hipersensitivite reaksiyonları (aşırı duyarlılık)

18

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan/Seyrek: Sıvı retansiyonu, hiperkalemi, hiperglisemi, hiperürisemi,

hipoglisemi, kilo değişiklikleri, iştah değişiklikleri

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, insomnia (uykusuzluk)

Yaygın olmayan/Seyrek: Ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, rüya anormallikleri, halüsinasyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, sersemlik, bayılma hissi, baş ağrısı, vertigo

Yaygın olmayan/Seyrek: Konvülsiyonlar, zihinsel disfonksiyon, parestezi, senkop, aseptik menenjit, konsantre olamama, tremor, koma, optik nöritBilinmiyor: Halsizlik, Parkinson hastalığında şiddetlenme

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları, optik nörit

Yaygın olmayan: Papillit, papilla ödemi, konjonktivit, korneal opasite, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması, işitme bozuklukları Yaygın olmayan: İşitmede bozulma

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon

Yaygın olmayan/Seyrek : Aritmi, taşikardi, miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği Çok seyrek: Arteriyel trombotik olaylar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan/Seyrek : Hipertansiyon, hipotansiyon, vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan/Seyrek: Astım, pulmoner ödem, pnömoni, eozinofilik pnömoni, bronkospazm, respiratuar depresyon, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, karın ağrısı, bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, göğüste yanma hissi, peptik ülser, stomatit

Yaygın olmayan/Seyrek: Mide ve duodenum ülseri, nonpeptik gastrointestinal ülserasyon, melena, hematemez, gastrointestinal kanama, stomatit, ülseratif stomatit, kolit, ülseratif kolitve Crohn hastalığında şiddetlenme, pankreatit, gastrit, ağızda kuruluk, flatulans, fundik bezpolipleri (benign), perforasyon, mide yanması, mide bulantısı, özofajit, kusma, diyare, midedeşişkinlik, glossit, geğirme, rektal kanamaBilinmiyor: Susama

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, sarılık, anormal karaciğer fonksiyonları, kolestaz, karaciğer yetmezliği

19

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, deri döküntüsü, purpura, ekimoz

Yaygın olmayan/Seyrek: Terleme, saç dökülmesi, toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromuna bağlı bülloz reaksiyonlar, eritema multiforme, eritema nodozum, fiks ilaç döküntüleri, liken planus, sistemik lupus eritematozus, püstüler reaksiyonlar, foliküler ürtiker,fotoalerjik dermatit, fotoalerjik duyarlılık reaksiyonları, anjiyonörotik ödem, alopesi, ekimoz,pseudo-porfiri, eksfoliatif dermatit, epidermolizis bülloza, egzantem

Pseudo-porfirinin göstergesi deride kırılganlık, kabarıklıkların oluşması durumunda tedavi kesilmeli ve hasta yakından izlenmelidir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji

Yaygın olmayan/Seyrek : Miyalji, kas zayıflığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan/Seyrek: Glomerüler nefrit, hematüri, intertisyel nefrit, nefrotik sendrom, renal papiller nekroz, tübüler nekroz, serum kreatinin yükselmesi, proteinüri, böbrek yetmezliği,oligüri, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan/Seyrek: Kadında infertilite, menstrüel düzensizlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, susuzluk hissi, yorgunluk, terleme

Yaygın olmayan/Seyrek : Pireksi (üşüme hissi ve ateşlenme), keyifsizlik, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan/Seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, serum kreatinin düzeyinde artış, kanama zamanında uzama

Esomeprazol;

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, enterik kaplı esomeprazol klinik çalışmalarında ve / veya pazarlama sonrası kullanımda tanımlanmış veya şüphelenilmiştir. Hiçbirinin dozla ilişkiliolduğu saptanmamıştır.

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni.

İnlimin sistem hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları örn. anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok, ateş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem Seyrek: Hiponatremi

Bilinmiyor: Hipomagnezemi (Şiddetli hipomagnezemi hipokalsemi ile sonuçlanabilir. Hipomagnezemi hipokalemi ile de ilişkili olabilir)

20

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyonÇok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, uykuya eğilim Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı, fundik bez polipleri (benign)
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu
Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis

Çok seyrek: Mikroskobik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: Sarılıklı veya sarılıksız hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite
Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN)

Bilinmiyor: Subakut kutanöz lupus eritematozus

Kas, iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Omurga, kalça, bilek kırıkları Seyrek: Artralji, miyaljiÇok seyrek: Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

21

Genel

Seyrek: Yorgunluk, aşırı terlemenin artması

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Naproksen

Klinik araştırmalar ve epidemiyolojik veriler, coxiblerin ve bazı NSAİİ'lerin (özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide), arteryel trombotik olaylar için az miktarda artmış risk ileilişkili olabileceğini düşündürmektedir. (örneğin miyokard enfarktüsü veya inme). Veriler,naproksen kullanımının (günlük 1000 mg) düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini öngörse de,bazı riskler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4). NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak ödem,hipertansiyon ve kalp yetmezliği bildirilmiştir. En sık görülen advers olaylar gastrointestinalniteliktedir. Peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama, özellikle yaşlı insanlardabazen ölümcül olabilen, ortaya çıkabilir. (bkz. Bölüm 4.4). Uygulamayı takip eden süreçte midebulantısı, kusma, ishal, gaz, kabızlık, dispepsi, karın ağrısı, melena, hematemez, ülseratifstomatit, kolit ve Crohn hastalığının alevlenmesi bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4). Daha seyrekolarak, gastrit görülmüştür. VONO, naproksen ile ortaya çıkan gastrointestinal yan etkileringörülme sıklığını azaltmak amacı ile esomeprazol ile geliştirilmiştir ve tek başına naproksenkullanımı ile karşılaştırıldığında gastrik ve / veya duodenal ülser oluşumu ve NSAİİ ilişkili üstgastrointestinal advers olayların ortaya çıkmasını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

VONO'nun doz aşımı konusunda klinik veri bulunmamaktadır.

VONO ile doz aşımının esasen naproksenin doz aşımının etkilerini yansıtması beklenir.

Semptomlar

Naproksen doz aşımına bağlı;

Letarji (uyuklama), renal disfonksiyon, karaciğer fonksiyonlarında geçici değişiklik, hipoprotrombinemi, metabolik asidoz, baş ağrısı, baş dönmesi, pirozis, bulantı, kusma,epigastrik ağrı, abdominal rahatsızlık, Gİ kanama, nadiren diyare, dezoryantasyon, eksitasyon,uyuşukluk, sersemlik, kulak çınlaması, baygınlık, konvülsiyon, apne, koma. Önemli zehirlenmevakalarında, akut böbrek yetmezliği ve karaciğer hasarı oluşması mümkündür.

NSAİİ kullanımı sonrası hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği, solunum depresyonu ve koma görülebilir ancak bu durum seyrektir.

Bir naproksen doz aşımı vakasında, hipotrombinemiye bağlı protrombin zamanında geçici uzama olması K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin selektif inhibisyonuna bağlı olabilir.

22

Birkaç hastada konvülziyonlar görülmüştür ancak bunların naproksen ile ilgili olup olmadığı net değildir. Naproksenin hangi dozunun hayatı tehdit edici nitelikte olduğu bilinmemektedir.

Tedavi

Hastalar gerekirse semptomatik olarak tedavi edilmeli ve özellikle de GI etkileri ve renal hasar açısından destekleyici tedavi yapılmalıdır. Spesifik bir antidotu yoktur. Toksik olabilecekmiktarda dozlar alındıktan sonraki 1 saat içinde aktif kömür düşünülmelidir. (Yetişkinlerde 60ila 100 g, çocuklarda 1 ila 2 g / kg) Alternatif olarak yetişkinlerde hayatı tehdit edici miktardaaşırı dozlar alındıktan sonraki 1 saat içinde gastrik lavaj göz önünde bulundurulmalıdır.

İyi idrar çıkışı garanti edilmelidir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

Toksik olabilecek miktarda dozlar alındıktan sonra, hastalar en az dört saat boyunca gözlemlenmelidir.

Sık sık olan ya da uzun süreli konvülsiyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.

Diğer önlemler hastanın klinik durumuna göre alınmalıdır.

Naproksen proteinlere yüksek oranda bağlandığından, hemodiyaliz plazma naproksen konsantrasyonlarını düşürmez. Aşırı doz aşımını takiben veya semptomlarla birlikte alımdansonraki 4 saat içinde kusturma ve/veya aktif kömür (erişkinlerde 60-100 g, çocuklarda 1-2 g/kg)ve/veya osmotik katartik endikedir. Proteinlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle zorludiürez, idrar alkalinizasyonu veya hemoperfüzyon yararlı olmayabilir.

Esomeprazol;

Akut toksitenin major belirtileri; azalmış motor aktivite, solunum sıklığında değişiklik, tremor, ataksi, intermittent klonik konvülziyonlar. Bugüne kadar doz aşımı ile ilgili deneyimler çoksınırlıdır. 240 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. 80mg'lık tek doz esomeprazol ile doz aşımı vakası görülmemiştir.

Tedavi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Esomeprazol plazma proteinlerine yüksek derecede bağlandığından diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavisemptomatik olmalıdır ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvarlar ve Antiromatizmal Ürünler (Non- Steriod Yapılılar) /Propiyonik asit türevleri (naproksen), Proton pompası inhibitörleri (esomeprazolmagnezyum dihidrat)

ATC kodu: M01AE52

VONO, hızlı salım sağlayan esomeprazol magnezyum tabakası ve enterik kaplı uzamış salımlı naproksen çekirdeğini birleştiren, ardışık dağılan tablet formülasyonu olarak geliştirilmiştir.

23

Sonuç olarak, ince barsaklarda naproksenin çözünmesinden önce esomeprazol midede salınmaktadır. Enterik kap, naproksenin pH 5 düzeylerinin altında salınımından koruyaraknaproksenin olası lokal gastrik toksisitesine karşı bir koruma sağlamaktadır.

Naproksenin uzamış salımı nedeniyle, VONO akut ağrıda kullanılmaz ve bu ağrı tiplerinde çalışılmamıştır.

Naproksen antiinflamatuvar ve analjezik aktiviteye sahip nonsteroidal bir antiinflamatuvardır. Diğer nonsteroidal analjezik antiinflamatuvar ilaçlar gibi naproksen prostaglandinlerinsentezini katalize eden siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini, dolayısıylaprostaglandin sentezini inhibe ederek etki gösterir.

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik birinhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivitegösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H+ K+ - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazalve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

20 mg esomeprazol içeren VONO ile optimum etki (yüksek mide pH'ının korunması) sağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde günde iki kez kullanımından 9 gün sonra, mide içi pHdüzeyi 4'ün üzerinde olacak şekilde, ortalama 17.1 saat (Standart sapma 3.1) sürmektedir. 20mg esomeprazol için buna karşılık gelen değerin 13.6 saat (Standart sapma 2.4) olduğugörülmüştür.

Asit inhibisyonuna ilişkin diğer etkiler

Antisekretuar tıbbi ürünlerle yapılan tedavide, serum gastrini, asit salınımının azalmasına bağlı olarak artar. Ayrıca gastrik asiditenin azalması nedeniyle Chromogranin A (CgA) artar. ArtmışCgA düzeyi, nöroendokrin tümörlerin tetkikine müdahale edebilir. Mevcut yayınlanmışkanıtlar, proton pompa inhibitörlerinin CgA ölçümlerinden 5 gün ila 2 hafta önce kesilmesigerektiğini göstermektedir. Bu, PPI tedavisinden sonra yükselen gerçek olmayan CgAdüzeylerinin referans aralığına dönmesine izin vermek içindir.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavi sırasında bazı hastalarda, enterokromaffin benzeri (ECL) hücrelerinin artmış sayısı muhtemelen artmış serum gastrin düzeyleri ile ilişkilidir. Bubulguların klinik önemi olmadığı düşünülmektedir.

Antisekretuvar ilaçlarla yapılan uzun süreli tedavi sırasında gastrik glandüler kistlerin biraz daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu değişiklikler, asit salınımının belirginşekilde önlenmesinin fizyolojik bir sonucudur, benign ve geri dönüşümlü olarakgörünmektedir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Protonpompası inhibitörleri ile tedavi,

Salmonella ve CampylobacterClostridium difficile

gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçe

24

arttırabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tüm klinik çalışmalarda 491 hasta 6 ay ve 135 hasta 12 ay boyunca naproksen+esomeprazol kombinasyonunu kullanmıştır. Randomize, çift kör, aktif kontrollü 2 çalışmada, 6 ay boyuncanaproksen+esomeprazol kombinasyonu ile gastrik ve duodenal ülser insidansı günde 2 kez 500mg enterik kaplı naproksen alımına göre (esomeprazol veya başka bir PPI olmaksızın) belirginşekilde daha düşüktü. Çalışmaya katılan hastalar, ilerlemiş yaş veya daha önce geçirilmişgastrik veya duodenal ülser öyküsü olması nedeniyle, NSAİİ ilişkli ülser açısından risklipopülasyondu.

H.pylori

pozitifliği olan hastalar çalışmaya alınmadılar.

Naproksen+esomeprazol kombinasyonu ile gastrik ülser insidansı %5.6 ve enterik kaplı naproksen ile %23.7 idi (6 aylık 2 endoskopik çalışma verisi). Naproksen+esomeprazolkombinasyonu enterik kaplı naproksene göre duodenal ülser oluşumunu azalttı (%0.7'yekarşılık %5.4) (6 aylık 2 endoskopik çalışma verisi).

Bu çalışmalarda Naproksen+esomeprazol kombinasyonu ayrıca önceden tanımlanmış NSAİİ ilişkili üst gastrointestinal advers olayların oluşumunu enterik kaplı naproksene göre daha fazlaazalttı (%53.7'ye karşılık %70.4).

Naproksen+esomeprazol kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda, >50 yaş veya daha önce komplike olmayan ülser öyküsü gibi yalnızca NSAİİ ilişkili gastroduodenal ülser gelişme riskiolan hastalar dahil edildi; birlikte düşük doz asetilsalisilik asit alımına izin verildi. Tümpopülasyonda Naproksen+esomeprazol kombinasyonu ile gözlenen GI ülserden korumadakietkililik altgrup analizlerinde de benzer bir trend gösterdi. Düşük doz asetilsalisilik asitkullananlarda, gastroduodenal ülser insidansı naproksen+esomeprazol grubunda %4 (%95 GA%1.1-10) (n=99) ve tek başına naproksen kullanan grupta %32.4 idi (%95 GA %23.4-42.3)(n=102).60 yaşın üzerindeki yaşlı popülasyonda, gastroduodenal ülser insidansı

naproksen+esomeprazol grubunda %3.3 (%95 GA %1.3-6.7) ( n=212) ve tek başına naproksen kullanan grupta %30.1 idi (%95 GA %24.0-36.9) (n=209).

2 klinik çalışmada, 6 aylık dönemde Naproksen+esomeprazol kombinasyonu ile dispepsi semptomları olarak ölçülen üst abdominal rahatsızlık enterik kaplı naproksene göre daha azoluştu. Yan etkiler nedeniyle tedaviden erken ayrılma oranı Naproksen+esomeprazolkombinasyonu alan grupta belirgin şekilde daha düşüktü (%7.9 ya karşılık %12.5); duodenalülser dahil olmak üzere üst gastrik ilişkili advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmma oranlarısırasıyla %4 ve %12 idi.

Diz osteoartriti olan hastalarda yapılmış 12 haftalık 2 çalışmada naproksen+esomeprazol kombinasyonu (500 mg/20mg günde 2 kez) günde 1 kez celecoxib ile karşılaştırıldığında ağrıve fonksiyonda, ağrıda rahatlamanın başlangıç zamanında benzer iyileşme gösterirken, adversolaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarında 2 grup arasında bir farklılık gözlenmedi.

25

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Naproksen;

Emilim:

VONO içeriğindeki naproksen ağız yoluyla alındıktan sonra doruk plazma düzeyine 3-5 saatte ulaşır fakat besinle birlikte verildiğinde yaklaşık 8 saat veya daha fazla gecikme olmaktadır.Günde 2 kez VONO alımını takiben kararlı durumda, hem gündüz hem de akşam alınmasınıtakiben doruk plazma düzeylerine 3 saatte ulaşılmaktadır.

VONO ve enterik kaplı naproksenin biyoeşdeğerliliği (EAA ve Cmaks değerlerini kapsayacak şekilde) gösterilmiştir.

Naproksen hızlı ve tam bir şekilde gastrointestinal sistemden emilmektedir ve in-vivo biyararlanımı %95'dir.

Naproksenin kararlı durum düzeylerine 4-5 günde ulaılmaktadır.

Dağılım:

Dağılım hacmi 0,16 L/kg'dır. Ortalama biyolojik yarı ömrü yaklaşık 13 saattir ve tedavi dozlarında

%

99'dan fazlası plazma proteinlerine bağlanır. Naproksen anyonu, emzirenkadınlarda, plazmadaki maksimum naproksen konsantrasyonunun %1'ine eşit konsantrasyondasüte geçer.

Biyotransformasyon:

Naproksenin% 30'u, esas olarak CYP2C9 olmak üzere, sitokrom P450 sistemi ile (CYP) karaciğerde 6-0-desmetil naproksene metabolize olur. Ne ana ilaç, ne de metabolitlerimetabolize edici enzimleri indüklemez. Hem naproksen hem de 6-0-desmetil naproksen, ayrıcakendi açilglukuronit konjuge metabolitlerine metabolize edilir.

Eliminasyon:

Günde iki kez VONO alımının ardından naproksen için ortalama eliminasyon yarılanma ömrü sabah dozunu takiben 9 ve akşam dozunu takiben 15 saattir. Tekrarlayan dozlarda herhangi birdeğişiklik göstermez.

Naproksen klerensi 0.13 ml/dak/kg'dır. Herhangi bir dozdaki naproksenin yaklaşık % 95'i esas olarak naproksen (<% 1), 6-0-desmetil naproksen (<% 1) veya konjügatları (% 66 ila% 92)olarak idrarla atılır. Verilen dozun % 3 veya daha azı dışkıyla atılır. Böbrek yetmezliği olanhastalarda metabolitlerin birikimi görülebilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

500 mg / gün'den fazla yüksek naproksen dozunda, plazma protein bağlanma doygunluğunun neden olduğu klirens artışından dolayı plazma seviyelerinde orantılı bir artıştan daha düşükdüzeyde vardır. (500 ile ortalama Css 36.5, 49.2 ve 56.4 mg / l, Sırasıyla günlük 1000 ve 1500mg naproksen dozları).

26

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar

:

Naproksen'in total plazma konsantrasyonu değişmemesine rağmen, yaşlılarda naproksen'in yalnızca bağlanmamış kısmı artmaktadır. Bağlanmamış kısım total naproksen konsantrasyonun%1'inden daha azdır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı açık olmasa da bazı yaşlı hastalardaserbest naproksen konsantrasyonunda artışa bağlı olarak doza bağlı advers olay riskinde artışlailişkili olması olasıdır.

Karaciğer yetmezliği

:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda naproksen farmakokinetiği tespit edilmemiştir.

Kronik alkollü karaciğer hastalığı ve muhtemelen diğer siroz formları, naproksen toplam plazma konsantrasyonunu düşürür, ancak bağlanmamış naproksen plazma konsantrasyonuartar. Bu bulgunun, VONO'nun naproksen bileşenine etkisi bilinmemektedir ancak en düşüketkili dozun kullanılması yaklaşımı ihtiyatlıdır.

Böbrek yetmezliği

:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda naproksenin farmakokinetik özellikleri tespit edilmemiştir. Naproksen verilince metabolit ve konjugatları primer olarak böbrekten atılır, renal yetmezliğinvarlığında naproksen metabolitlerinin birikme potansiyeli mevcuttur. Ciddi renal yetmezliğiolan hastalarda naproksenin eliminasyonu azalır. Orta ve ciddi renal yetersizliği olan hastalarda(kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az olan) naproksen içeren ürünlerin kullanılmasıönerilmemektedir. VONO'nun kullanılması kontrendikedir.

Esomeprazol;

Genel özellikler

Emilim

:

Günde 2 kez VONO alımını takiben esomeprazol hızla absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonuna ilk gün sabah ve akşam dozlarını takiben ortalama 0.5-0.75 saatte ulaşır vekararlı konsantrasyonda da aynı kalır. İlk gün alıma göre, günde 2 kez tekrarlayan alım ileCmaks 2-3 kat ve EAA 4-5 kat daha yüksektir. Artmış absorpsiyonun olası kısmi nedeni,esomeprazolün farmakodinamik etkisi ile artmış intragastrik pH'ın midede esomeprazolünazalmış asit degradasyonuna yol açmasıdır. Esomeprazolün tekrarlayan dozları ile ilk geçişmetabolizması ve sistemik klerensde azalma, kararlı durumda daha yüksek plazmakonsantrasyonlarına yardımcı olur.

Günde tek doz 20 mg esomeprazol ve günde 2 kez VONO kararlı durum EAA'ları benzerlik göstermektedir: sırası ile 292.0-2279.0 ng/mL ve 189.0 -2931.0 ng/ml, fakat VONO'nunortalama maruziyeti %60 daha yüksektir (G.A:1.28-1.93). Bunun nedeni VONO veyaesomeprazol (40'a karşılık 20 mg) içindeki esomeprazolüm farklı total dozu olmasıdüşünülebilir. VONOile Cmaks %60 daha yüksektir (G.A:1.27-2.02).

İn vivo

olarak R-izomer'e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazolün emilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra zirve plazma konsantrasyonuna yaklaşık 0,5-0,75 saatsonra ulaşılır.

27

40 mg esomeprazolün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı %64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı %89'a yükselir. Bu değerler 20mg için sırasıyla %50 ve %68'dir.

Dağılım

:

Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 1/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon

:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazolün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2CI9'a bağlıdır ve CYP2C19esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur.Esomeprazolün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4'ebağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundansorumludur. Major metabolitlerinin gastrik asit sekresyonu üzerine etkileri yoktur.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/ saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1.3 saattir.

Esomeprazolün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan uygulamalar sonrasında non-lineer birdoz-EAA ilişkisi ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Günde iki kez VONO alımının ardından, esomeprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, 1. günde hem sabah ve hem de akşam dozunu takiben yaklaşık 1 saattir. Kararlı durumkonsantrasyonuna ulaştığında biraz daha uzun bir yarılanma ömrü görülebilir. (1.2-1.5 saat).

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın%1'den azı idrarda bulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir.Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek dozuygulamasında birikim eğilimi göstermez

Plazma esomeprazol konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan, VONO'nun tekrarlanan uygulanması ile artar. Bu artış doza bağımlıdır ve tekrarlanan uygulama sonrasında doğrusalolmayan doz-EAA ilişkisine neden olur. Bu zamana ve doza bağımlılık kısmen ilk geçişmetabolizmasında bir azalmaya ve sistemik boşluğun muhtemelen CYP2C19 enzimininesomeprazol ve / veya bunun sülfon metaboliti tarafından inhibisyonundan kaynaklanmasınabağlı olarak azalmasına bağlıdır. VONO'nun tekrarlayan uygulanması ile esomeprazolünemiliminin artması muhtemelen zaman ve doza bağımlılığa da neden olur

28

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel hasta gruplarında:

İnsan nüfusunun yaklaşık %3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara "yavaş metabolizörler" denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ilemetabolize olabilir.

Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) %100 daha yüksektir. Ortalamamaksimum plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır.

Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Esomeprazolün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında farkgörülmemiştir. Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Organ fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma hızı azalır veesomeprazolün EAA'sı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardagünde 20 mg doz aşılmamalıdır. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol vemetabolitlerinin birikim eğilimi görülmez. Şiddetli, ağır hepatik yetmezliği olanlardakullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliğiolan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Pediyatrik:

12-18 yaş arasındaki adolesanlar:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmaks), her ikiesomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir. 18 yaşın altındaVONO'nun etkililik ve güvenliliği saptanmamıştır.

Besinlerle birlikte kullanım :

VONO'nun besinlerle birlikte alınması naproksen emiliminin boyutunu etkilemez ancak emilimini yaklaşık 8 saat geciktirir ve pik plazma konsantrasyonunu yaklaşık %12 oranındaazaltır. VONO'nun besinlerle birlikte alınması, esomeprazolün emilimini geciktirmez, fakatemilim derecesini önemli ölçüde düşürür.

Vono'nun besin alımından 30 dakika önce verilmesinin, açlık koşullarında uygulanana kıyasla, naproksen emilim derecesi ve süresi üzerinde hiç etkisi yoktur ya da çok az etkiye sahiptir veesomeprazol emiliminin hızı veya derecesi üzerinde önemli bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

29

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aktif maddelerin kombinasyonu hakkında klinik olmayan veri mevcut değildir. Naproksen ve esomeprazol arasında, kombinasyonlarının sonucu olarak herhangi bir yeni veya sinerjistikadvers farmakoloji, farmako / toksikokinetik, toksisite, fiziksel / kimyasal etkileşim veya tolereedilebilirlik sorunlarını gösteren etkileşim yoktur.

Naproksen

Klinik olmayan veriler, konvansiyonel genotoksisite, karsinojenik potansiyel, embriyo-fetal toksisite ve doğurganlık çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortayakoymaktadır. Hayvanlarda tekrarlayan oral dozlar ile yapılmış toksisite çalışmalarında, yüksekdozlarda saptanan temel bulgular, her ikisi de prostaglandin sentezinin inhibisyonuna atfedilenGİ iritasyon ve böbrek hasarı idi. Perinatal ve postnatal çalışmalarda, gebeliğin üçüncütrimesterinde gebe sıçanlara oral naproksen uygulaması zor doğum eylemi ile sonuçlanmıştır.Bu, NSAİİ'ler için bilinen bir etkidir.

Esomeprazol

Klinik olmayan köprüleme çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi alanındaki konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için özel bir tehlikeolmadığını ortaya koymaktadır. Rasemik karışımlı sıçanlarda yapılmış karsinojeniteçalışmaları, mide ECL hücreli hiperplazi ve karsinoidleri göstermiştir. Sıçanlardaki bu gastriketkiler, azalmış gastrik asit üretimine ikincil olarak sürekli, belirgin hipergastrineminin birsonucudur ve uzun süreli gastrik asit salgısı inhibitörleri ile tedaviden sonra gözlenir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kolloidal Silikon Dioksit (200)

Eudragit L30 D-55 Polisorbat 80

Gliserol Monostearat 40-55 Trietil Sitrat

Laktoz Monohidrat (SD) (sığır sütünden elde edilmiştir)

Kroskarmelloz Sodyum Sodyum Stearil FumaratHidroksipropilmetil Selüloz (E6)

Povidon K-90

Hidroksipropilmetil Selüloz (E15)

Magnezyum Oksit, Hafif Sarı Demir OksitCarnauba WaxSodyum Lauril Sülfat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

30

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Silika jel, 20 ve 30 tablet içeren çocuk emniyetli kapaklı HDPE şişe

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eskibüyükdere Cad.

No: 4 34467

Maslak/Sarıyer/İSTANBUL Tel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2019 / 678

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31