Orencia Sc 125 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Dolu Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORENCIA® SC 125 mg/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır dolu enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Abatasept 125 mg

Her kullanıma hazır enjektör ml başına 125 mg abatasept içerir.

Abatasept rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamsteri over hücrelerinde üretilen bir füzyon proteinidir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum fosfat monobazik, monohidrat 0,288 mg Susuz disodyum fosfat0,844 mg

Diğer yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti (Enjeksiyon).

Berrak, renksiz ila açık sarı renkte bir çözelti olup pH değeri 6,8 ila 7,4'tür.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ORENCIA®, erişkinlerde metotreksat ile kombinasyon halinde, metotreksat (MTX) da dahil olmak üzere modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD) veya tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa antagonisti ilaç ile kontrol altına alınamayan orta ile şiddetli aktif romatoid artrit tedavisindeendikedir.

Abataseptin metotreksat ile kombinasyon tedavisinde eklem hasarının ilerlemesinde azalma ve fiziksel fonksiyonlarda düzelme bildirilmiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, romatoid artritin tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

- 1 -

Tedavinin 6. ayında abatasepte yanıt alınamazsa, tedaviye devam edilip edilmeyeceği yeniden değerlendirilmelidir (Bkz. bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

ORENCIA® bir intravenöz infüzyon yükleme dozuyla birlikte veya yükleme dozu olmaksızın başlatılabilir. ORENCIA®, hastanın kilosundan bağımsız olarak haftada bir defa 125 mg dozdasubkütan enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır (Bkz. bölüm 5.1). Eğer tedaviyi başlatmak için tekbir IV infüzyon verilirse (subkütan uygulama öncesinde IV yükleme dozu), ilk subkütan 125 mgabatasept dozu IV infüzyondan sonra aynı gün içerisinde uygulanmalı ve bunu haftada bir 125mg'lık abatasept subkütan enjeksiyonları takip etmelidir (Bkz. ORENCIA®. 250 mg konsantreperfüzyonluk çözelti için toz içeren flakon Kısa Ürün Bilgileri; Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli)

ORENCIA® intravenöz tedaviden subkütan uygulamaya geçiş yapmakta olan hastalar, bir sonraki intravenöz doz yerine ilk subkütan dozu almalıdır.

Diğer DMARD'lar, kortikosteroidler, salisilatlar, non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) veya analjezikler ile kombine kullanımında doz ayarı gerekmez.

Unutulan doz

Eğer bir hasta ORENCIA®. enjeksiyonunu planlanan tarihten itibaren üç gün içinde yaptırmazsa, kendisine atladığı dozu derhal alması ve orijinal haftalık planını bozmaması söylenmelidir. Eğerüç günden daha fazla bir süredir doz alınmadıysa, hastaya sonraki dozunu ne zaman almasıgerektiği tıbbi değerlendirmeye göre (Hastanın durumu, hastalığın aktivite durumu vb)söylenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

ORENCIA® bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmez (Bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda ORENCIA®'nın subkütan uygulamasının etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bilgi mevcut değildir.

Çocuklarda ORENCIA®'nın intravenöz uygulamasının etkililik ve güvenliliği incelenmiştir. Mevcut veriler ve çocuklarda kullanım endikasyonu, “ORENCIA® 250 mg konsantreperfüzyonluk çözelti için toz içeren flakon” ürününe ait Kısa Ürün Bilgileri'nde belirtilmiştir.

Uygulama şekli:

Subkütan kullanım içindir.

Ürün, TNF-a blokörleri gibi Biyolojik İlaçlar için İlaç Güvenlik ve İzlem Formu'na tabidir. Kullanıma hazır enjektörün içeriğinin tümü (1 ml) sadece subkütan enjeksiyon olarakuygulanmalıdır. Enjeksiyon bölgesi her defada değiştirilmelidir ve enjeksiyonlar hiçbir zamancildin hassas, çürümüş, kızarık ya da sert olduğu bölgelerine uygulanmamalıdır. ORENCIA®sağlık uzmanı gözetimi altında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Subkütan enjeksiyon tekniği ileilgili uygun bir eğitim sonrasında, doktor/sağlık uzmanının uygun bulması koşuluyla, hasta

- 2 -

ORENCIA®.'yı kendi kendine enjekte edebilir. ORENCIA®.'mn subkütan enjeksiyonunun hazırlanması ve uygulanması için kapsamlı talimatlar Kullanma Talimatı'nda yer almaktadır.Hazırlama talimatları için ayrıca bkz. bölüm 6.6.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarla; sepsis veya fırsatçı enfeksiyonlar gibi şiddetli ve kontrol edilemeyenenfeksiyonu olanlarda (Bkz. bölüm 4.4) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TNF-antagonistleri ile kombinasyon:

Abataseptin TNF-antagonistleri ile kombinasyonu konusundaki deneyimler sınırlıdır (Bkz. bölüm 5.1). Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, TNF-antagonistleri ve plasebo ile tedavi edilenhastalar ile karşılaştırıldığında, TNF-antagonistleri ve abatasept kombinasyonu alan hastalardagenel enfeksiyon ve şiddetli enfeksiyon insidansı artmıştır. (Bkz. bölüm 4.5). Abataseptin TNF-antagonistleri ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmez.

TNF-antagonistleri tedavisinden ORENCIA® tedavisine geçen hastalar enfeksiyon bulguları açısından gözlenmelidir

Alerjik reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda abatasept uygulaması ile nadiren alerjik reaksiyon bildirilmiş, hastaların alerjik reaksiyonları önlemek için herhangi bir ön tedavi görmeleri gerekmemiştir (Bkz. bölüm4.8). Anafilaksi veya anafilaktoid reaksiyonlar, ilk infüzyonu takiben meydana gelebilir ve yaşamıtehdit edici olabilir. Pazarlama sonrası deneyimde, ORENCIA®'nın ilk infüzyonunu takibenölümcül bir anafilaksi vakası bildirilmiştir. Eğer herhangi bir ciddi alerjik ya da anafilaktikreaksiyon ortaya çıkarsa, ORENCIA®. tedavisi derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.ORENCIA® SC veya IV kullanımı kalıcı olarak sona erdirilmelidir.

İmmun sistem üzerindeki etkileri:

ORENCIA.^®. dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler, enfeksiyonlara ve malignitelere karşı konakçı savunmalarını ve aşılara verilen yanıtları etkileyebilir.

ORENCIA®'nın biyolojik immunosupresif ya da immunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanması abataseptin immun sistem üzerindeki etkilerini güçlendirebilir (Bkz. bölüm 4.5).

Enfeksiyonlar:

Abatasept ile ilgili (Sepsis ve pnömoni de dahil olmak üzere) ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Bu enfeksiyonların bazıları ölümcüldür. Ciddi enfeksiyonların çoğu, altta yatanhastalığa ek olarak onları enfeksiyona daha duyarlı hale getirebilen eşzamanlı immunosuppresiftedavi gören hastalarda ortaya çıkmıştır. Aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyonlarkontrol altına alınana kadar, ORENCIA®. tedavisine başlanmamalıdır. Doktorlar tekrarlayanenfeksiyon hikayesi veya enfeksiyonlara yol açabilecek altta yatan nedenleri olan hastalardaORENCIA® kullanmayı düşünürken dikkatli olmalıdırlar. ORENCIA®. tedavisi görmekteyken

- 3 -

yeni bir enfeksiyon geliştiren hastalar yakından gözlemlenmelidir. Hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse ORENCIA® tedavisi kesilmelidir.

Plasebo kontrollü pivot çalışmalarda tüberküloz vakalarında artış gözlemlenmemiştir; ancak, tüm ORENCIA® hastaları tüberküloz açısından taranmıştır. Latent tüberkülozlu bireylerdeORENCIA®' nın güvenliliği bilinmemektedir. ORENCIA®. alan hastaların bazılarında tüberkülozbildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8) Yine de ORENCIA®. dahil olmak üzere immünomodülatör tedavilerebaşlamadan önce, hastalar tüberkülin deri testi ile latent tüberküloz açısından taranmalıdır.ORENCIA®, tüberküloz taraması pozitif olan hastalarda çalışılmamıştır ve latent tüberkülozu olanhastalarda güvenliliği bilinmemektedir. Tüberküloz tarama testi pozitif olan hastalar, ORENCIA®tedavisine başlamadan önce standart tıbbi yaklaşım ile tedavi edilmelidir. Ayrıca mevcut kılavuzlarında dikkate alınması gerekir.

ORENCIA.^®. kullanımında aşağıdaki akış şemasının izlenmesi önerilmektedir;

• ORENCIA® kullanım endikasyonu olan hasta Akciğer grafisi ve PPD yapıldıktan sonra GöğüsHastalıkları uzmanına gönderilir.

• Göğüs hastalıkları uzmanı tarafından aktif tüberküloz hastalığı dışlanır.

• PPD 5 mm ve üzeri olan reaksiyonlarda en az 9 ay süreyle INH ile latent TB enfeksiyon tedavisibaşlanır. 1 ay sonra ORENCIA®. kullanılabilir.

• PPD 0-4 mm reaksiyonu olan hastalarda 7-10 gün sonra ikinci PPD uygulaması yapılır. 5 mm ve üzeri çıkanlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisi başlanır. 1 ay sonra ORENCIA®kullanılabilir.

• İkinci PPD uygulamasında yine 0-4 mm reaksiyon saptanırsa hastaya IGRA testi (QuantiFERONTB Gold ya da T-SPOT.TB) uygulanır. Pozitif saptananlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisibaşlanır. 1 ay sonra ORENCIA® kullanılabilir.

• IGRA testi (QuantiFERON TB Gold ya da T-SPOT.TB) negatif çıkan hastalarda tüberküloz temasıda yoksa 3 aylık periyotlarda PPD ve akciğer filmi ile kontrol edilmek üzere koruyucu tedaviverilmeden ORENCIA® kullanılabilir.

PPD(+) hastalarda, tüberküloz hastalığının dışlanması ve ilaç kullanımından 1 ay önce başlanıp en az 9 ay sürecek INH tedavisi verilmesi şartı ile ORENCIA® kullanılabilir.

Antiromatizmal tedaviler hepatit B reaktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bundan dolayı, ORENCIA® tedavisine başlanmadan önce, yayınlanan kılavuzlara uygun olarak viral hepatittaraması yapılmalıdır.

ORENCIA® gibi immunosupresif tedaviler, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ile ilişkilendirilebilir. ORENCIA® tedavisi sırasında PML'yi düşündüren nörolojik semptomlarınortaya çıkması halinde ORENCIA® tedavisi kesilmeli ve uygun diagnostik tedbirlerbaşlatılmalıdır.

Maligniteler:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki malignite sıklığı abatasept ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1,2 ve %0,9 olmuştur (Bkz. bölüm 4.8). Maligniteleri olduğu bilinenhastalar bu klinik çalışmalara alınmamışlardır. Farelerde yapılan karsinojenisite çalışmalarındalenfomalarda ve meme tümörlerinde artış görülmüştür. Bu gözlemin klinik olarak anlamlılığıbilinmemektedir (Bkz. bölüm 5.3). Abataseptin lenfoma dahil insanlarda malignite gelişimindekipotansiyel rolü bilinmemektedir. ORENCIA kullanan hastalarda deri kanseri dahil malignitebildirimleri yapılmıştır.Tüm hastalar için, özellikle deri kanseri riski olanlarda, periyodik derimuayenesi önerilmektedir.

- 4 -

Aşılar:

ORENCIA® ile tedavi edilmekte olan hastalara canlı aşılar haricindeki aşılar uygulanabilir. Canlı aşılar ORENCIA® ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içindeuygulanmamalıdır. ORENCIA® dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler bazı aşıların etkilerinizayıflatabilir (Bkz.bölüm 4.5).

Geriyatrik popülasyon:

67'si 75 yaş ve üstü olmak üzere 65 yaş ve üstü toplam 404 hastaya, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda intravenöz abatasept uygulanmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda 46'si 75 yaş ve üstüolmak üzere 65 yaş ve üstü toplam 270 hastaya, plasebo kontrollü çalışmalarda subkütan abataseptuygulanmıştır.

İntravenöz abataseptle tedavi edilen 65 yaş üstü hastalarda, plaseboya göre ciddi enfeksiyon ve malignite frekansı 65 yaş altı hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde, subkütanabataseptle tedavi edilen 65 yaş üstü hastalarda ciddi enfeksiyon ve malignite frekansı 65 yaş altıhastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Yaşlılarda enfeksiyon ve malignite insidansı genel olarakdaha yüksek olduğundan yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.8).

Otoimmün süreçler:

ORENCIA® ile tedavinin yetişkinlerde otoimmün süreçleri hızlandırdığına (Örneğin multipl sklerozun kötüleştirdiğine) dair teorik bir kanı vardır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardaabatasept tedavisi, plasebo tedavisi ile karşılaştırıldığında, antinükleer ve anti-dsDNA antikorlargibi antikorların oluşumunun artmasına neden olmamıştır (Bkz. bölüm 4.8 ve 5.3).

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar:

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermez”. (Her kullanıma hazır enjektörde 0,014 mmol (0,322 mg) sodyumiçermektedir.)

İzlenilebilirlik:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TNF-antagonistleri ile kombinasyon:

Abataseptin TNF-antagonistleri ile kombinasyonu konusundaki deneyimler sınırlıdır (Bkz. bölüm 5.1). TNF-antagonistleri abataseptin klerensini etkilemese de, plasebo kontrollü klinik çalışmalardaabatasept ve TNF- antagonistleri ile eşzamanlı tedavi gören hastalar yalnız TNF-antagonistleri iletedavi edilen hastalardan daha fazla enfeksiyon ve ciddi enfeksiyon geliştirmiştir. Dolayısıyla,ORENCIA® ve TNF- antagonistlerinin birlikte tedavisi önerilmez.

Diğer tıbbi ürünler ile kombinasyonlar:

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde; metotreksat, NSAİİ'ler, ve kortikosteroidlerin abatasept klerensini etkilemediği tespit edilmiştir (Bkz. bölüm 5.2). Abataseptin sülfasalazin,hidroksiklorokin ve leflunomid ile kombinasyonunda önemli güvenlilik sorunları tespitedilmemiştir.

İmmun sistemi etkileyen diğer ajanlar ve aşılar ile kombinasyon:

ORENCIA®'nın biyolojik immunosupresif ya da immunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanması ORENCIA®'nın immun sistem üzerindeki etkilerini güçlendirebilir. ORENCIA®.'nın

- 5 -

anakinra ya da rituksimab ile kombinasyonunun güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için eldeki kanıtlar yetersizdir (Bkz. bölüm 4.4).

Aşılar:

Canlı aşılar ORENCIA® ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde uygulanmamalıdır. Canlı aşı yapılmış insanlardan ORENCIA® alan hastalara sekonder enfeksiyonbulaşması konusunda herhangi bir veri yoktur. ORENCIA®. dahil immun sistemi etkileyen tıbbiürünler bazı aşıların etkilerini zayıflatabilir (Bkz.bölüm 4.4 ve 4.6).

Abataseptin sağlıklı gönüllülerde aşılamaya karşı antikor yanıtı ve aynı zamanda romatoid artritli hastalarda grip ve pnömokok aşılarına verilen antikor yanıtı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyeyönelik araştırma çalışmalarının sonuçları, abataseptin immün yanıtın etkililiğiniküntleştirebileceğini ancak klinik olarak anlamlı veya pozitif immün yanıt geliştirme kabiliyetiniönemli şekilde engellemediğini göstermiştir.

Abatasept, 23-valanlı pnömokok aşısı uygulanan romatoid artritli hastalarda açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Pnömokok aşılamasını takiben, abatasept uygulanan 112 hastanın62'si, pnömokok polisakkarid aşısına karşı antikor titrelerinde en az 2 katlık artışla yeterli immünyanıt vermiştir.

Abatasept, mevsimsel grip trivalan virüs aşısı uygulanan romatoid artritli hastalarda açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Grip aşısının uygulanmasını takiben, abatasept tedavisi gören vebaşlangıçta koruyucu antikor düzeyleri bulunmayan 119 hastanın 73'ü, trivalan grip aşısına karşıantikor titrelerinde en az 4 katlık artışla yeterli immün yanıt vermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara özgü etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ORENCIA®. tedavisi boyunca ve abatasept tedavisinin son dozundan itibaren 14 hafta süreyle etkin korunma yöntemlerini uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Abataseptin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / dogum ya da dogum sonrası gelisimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Preklinik embriyo-fetal gelişim çalışmalarında insanlarda EAA (Eğri altı alan) bazında 10 mg/kgdozun 29 katına kadar dozlarda hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda pre ve postnatalgelişme çalışmalarında insanlarda EAA bazında 10 mg/kg dozun 11 katından daha yüksek dozlardaimmun fonksiyonda sınırlı değişiklikler gözlenmiştir (Bkz. bölüm 5.3). ORENCIA®. kesin olarakgerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

- 6 -

Abatasept hamile kadınlarda plesentadan bebeğin kan dolaşımına geçebilir. Dolayısıyla, bu bebeklerde enfeksiyon riski artabilir. İn utero abatasepte maruz kalmış olan bebeklerde canlıaşıların uygulanmasının güvenliliği bilinmemektedir. İn utero olarak abatasepte maruz kalmış olanbebeklere annenin gebelikte aldığı son abatasept dozundan 14 hafta süreyle canlı aşı yapılmasıtavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, abatasept sıçan sütünde tespit edilmiştir. Abataseptin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğanlara/bebeklere, oluşturabileceği risk göz ardıedilemez. ORENCIA®. tedavileri süresince ve abatasept tedavisinin son dozunu takiben 14 haftaboyunca emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

ORENCIA®'nın insan fertilitesi üzerindeki potansiyel etkisini araştıran çalışmalar yapılmamıştır. Sıçanlarda abataseptin erkek ya da dişi fertilitesi üzerine istenmeyen bir etkisi olmamıştır (Bkz.bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Etki mekanizması dikkate alındığında abataseptin araç ve makine kullanma yeteneğini etkilememesi ya da ihmal edilebilir düzeyde etkilemesi beklenmektedir. Ancak, sersemlik ve görüşnetliğinde azalma, ORENCIA® ile tedavi edilen hastalar tarafından sırasıyla yaygın ve yaygınolmayan yan etkiler olarak rapor edilmiştir, dolayısıyla eğer hasta bunun gibi semptomlargösterirse araç ve makine kullanımından kaçınılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde istenmeyen etkiler

Abatasept plasebo kontrollü klinik çalışmalarda aktif romatoid artriti olan hastalarda araştırılmıştır (2,653 hasta abatasept ile, 1,485 hasta plasebo ile).

Abatasept ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept ile tedavi edilen hastaların %49.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların

%

45,8'inde advers ilaç reaksiyonları (ADR)rapor edilmiştir. Abatasept ile tedavi edilen hastalarda en sık (> %5) rapor edilen yan etkiler başağrısı, bulantı ve üst yolunum yolu enfeksiyonları olmuştur (sinuzit dahil). İstenmeyen etkilernedeniyle tedaviyi kesen hasta oranı abatasept ile tedavi edilen grupta % 3 plasebo grubunda %2olmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategoriler kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre sunulmuştur: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Her bir sıklık grubundaistenmeyen etkiler azalan ciddiyet düzeyine göre sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu (Trakeit, nazofarenjit ve sinuzit dâhil)

Yaygın: Alt solunum yolu enfeksiyonu (Bronşit dahil), idrar yolu enfeksiyonu, herpes. enfeksiyonları (herpes simpleks, oral herpes ve herpes zoster dahil), pnömoni, gripYaygın olmayan: Diş enfeksiyonu, onikomikoz, sepsis, musküloskeletal enfeksiyonlar, ciltte abse,pyelonefrit, rinit, kulak enfeksiyonu

Seyrek: Tüberküloz, bakteremi, gastrointestinal enfeksiyon, pelvik enflamatuvar hastalık

- 7 -

İyi huylu ve kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinom, deride papilloma

Seyrek: Lenfoma, malign akciğer neoplazmı, skuamöz hücreli karsinoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu (insomnia dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi,

Yaygın olmayan: Migren, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Konjunktivit, göz kuruluğu, görüş netliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, kan basıncı artışı

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ateş basması, yüz kızarması, vaskülit, kan basıncı düşüşü

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Şiddetli kronik obstrüktif pulmoner hastalık, bronkospazm, hırıltı, dispne, boğazda sıkışma

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, dispepsi, ağız içi ülser, aftöz stomatit, kusma Yaygın olmayan: Gastrit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler (Transaminaz yükselmesi dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (Dermatit dahil)

Yaygın olmayan: Çürük eğiliminde artış, kuru cilt, alopesi, prürit, ürtiker, akne, hiperhidroz, eritem, psoriazis

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, ekstremitede ağrı

- 8 -

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Amenore, menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni, enjeksiyon bölgesinde lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, sistemik enjeksiyon reaksiyonu*

Yaygın olmayan: Gribe benzer hastalık (örneğin: kaşıntı, boğazda sıkışma, dispne), vücut ağırlığında artış

*(örn. pruritus, boğazda baskı hissi, solunum güçlüğü)

Seçilmiş bazı istenmeyen olaylara ait ek bilgiler Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept uygulanan hastaların %22,7'sinde, plasebo uygulanan hastaların ise %20,5'inde olasılıkla en azından tedaviyle ilişkili enfeksiyonlarbildirilmiştir.

Abatasept ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde ve plasebo hastalarının %1,1'inde tedaviyle en azından olasılıkla ilişkili ciddienfeksiyonlar bildirilmiştir. (Bkz. bölüm 4.4). Ciddi enfeksiyonların tipi abatasept ve plasebotedavisi gruplarında benzerlik sergilemiştir.

Çift kör çalışmalarda ciddi enfeksiyonlara ilişkin insidans oranları abatasept uygulanan hastalarda 100 hasta yılında (%95 CI) 3 (2,3 - 3,8), plasebo uygulanan hastalarda ise 100 hasta yılında 2,3(1,5 - 3,3) olarak gözlemlenmiştir.

7044 hastanın 20510 hasta yılı boyunca abataseptle tedavi gördüğü klinik çalışmalarda kümülatif periyodunda ciddi enfeksiyonlara ilişkin insidans oranı 100 hasta yılında 2,4 olarak hesaplanmıştırve yıllık insidans oranı stabil kalmıştır.

Maligniteler:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept uygulanan hastaların %1,2'sinde (31/2653), plasebo uygulanan hastaların ise %0,9'unda (14/1485) maligniteler bildirilmiştir. Malignitelereilişkin insidans oranları abatasept uygulanan hastalarda 100 hasta yılında 1,3 (0,9 - 1,9), plasebouygulanan hastalarda ise 100 hasta yılında 1,1 (0,6 - 1,9) olarak belirlenmiştir.

Kümülatif periyodda 7044 hasta 21011 hasta yılı boyunca abataseptle tedavi görmüştür (bunların 1000'den fazlasına 5 yıldan uzun süre abatasept tedavisi uygulanmıştır), maligniteye ilişkininsidans oranı 100 hasta yılında 1,2 (1,1 - 1,4) olarak hesaplanmıştır ve yıllık insidans oranı stabilkalmıştır.

Plasebo kontrollü çalışmalarda en sık bildirilen deri kanseri dahil malignite olmuştur; abatasept uygulanan hastalarda 100 hasta yılında 0,6 (0,3 - 1), plasebo uygulanan hastalarda 100 hastayılında 0,4 (0,1 - 0,9), kümülatif periyodda ise 100 hasta yılında 0,5 (0,4 - 0,6) olarakgözlemlenmiştir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda en sık bildirilen organ kanseri; akciğer kanseri olmuştur; abatasept uygulanan hastalarda 100 hasta yılında 0,17 (0,05 - 0,43), plasebo uygulanan hastalarda 0,kümülatif periyodda ise 100 hasta yılında 0,12 (0,08 - 0,17) olarak gözlemlenmiştir. En yaygınhematolojik malignite lenfoma olmuştur; abatasept uygulanan hastalarda 100 hasta yılında 0,04

- 9 -

(0 - 0,24), plasebo uygulanan hastalarda 0, kümülatif periyodda ise 100 hasta yılında 0,06 (0,03 -0,1) olarak gözlemlenmiştir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda advers ilaç reaksiyonları:

Çalışma IV'te abatasept ile tedavi edilen 37 KOAH hastasında , plasebo ile tedavi edilen 17 KOAH hastasından daha sık advers ilaç reaksiyonu gelişmiştir (Sırasıyla %51,4 ve %47,1);daha sıksolunum bozuklukları görülmüştür (Sırasıyla %10,8 ve %5,9); bunlara KOAH alevlenmesi vedispne dahildir. Abatasept ile tedavi edilip KOAH alevlenmesi (37 hastanın 1'i [%2,7]) ve bronşit(37 hastanın 1'i [%2,7]) dahil ciddi advers reaksiyon geliştiren KOAH hastası yüzdesi plasebo iletedavi edilen KOAH hastası yüzdesinden daha fazladır (%5,4 ve %0).

Otoimmün süreçler

Abatasept tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, otoantikor (Antinükleer ve anti-dsDNA antikorları) oluşumunda artışa yol açmamıştır.

Çift kör periyod sırasında abatasept uygulanan hastalarda otoimmün bozukluklara ilişkin insidans oranı 100 hasta yılında 8,8 (7,6 - 10,1), plasebo uygulanan hastalarda ise 100 hasta yılında 9,6 (7,9- 11,5) olarak belirlenmiştir. Abatasept uygulanan hastalarda insidans oranı 100 hasta yılındakümülatif periyodda 3,8 olarak belirlenmiştir. Kümülatif periyod sırasında araştırılmakta olanendikasyon dışında en sık bildirilen otoimmün bağlantılı bozukluklar psöriasis, romatoid nodül veSjogren sendromu olmuştur.

İntravenöz abatasept ile tedavi edilen yetişkinlerde immunojenisite:

8 yıla kadar abatasept ile tedavi edilen 3985 romatoid artrit hastasında ELISA tayinleri ile abatasept molekülüne yönelik antikorlar değerlendirilmiştir. 3877 hastanın 187' si (%4.,8) tedavi esnasındaanti-abatasept antikoru geliştirmişlerdir. Abatasept kesildikten en az 42 gün sonra

anti-abatasept

antikor değerlendirmesi yapılan 1888 hastanın 103'ü (%5,5) seropozitif bulunmuştur.

Antijen 4'e (CTLA-4) bağlanma aktivitesi değerlendirmesi yapılan 48 hastanın 22'sinde belirgin nötralize edici aktivite gösterilmiştir. Nötralize edici antikor gelişiminin potansiyel klinik anlamıbilinmemektedir.

Genel olarak, antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olay arasında bariz bir korelasyon yoktur. Ancak, antikor geliştiren hasta sayısı kesin bir değerlendirme yapmak için çok az olmuştur.İmmunojenisite analizleri ürüne özel olduğundan, antikor oranlarının diğer ürünlerdeki antikororanıyla karşılaştırılması uygun değildir.

Subkütan abatasept ile tedavi edilen yetişkinlerde immunojenisite:

SC-I çalışması ELISA tayiniyle belirlenen subkütan ya da intravenöz abatasepte yönelik immünojenisiteyi karşılaştırmıştır. Çift-kör 6 aylık sürede abatasepte karşı genel immünojenisitesıklığı subkütan ve intravenöz gruplar için sırasıyla %1,1 (8/725) ve %2,3 (16/710) olarakbulunmuştur. Oran önceki deneyimlerle tutarlıdır ve immünojenisitenin farmokinetik, güvenlilikya da etkililik üzerinde bir etkisi bulunmamıştır.

Uzun dönem subkütan uygulama sonrasında abatasepte karşı immünojenisite yeni bir ECL tayiniyle belirlenmiştir. Farklı tayinler arasındaki insidans oranlarının karşılaştırılması uygundeğildir, çünkü ECL tayini önceki ELISA tayininden daha hassas ve ilaca toleranslı olarakgeliştirilmiştir. Kısa ve uzun dönemde birleşik olarak en az bir pozitif örnekle ECL tayini ile eldeedilen abatasepte karşı kümülatif immünojenisite sıklığı, ortalama 48,8 aylık maruziyetle abatasepttedavisi sırasında %15,7 (215/1369) iken tedavi sonlandırıldığında %17,3 (194/1121) idi (son

- 10 -

dozdan >21 gün ila 168 gün sonra). Maruziyete göre ayarlanan insidans oranı (100 kişi-yılı olarak ifade edilen) tedavi süresince stabil kalmıştır.

Önceki deneyimle tutarlı olarak, titreler ve antikor yanıtının sürekliliği genellikle düşük bulunmuştur ve devam eden tedaviyle yükselmemiştir (hastaların %6,8'i ardışık 2 ziyaretteseropozitif bulunmuştur) ve antikor gelişimi ile klinik yanıt, advers olaylar ya da FK arasındabelirgin bir korelasyon saptanmamıştır.

Çalışma SC-III'te, çift kör 12 aylık dönemde abatasept + MTX ve abatasept monoterapi gruplarında tedavi gören hastalarda benzer immünojenisite oranları (sırasıyla %2,9 (3/103) ve %5,0 (5/101))görülmüştür. Çalışma SC-I'de olduğu gibi, immünojenisitenin güvenlilik veya etkililik üzerindehiçbir etkisi yoktur

İlacın kesilmesinden sonra ve tedaviye yeniden başlanmasında immünojenisite ve abataseptin güvenliliği:

Subkütan programda, subkütan abatasept tedavisinde ilacın kesilmesinin ve yeniden başlanmasının immünojenisite üzerindeki etkilerinin araştırmak için bir çalışma yapılmıştır (üç aylık). Abataseptsubkütan tedavisinin kesilmesiyle ortaya çıkan immünojenisite artışı abataseptin intravenözuygulamasının kesilmesiyle görülen immünojenisite artışıyla tutarlıdır.

Subkütan tedavi 3 ay süreyle kesilen hastalarda, subkütan tedavide kalan hastalara kıyasla intravenöz yükleme dozuyla birlikte ya da olmadan tedavinin yeniden başlatılmasınabakılmaksızın, tedaviye tekrar başlanmasıyla herhangi bir enjeksiyon reaksiyonu görülmemiştir veherhangi bir diğer güvenlilik sorunu yaşanmamıştır. İntravenöz yükleme dozu olmadan yenidentedaviye başlanan tedavi kolunda gözlemlenen güvenlilik profili, diğer çalışmalarda gözlemlenenprofille tutarlıdır.

SC-III'te, 6 aylık tam ilaç kesilmesi boyunca test edilen olgularda, abatasept + MTX ve abatasept monoterapi gruplarında genellikle düşük titre antikor yanıtları olan artmış immünojenisite oranları(sırasıyla %37,7 [29/77] ve %44,1 [27/59]) gözlenmiştir. Bu antikor yanıtlarının hiçbir klinik etkisisaptanmadı ve abatasept tedavisinin yeniden başlatılması sonrası herhangi bir güvenlilik endişesigözlenmemiştir.

Subkütan abataseptle tedavi edilen yetişkin hastalarda enjeksiyon reaksiyonları:

Çalışma SC-I'de subkütan veya intravenöz uygulama sonrasında enjeksiyon bölgesi reaksiyonları dahil abataseptin güvenliliği karşılaştırılmıştır. SC-I çalışmasında, enjeksiyon bölgesireaksiyonlarının toplam sıklığı subkütan abatasept grubu ve subkütan plasebo grubu (İntravenözabatasept) için sırasıyla %2,6 (19/736) ve %2,5 (18/721) olarak bulunmuştur. Tüm enjeksiyonbölgesi reaksiyonları hafif ila orta şiddette (Hematoma, prürit veya eritem) olarak tanımlanmıştırve genellikle ilacın kesilmesini gerektirmemiştir. Kümülatif çalışma periyodu sırasında 7 SCçalışmada abataseptle tedavi uygulanan tüm gönüllüler dahil edildiğinde enjeksiyon yerireaksiyonlarının toplam sıklığı %4,6 (116/2538) olduğu insidans oranının ise 100 hasta yılında1,32 olduğu belirlenmiştir. Pazarlama sonrası ORENCIA® SC kullanımı sonrası raporlarında,sistemik enjeksiyon reaksiyonları (kaşıntı, boğazda sıkışma, dispne) raporlanmıştır.

- 11 -

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

50 mg/kg'a kadar dozlar belirgin bir toksik etki görülmeden uygulanmıştır. Doz aşımı halinde, hastanın advers reaksiyon bulgu ve semptomları açısından gözlemlenmesi ve uygun semptomatiktedaviye başlanması önerilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar, Selektif immünosupresif ajanlar. ATC kodu: L04AA24

Abatasept insan immunoglobulini G1'in modifiye edilmiş olan bir Fc porsiyonuna bağlı bulunan insan sitotoksik T-lenfositi ile ilişkilendirilen antijen 4'ün (CTLA-4) ekstrasellüler alanındanoluşan bir füzyon proteinidir. Abatasept Çin hamsteri over hücrelerinden rekombinant DNAteknolojisi ile üretilir.

Etki mekanizması

Abatasept seçici olarak CD28 eksprese eden T lenfositlerin tam aktivasyonu için gereken kilit kostimulatör sinyali modüle eder. T lenfositlerin tam aktivasyonu için antijen sunucu hücrelertarafından iki sinyal gerekmektedir: bir T hücre reseptörü tarafından spesifik bir antijenintanınması (sinyal 1) ve kostimülatör sinyal olan ikinci bir sinyal. Önemli bir kostimülatör yolak,antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki CD80 ve CD86 moleküllerinin T lenfositleri üzerindekiCD28 reseptörüne bağlanmasını (sinyal 2) gerektirir. Abatasept, özellikle CD80 ve CD86'yabağlanarak bu kostimülatör yolağı seçici şekilde inhibe eder. Yapılan çalışmalar naif T lenfosityanıtlarının, bellek T lenfosit yanıtlarına kıyasla abataseptten daha fazla etkilendiği ortayakoymuştur.

İn vitro ve hayvan modellerinde yapılan çalışmalar abataseptin T lenfositlere bağımlı antikor yanıtlarını ve enflamasyonu modüle ettiğini göstermiştir. In vitro, abatasept azalan proliferasyonve sitokin üretimi ile ölçüldüğü gibi insan T lenfosit aktivasyonunu zayıflatır. Abatasept, Tlenfositler tarafından antijene özgü TNFa, interferon-y ve interlökin-2 üretimini azaltır.

Farmakodinamik etkileri

T lenfositi aktivasyonunun bir belirteci olan çözünebilir interlökin-2 reseptörünün; romatoid arttritte aktive sinoviyal makrofajların ve fibroblasta benzer sinoviositlerin bir ürünü olan seruminterlökin-6'nın; plazma hücrelerinin ürettiği bir otoantikor olan romatoid faktörün; veenflamasyonun bir akut faz reaktanı olan C-reaktif proteinin serum düzeylerinde abatasept ile dozabağlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca, kıkırdağı yıkan ve dokuyu yeniden oluşturan matriksmetalloproteinaz-3'ün serum düzeyleri de azalmıştır. Serum TNFa'da da düşüşler gözlenmiştir.

- 12 -

Yetişkin romatoid artritte klinik etkililik ve güvenlilik

İntravenöz abataseptin etkililiği ve güvenliliği Amerika Romatoloji Akademisi (ACR) kriterlerine göre aktif romatoid artrit teşhisi konan yetişkin hastalar üzerinde yapılan randomize, çift-kör,plasebo kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Çalışma I, II, III, V ve VI'daki hastalarınrandomizasyon sırasında en az 12 hassas ve 10 şiş ekleme sahip olması gerekmiştir. Çalışma IV'teherhangi bir spesifik hassas veya şiş eklem sayısı gerekmiyordu. SC-I çalışması randomize, çiftkör, çift plasebolu, hastaların vücut ağırlığına göre gruplara ayrıldığı (< 60 kg, 60 ila 100 kg, > 100kg) arka plan tedavisi olarak metotreksat (MTX) alan ve MTX (MTX-IR)'a yetersiz yanıt verenromatoid atritli (RA) hastalarda, subkütan ve intravenöz yolla uygulanan abataseptin etkililiği vegüvenliliğini karşılaştıran bir eşit etkinlik çalışmasıydı.

Çalışma I, II ve V'te metotreksata yetersiz yanıt veren ve stabil metotreksat dozlarına devam eden hastalarda plaseboya kıyasla abataseptin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Ayrıca,Çalışma V'te plaseboya kıyasla abatasept veya infliksimabın güvenliliği ve etkililiği araştırılmıştır.Çalışma III'te abataseptin etkililiği ve güvenliliği bir TNF-inhibitörüne yetersiz yanıt veren verandomizasyon öncesi TNF-inhibitör tedavisi sonlandırılmış olan hastalarda değerlendirilmiştir;diğer DMARD (Hastalık Seyrini Değiştiren Anti-Romatizmal İlaçlar) tedavilerine izin verilmiştir.Çalışma IV'te temel olarak biyolojik olmayan ve/veya biyolojik DMARD'larla mevcut tedaviyerağmen ilave müdahale gerektiren aktif romatoid artritli hastalarda güvenlilik değerlendirilmiştir;kayıt sırasında kullanılan tüm DMARD tedavilerine devam edilmiştir. Çalışma VI'da, abatasept +metotreksat veya metotreksat + plasebo almak üzere randomize edilmiş olan erken dönem, erozivromatoid artritli (hastalık süresi <2 yıl) methotreksat-naif, Romatoid Faktör (RF) ve/veya anti-Siklik Sitrülin Peptid 2 (Anti-CCP2)-pozitif hastalarda abataseptin etkililik ve güvenliliğideğerlendirilmiştir. SC-I çalışmasının amacı, MTX'a yetersiz yanıt veren hafif ila orta şiddetli aktifRA hastalarında intravenöz uygulamaya kıyasla subkütan abataseptin eşit etkinlik ve benzergüvenlilik profillerine sahip olduğunu göstermekti. SC-II çalışması, orta şiddetli ya da şiddetliderecede aktif RA'lı ve önceki MTX tedavisine yetersiz yanıt veren hastalarda, IV yükleme dozuolmaksızın ve arka plan tedavisi olarak MTX ile birlikte subkütan olarak uygulanan abatasept veadalimumab'ın bağıl etkililiği ve güvenliliğini araştırmıştır. SC-III çalışmasında, yüksek derecedeaktif erken romatoid artriti (ortalama DAS28-CRP, 5.4; ortalama semptom süresi 6.7 aydan az) vehızlı ilerleyen hastalık için kötü prognostik faktörleri (örn. anti-CCP2 testi ile ölçülen anti-sitrülineprotein antikorları [ACPA +] pozitif ve/veya RF+, başlangıç eklem erozyonları) olan yetişkinMTX-naif hastalarda subkutanöz abatasept, metotreksat ile birlikte veya abatasept monoterapisiolarak MTX monoterapisi ile karşılaştırmalı olarak 12 aylık tedaviden sonra remisyonunindüklenmesinde ve ilacın tamamen kesilmesinden sonra olası ilaçsız remisyonun sürdürülmesiaçısından değerlendirilmiştir.

Çalışma I hastaları 12 ay süreyle abatasept 2 veya 10 mg/kg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma II, III, IV ve VI hastaları, 12 (Çalışma II, IV ve VI) veya 6 ay (Çalışma III)süreyle yaklaşık 10 mg/kg abatasept veya plaseboya karşılık gelen sabit bir doz almak üzererandomize edilmiştir. Abatasept dozu <60 kg hastalar için 500 mg, 60 ila 100 kg hastalar için 750mg ve >100 kg hastalar için 1000 mg idi. SC-I çalışmasında, abatasept tek bir yükleme intravenözabatasept dozunun ardından subkütan olarak ve bundan sonra haftada bir olarak verilmiştir.Hastalar randomizasyon gününden itibaren mevcut MTX dozlarını almaya devam etmişlerdir.Çalışma V hastaları 6 ay boyunca aynı sabit abatasept dozunu ya da 3 mg/kg infliksimab veyaplasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışma V sadece abatasept ve infliksimabgrupları ile 6 ay daha devam etmiştir.

- 13 -

Çalışma I, II, III, IV, V, VI, SC-I ve SC-II'te sırasıyla 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371 ve 646 ve 351 yetişkin hasta değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt

ACR yanıtı

Çalışma II'de (metotreksata yetersiz yanıt vermis olan hastalar) , çalışma III'de (TNF-inhibitörüne yetersiz yanıt vermis hastalar), çalışma VI'de (metotreksat-almamış hastalar) ve çalışma SC-I'de(subkütan abatasept) ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarını veren abatasept ile tedavi edilmiş hastalarınyüzdesi Tablo 1'de gösterilmiştir.

Çalışma II ve III'te abatasept ile tedavi edilen hastalarda ilk doz uygulandıktan sonra (15. gün) plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ACR 20 yanıtında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmegözlenmiş ve bu iyileşme bütün çalışma süresi boyunca anlamını korumuştur. Çalışma VI'da 29.günde metotreksat + plasebo verilen hastalara kıyasla abatasept + metotreksat verilen hastalardaACR 20 yanıtında istatistiksel açıdan anlamlı düzelme gözlenmiş olup bu düzelme çalışmasüresince korunmuştur. Çalışma II'de 6 ayda ACR 20 yanıtı vermeyen hastaların %43'ü 12 aydaACR 20 yanıtına ulaşmıştır.

Çalışma SC-I'de, subkütan olarak uygulanan abatasept, intravenöz abatasept infüzyonlarına kıyasla ACR 20 yanıtları açısından 6 aya kadar olan tedavilerde en azından eşdeğer sonuçvermiştir. Subkütan abataseptle tedavi edilen hastalar da 6. ayda, intravenöz abatasept alanhastalarla benzer ACR 50 ve 70 yanıtları sergilemiştir.

3 ağırlık grubunda da klinik yanıt açısından subkütan ve intravenöz abatasept arasında farklılığa rastlanmamıştır. SC- I'de 169. gündeki subkütan ve intravenöz abatasept ACR 20 yanıt oranları<65 yaşındaki hastalarda sırasıyla % 78,3 (472/603 SC) ve % 76 (456/600 IV) olmuş, bunakarşın >65 yaşındaki hastalarda bu oranlar % 61,1 (55/90 SC) ve % 74,4 (58/78 IV) olmuştur(Aşağıda Tablo 1'e bakınız).

- 14 -

Tablo 1: Kontrollü Çalışmalarda Klinik Yanıtlar Hasta Yüzdesi

Intravenöz Uygulama Subkütan uygulama MTX-Naif Metotreksata (MTX) YetersisYanıt TNF-antagonistine Yetersiz Yanıt Metotreksata (MTX) Yetersiz Yanıt Çalışma VI Çalışma II Çalışma III Çalışma SC-I Yanıt Oranı Abatasept.3 Plasebo +MTX +MTXn = 256 n = 253 AbataseptA Plasebo +MTX +MTXn = 424 n = 214 Abatasept3. Plasebo +DMARDb +DMARD.bn = 256 n = 133 AbataseptA Abatasept/ SC +MTX .IV +MTXn=693 n=678 ACR 20 15. Gün 3.ay6.ay12.ay %24 %18 %64.ft %53%75.t %62%76i %62 %23.* %14 %62*** %37%68.*** %40%73*** %40 %18** %5 %46.*** %18%50.*** %20NA.d NA.d %25 %25 %68 %69%76..§ %76NA NA ACR 50 3.ay 6.ay 12.ay %40i %23 %53.i %38 %57.i %42 %32*** %8 %40*** %17 %48*** %18 %18.** %6 %20.*** %4NA.d NA.d %33 %39 %52 %50NA NA ACR 70 3.ay 6.ay 12.ay %19t %10 %32t %20%43i %27 %13.*** %3 %20*** %7 %29*** %6 %6.T^ %1 %10.** %2NA.d NA.d %13 %16 %26 %25NA NA Majör Klini Yanıt c %27.i %12 %14*** %2 NA.d NA.d NA NA DAS28-CRP Remisyonu .e 6.ay 12.ay %28.i %15 %41i %23 NA NA NA NA NA NA NA NA %24.§§ %25 NA NA

p<0,05, abatasepte karşı plasebo.. **.. p<0,01, abatasepte karşı plasebo.. .. *** .p<0,001, abatasepte karşı plasebo. t p <0,01, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plasebo / p <0,001, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plasebo ,tt p <0,05, abatasept+ MTX'a karşı MTX+ plasebo A %95 CI:-4,2, 4,8 (önceden belirlenmiş %-7,5'luk eşdeğerlik marjinine bağlı olarak) §§ITT bilgisi tabloda sunulmaktadır ,a. Yaklaşık 10 mg/kg'lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2). ,.b. Eşzamanlı DMARD'lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra. ,c. Majör klinik yanıt 6 ay boyunca devamlı olarak ACR 70 yanıtı verilmesi olarak tanımlanmıştır. A 6 ay sonra hastalara açık çalışmaya girme fırsatı sunulmuştur. .e. DAS28-CRP Remisyonu: DAS28-CRP skoru < 2,6 olarak tanımlanır A Protokol başına veriler tabloda sunulmaktadır. ITT için; SC ve IV abatasept için sırasıyla n=736, 721

Çalışma I, II, III, VI ve SC-I'nın açık etiketli uzantılarında, sırasıyla 7 yıl, 5 yıl, 5 yıl, 2 yıl ve 5 yıllık abatasept tedavi süreleri boyunca sürekli ACR 20, 50, ve 70 yanıtları gözlemlenmiştir.Çalışma I'de 43 hastada 7 yılda ACR yanıtları değerlendirildi ve %72 ACR 20 yanıtı, %58 ACR 50 yanıtıve %44 ACR 70 yanıtı tespit edilmiştir. Çalışma II'de, 5. yılda 270 hastada ACR yanıtlarıdeğerlendirilmiş ve %84 ACR 20 yanıtı, %61 ACR 50 yanıtı ve %40 ACR 70 yanıtı bulunmuştur.Çalışma III'te, 5. yılda 91 hastada ACR yanıtları değerlendirilmiş ve %74 ACR 20 yanıtı, %51ACR 50 yanıtı ve %23 ACR 70 yanıtı tespit edilmiştir. Çalışma VI'da, 2. yılda 232 hastada ACRyanıtları değerlendirilmiş ve %85 ACR 20 yanıtı, %74 ACR 50 yanıtı ve %54 ACR 70 yanıtı tespitedilmiştir. Çalışma SC-I'de ACR yanıtları 5 yılda %85 (356/421) ACR 20, %66 (277/423) ACR50 ve %45 (191/425) ACR 70 olacak şekilde değerlendirilmiştir.

- 15 -

Örneğin sabah sertliği gibi ACR yanıt kriterlerine dahil olmayan diğer romatoid artrit hastalık aktivitesi ölçümlerinde abatasept ile plasebodan daha fazla iyileşme görülmüştür.

DAS28 yanıtı

Hastalık aktivitesi ayrıca Hastalık Aktivitesi Skoru 28 (DAS28) ile değerlendirilmiştir. Çalışma II, III, V ve VI'da plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi grubunda belirgin DAS düzelmesi olduğubulunmuştur (Tablo 1'e bakınız).

Yalnızca yetişkinleri içeren çalışma VI'da 1. yılda metotreksat + plasebo grubu ile karşılaştırıldığında (%23) abatasept + metotreksat grubunda (%41) anlamlı olarak daha yüksekoranda hastada DAS28 (CRP)-tanımlı remisyon (Skor < 2,6) elde edilmiştir. 365. günde abataseptgrubunda gözlenen yanıt 2 yıllık süre boyunca korunmuştur.

Çalışma V: plaseboya karşı abatasept ya da infliksimab

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda abataseptin ya da infliksimabın güvenliliğini ve etkililiğini plaseboya karşı değerlendirmek için bir randomize, çift-kör çalışma yürütülmüştür(Çalışma V). Birincil sonuç, 6.ayda abatasept ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedaviedilenlere kıyasla hastalığın aktivitesindeki ortalama değişimin ardından 12.ayda yapılan abataseptve infliksimabın çift-kör güvenlilik ve etkililik değerlendirmesidir. 6. ayda hastalık aktivitesindekiortalama değişiklik şeklindeki primer sonuç ölçümleri, DAS 28 bulgularının 6. ayda plasebo iletedavi edilen hastalara kıyasla abatasept (p<0.001) ve infliksimab ile tedavi edilen hastalarda dahaüstün olduğunu göstermiştir. Çalışma V'teki ACR yanıtları DAS28 skoru ile tutarlı ve abatasept veinfliksimab için benzer olmuştur. Abatasept ile 12.ayda daha da düzelme gözlenmiştir. 6. ayda, AEenfeksiyon insidansı, sırasıyla abatasept, infliksimab ve plasebo grupları için %48,1 (75), %52,1 (86)ve %51,8 (57) ve ciddi AE enfeksiyon insidansları, %1,3 (2), %4,2 (7) ve %2,7 (3) olarakbulunmuştur. 12. ayda, AE enfeksiyon insidansı, sırasıyla abatasept ve infliksimab grupları için%59,6 (93), %68,5 (113) ve ciddi AE enfeksiyon insidansları %1,9 (3), %8,5 (14) bulunmuştur.Çalışmanın açık-etiketli dönemi ilk başta abatasepte randomize edilen olgularda abataseptinetkililiğini devam ettirebilme becerisinin ve infliksimab tedavisinin ardından abatasepte geçişyapan olguların etkililik yanıtının değerlendirilmesini sağlamıştır. Çalışmanın açık etiketlidöneminde başlangıca kıyasla 365. gün ortalama DAS 28 skorundaki düşüş (-3,06), abataseptedevam eden hastalarda 729. güne (-3,34) kadar korunmuştur. Başta infliksimab alan ve daha sonraabatasepte geçen hastalarda, ortalama DAS28 skorundaki başlangıç değerine göre düşüş 729.günde 3,29 ve 365. günde 2,48 idi.

Çalışma SC-II: abatasept - adalimumab karşılaştırması

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda haftada bir defa, herhangi bir abatasept yükleme dozu olmaksızın verilen subkütan abatasept ile iki haftada bir subkütan olarak verilen adalimumabın,her ikisi de MTX ile birlikte uygulanmak kaydıyla, güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmalıolarak değerlendirmek için randomize, tek (araştırmacı)-kör bir eşdeğerlik çalışmasıgerçekleştirilmiştir (Çalışma SC-II). Primer sonlanma noktası, 12 aylık tedavi sonrasında ACR20yanıtında, abatasept SC grubu için %64,8 (206/318) ve adalimumab SC grubu için %63,4(208/328) oranında eşdeğerlik (önceden tanımlanmış %12'lik sınır dahilinde) göstermiş oluptedavi farkı %1,8 olmuştur [%95 güven aralığı (CI): 5,6 - 9,2], 24 aylık dönemde benzer yanıtlaralınmıştır. 24. aydaki ilgili ACR20 değerleri abatasept SC grubu için % 59,7 (190/318) veadalimumab SC grubu için % 60,1 (197/328) olmuştur. ACR 50 ve ACR 70 için 12. Ay ve 24. Ayaait ilgili değerler tutarlı olup, abatasept ve adalimumab için benzer olmuştur. DAS28-CRP'dekibaşlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklikler (standard hata: SE), 24. ayda, SC abataseptgrubunda ve adalimumab grubunda sırasıyla - 2,35 (SE 0,08) [%95 CI: - 2,51, - 2,19] ve - 2,33 (SE0,08) [%95 CI: - 2,5, - 2,17] olmuştur ve zaman içerisinde benzer değişiklikler gözlenmiştir. 24.

- 16 -

ayda, abatasept grubundaki hastaların

%

50,6'sı (127/251) [%95 CI: 44,4, 56,8] ve adalimumab grubundaki hastaların % 53,3'ü (130/244) [%95 CI: 47, 59,5] DAS 28 < 2,6 elde etmiştir. 24. aydave zaman içerisinde HAQ-DI ile ölçülen başlangıca göre iyileşmede abatasept SC ve adalimumabSC arasında benzerlik göstermiştir.

Güvenlilik ve yapısal hasar değerlendirmeleri birinci ve ikinci yılda yapılmıştır. Yan etkiler bakımından genel güvenlilik profili, 24 aylık dönemde iki grup arasında benzer olmuştur. 24 aysonra, abatasept ve adalimumab ile tedavi edilen hastaların % 41,5 (132/318) ve %50(164/328)'sinde yan etkiler bildirilmiştir. İlgili grubun % 3,5 (11/318) ve % 6,1 (20/328)'indeciddi yan etkiler bildirilmiştir. 24. ayda, abatasept ile tedavi edilen hastaların % 20,8 (66/318)'i veve adalimumab ile tedavi edilen hastaların % 25,3 (83/328)'ünde tedavi kesilmiştir.

SC-II'de, 24 aylık dönemde haftada bir kez abatasept SC ile tedavi edilen hastaların % 3,8 (12/318)'inde ciddi infeksiyon bildirilmiştir, hiçbirinde ilacın kesilmesine neden olmamıştır. Buoran iki hafta da bir kez adalimumab SC ile tedavi edilen hastalarda % 5,8 (19/328) olmuş ve ilacın9 hastada kesilmesine yol açmıştır.

Lokal enjeksiyon yeri reaksiyonlarının sıklığı- abatasept SC ve adalimumab SC için, sırasıyla, 12. ayda % 3,8 (12/318) ve % 9,1 (30/328) (p= 0,006) ve 24. ayda % 4,1 (13/318) ve % 10,4 (34/328)olmuştur. 2 yıllık çalışma süresi boyunca, abatasept SC ve adalimumab SC ile tedavi edilenhastaların, sırasıyla % 3,8 (12/318) ve % 1,5 (5/328)'inde, şiddeti hafif ila orta arasında değişenotoimmün bozukluklar (ör: psoriazis, Raynaud fenomeni, eritem nodosum) bildirilmiştir.

Çalışma SC-III: Metotreksat naif RA hastalarında remisyonun indüksiyonu Randomize ve çift kör bir çalışma, abatasept SC'yi metotreksat ile kombine olarak (abatasept +MTX) veya abatasept SC monoterapisi veya MTX monoterapisini (MTX grubu), MTX-naifyüksek derecede aktif erken romatoid artriti olan ve hızlı ilerleyen hastalık için kötü prognostikfaktörleri olan yetişkin hastalarda 12 aylık tedaviden sonra remisyonun indüklenmesi ve tam ilaçkesilmesi sonrası ilaçsız remisyonun sürdürülmesi açısından değerlendirilmiştir. Tam ilaçkesilmesi, hastaların çoğunda üç tedavi kolunda da (sadece metotreksat, abatasept veyametotreksat ile abatasept) remisyon kaybına (hastalık aktivitesinin geri dönüşü) neden olmuştur(Tablo 2).

Tablo 2: Çalışma SC-III'de ilaç tedavisi ve ilaç kesme fazlarının sonunda _remisyon oranları_

Hasta sayıları Abatasept SC + MTXN=119 MTX N=116 Abatasept SC N=116 12 aylık tedaviden sonra remisyon indüksiyonu olan randomize hastaların oranı DAS28-Remisyona %60,9 %45,2 %42,5 Odds Oranı (%95 GA) vs. 2,01 (1,18, 3,43) N/A 0,92 (0,55, 1,57) MTX 0,010 N/A N/A P değeri SDAI Klinik Remisyonb %42,0 17,02 (4,30, 29,73) %25,0 N/A %29.34,31 (-7,98, 16,61) Fark Tahmini (%95 GA) vs. MTX Boolean Klinik Remisyon %37,0 14,56 (2,19, 26,94) %22,4 N/A %26,7 4,31 (-7,62, 16,24)

Fark Tahmini (%95 GA) vs. MTX

- 17 -

12. ayda ve 18. ayda remisyonda olan randomize hastaların oranı _(6 aylık tam ilaç kesilmesi)_

DAS28-Remisyona %14.8 %7,8 %12,4 Odds Oranı (%95 GA) vs. 2,51 (1. N/A 2,04 (0,81, 5,14) MTX ,02, 6,18) N/A N/A P değeri 0,045

aDAS28-tanımlı remisyon (DAS28-CRP <2,6) bSDAI kriteri (SDAI < 3.3)

SC-III'te üç tedavi grubunun (abatasept + MTX, abatasept monoterapisi, MTX grubu) güvenlilik profilleri genel olarak benzerdi. 12 aylık tedavi süresi boyunca her üç grupta sırası ile adversolaylar %44., (53/119), %41,4 (48/116) ve %44,0 (51/116) olarak ve ciddi advers olaylar sırasıyla%2,5 (3/119), %2,6 (3/116) ve %0,9 (1/116) olarak bildirilmiştir. Ciddi enfeksiyonlar hastaların%0,8 (1/119), %3,4 (4/116) ve %0 (0/116)'sında bildirilmiştir.

Radyografik yanıt

Çalışma II, VI ve SC-II'de iki yıllık bir dönemde radyografik olarak eklemlerdeki yapısal zararlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Genant modifiye total Sharp skoru (TSS) ile komponentleri olanerozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) skoru kullanılarak ölçülmüştür.

Çalışma Il'de başlangıç ortanca TSS, abatasept ile tedavi edilen hastalarda 31.7, placebo ile tedavi edilen hastalarda ise 33.4 bulunmuştur. Çalışma II'de, 12 aylık tedaviden sonraabatasept/metotreksat yapı zararının progresyonunun hızını plasebo/metotreksata kıyasladüşürmüştür (Tablo 3'de gösterilmiştir). Abatasepte randomize edilen hastalarda 2. yılda yapısalhasar progresyonunun hızı 1. yılda olduğundan anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur (p<0,0001).Bir yıllık çift-kör tedavinin ardından uzun-süreli uzatma evresine giren hastaların hepsi abatasepttedavisi alarak progresyonları 5 yıl boyunca radyografik olarak araştırılmıştır. Veriler bir öncekiyıllık ziyarette elde edilen toplam skordaki ortalama değişim kullanılarak 'gözlendiği gibi analizi'olarak analiz edilmiştir. İlk olarak abatasept + MTX ve plasebo + MTX'e randomize edilenhastalarda ortalama değişim 1.yıldan 2.yıla sırasıyla 0,41 ve 0,74 (n=290, 130), 2.yıldan 3.yıla 0,37ve 0,68 (n=293, 130), 3.yıldan 4.yıla 0,34 ve 0,43 (n=290, 128) ve 4.yıldan 5.yıla 0,26 ve 0,29(n=233, 114) bulunmuştur.

Tablo 3:_Çalışma II'de 12 aydaki ortalama radyografik değişiklikler

Parametre Abatasept/MTX Plasebo/MTX P-değerid

n = 391 n = 195

Toplam Sharp skoru	1,21	2,32	0,012
Aşınma skoru	0,63	1,14	0,029
JSN skoru	0,58	1,18	0,009

a Parametrik-olmayan analize dayalı.

Çalışma Vl'da 12.ayda TSS'deki ortalama değişim, abatasept + metotreksat tedavisi alan hastalarda metoteraksat + plasebo alan hastalardakinden anlamlı oranda daha düşüktü. ÇalışmaVl'da 12. ayda abatasept+metotreksat verilen hastaların %61 (148/242) ve metotreksat+plaseboverilen hastaların %53'ünde (128/242) hiç ilerleme görülmemiştir (TSS <0). Yapısal hasardaprogresyon sürekli abatasept + metotreksat tedavisi (24 ay süreyle) alan hastalarda başlangıçta

- 18 -

metotreksat + plasebo (12 ay süreyle) almış olan ve sonraki 12 ayda abatasept + metotreksata geçiş yapan hastalardakinden daha düşüktü. Açık-etiketli 12 aylık döneme giren hastalar arasında sürekliabatasept + metotreksat alan hastaların %59'u (125/213) ve başlangıçta metotreksat almış ve sonraabatasept ile kombinasyon tedavisine geçmiş olan hastaların %48'sinde (92/192) progresyongözlenmemiştir.

SC-II Çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve van der Heijde-Değiştirilmiş Toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve bileşenlerinde başlangıca kıyasla değişiklik olarak ifade edilmiştir. Her iki tedavi grubunda da 24 aya kadar benzer inhibisyon gözlenmiştir;abatasept (n=257) ve adalimumab (n=260) grupları için sırasıyla (mTSS (ortalama ± standartsapma [SS] = 0,89 ± 4,13'e karşı 1,13 ±8,66), erozyon skoru (0,41 ± 2,57'ye karşı 0,41 ± 5,04) veJSN skoru (0,48 ± 2,18'e karşı 0,72 ± 3,81)).

SC-III çalışmasında, yapısal eklem hasarı MRG ile değerlendirildi. Abatasept + MTX grubunun MTX grubuna kıyasla ortalama tedavi farkıyla yansıtıldığı gibi abatasept + MTX grubunda MTXgrubuna göre yapısal hasarda daha az ilerleme olmuştur (Tablo 4).

Tablo 4: Çalışma SC-III'de yapısal ve inflamatuvar MRG değerlendirmeleri

12 Aylık Abatasept SC + MTX ve MTX Arasındaki Ortalama Tedavi Farkı (%95 GA) ¹ MRG Erozyon Skoru-1,22 (-2,20, -0,25)

MRG Osteit/Kemik Ödem Skoru -1,43 (-2,68, -0,18)

MRG Sinovit Skoru -1,60 (-2,42, -0,78)

Tablo 5: Kontrollü çalışmalarda fizikse fonksiyondaki iyileşme Metotreksat- Almamış Metotreksata Yetersiz Yanıt TNF Inhibitörune Yetersiz Yanıt Çalışma VI Çalışma II Çalışma III HAQ_ c. Özürlülük İndeksi AbataseptA +MTX Plasebo +MTX Abatasept.a. . +MTX Plasebo +MTX AbataseptA +DMARDs.. b Plasebo +DMARD'lar_ b Başlangıç (Ortalama) 1,7 (n=254) 1,7 (n=251) 1,69 (n=422) 1,69 (n=212) 1,83 (n=249) 1,82 (n=130) Başlangıca göre ortalama iyileşme 6.ay 0,85 (n=250) 0,68 (n=249) 0,59*** (n=420) 0,40 (n=211) 0,45*** (n=249) 0,11 (n=130) 12.ay 0,96 (n=254) 0,76 (n=251) 0,66*** (n=422) 0,37 (n=212) NA e NA.. e Klinik açıdan anlamlı düzelme gözlenen hastaların oranıA 6. ay %72f %63 %61*** %45 %47*** %23 12. ay %72f %62 %64*** %39 NAe„ NA,.e,

*** p < 0.001, abatasepte karşı plasebo. t p < 0.05, abatasept - MTX'e karşı MTX + plasebo a 10 mg/kg 'a yaklaşan sabit doz (bk. bölüm 4.2). b Eşzamanlı DMARD'lar aşağıdakilerden bir veya daha fazlasını içerdi: metotreksat, klorokin/hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gold ve anakinra. c Sağlık Değerlendirme Anketi; 0 = en iyi, 3 = en kötü; 20 soru; 8 kategori: giyinme ve hazırlanma, kalkma, yeme, yürüme, hijyen, erişme, kavrama ve faaliyetler.d HAQ-D'de başlangıca göre > 0.3 birim azalma.e 6 ay sonra hastalara açık-etiketli çalışmaya grime fırsatı verilmiştir .

Çalışma Il'de 12.ayda klinik açıdan anlamlı iyileşme gözlenen hastaların

%

88'si 18.ayda, %85'i ise 24.ayda tedavi yanıtını korumuştur. I, II, III ve VI çalışmalarınınn açık-etiketli dönemlerindefiizksel fonksiyondaki düzelme sırasıyla 7, yıl, 5 yıl, 5 yıl ve 2 yıl boyunca korunmuştur.

SC-III Çalışmasında fiziksel fonksiyonda klinik açıdan anlamlı iyileşmenin bir ölçüsü olarak HAQ yanıtı (HAQ-D1 skorunda başlangıca göre > 0,3 azalma) görülen gönüllülerin oranının,12'nci ayda abatasept+ MTX grubunda MTX grubuna kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür

- 20 -

(sırasıyla %65,5'e karşılık %44,0; MTX grubuna kıyasla tedavi farkı %21,6 [%95 CI: 8,3 -34,9]).

Sağlığa bağlı sonuçlar ve yaşam kalitesi

Sağlığa bağlı yaşam kalitesi değerlendirmesi Çalışma II ve III'te 6. ayda ve Çalışma II'de 12. ayda SF-36 anketi ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda gerek SF-36'nın 8 alanının (4 fiziksel alan: fizikselfonksiyon, fiziksel rol, vücut ağrısı, genel sağlık; ve 4 zihinsel alan: canlılık, sosyal işlevsellik,emosyonel rol, zihinsel sağlık) tümünde gerekse Fiziksel Komponent Özeti (PCS) ve MentalKomponent Özeti (MCS)'nde abatasept grubunda plasebo grubu ile karşılaştırılınca klinik veistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Çalışma VI'da PCS ve MCS açısındandüzelme metotreksat + plasebo grubuna kıyasla abatasept + metotreksat grubunda 12. aydagözlenmiş ve 2 yıllık süre boyunca korunmuştur.

Çalışma VII: Daha önceki TNF-inhibitör tedavisinden arınma süresi olan veya olmayan hastalarda abataseptin güvenliliği

Biyolojik olmayan DMARD'ların arka planında açık etiketli abatasept çalışması, daha önceki (en az 2 ay boyunca arınma süresi mevcut; n = 449) veya mevcut (arınma süresi yok; n = 597) TNF-inhibitör tedavisine yetersiz yanıt veren aktif RA'lı hastalarda gerçekleştirilmiştir (çalışma VII).Birincil sonlanım, AO'ların ve SAO'ların görülme sıklığı ve 6 aylık tedavi sırasında AO'lara bağlıtedavi kesilmesi oranları, ciddi enfeksiyonların sıklığı gibi, başlangıç esnasında daha önce ve şimdiTNF inhibitörü kullananları arasında benzerdir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Abataseptin intravenöz uygulama sonrasına kıyasla subkütan uygulaması sonrasındaki biyoyararlanımına yönelik (%90 güven aralığında) geometrik ortalama tahmini %78,6'dır (%64,7,%95,6). 85 günlük tedavi sonrasındaki kararlı durumda ortalama (Aralık) Cmin.. ve Cmaks. sırasıyla,32,5 mcg/ml (6,6'dan 113,8 mcg/ml'ye) ve 48,1 mcg/ml (9,8'den 132,4 mcg/ml'ye) olarakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım hacmi için ortalama değerler (0,11 l/kg) subkütan ve intravenöz uygulama arasında benzer olmuştur.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda abataseptin metabolizmasını ve metabolizma yolaklarını değerlendirmek ya da abataseptin diğer moleküllerle ilaç-ilaç etkileşim potansiyelini tespit etmek üzere klinikfarmakoloji çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Terapötik proteinler kendi amino asit bileşenlerineayrıştığından ve bu amino asitler daha sonra diğer proteinlere dönüştürüldüğünden, terapötikproteinler için genellikle metabolizma çalışmaları gerçekleştirilmemektedir.

Birçok terapötik protein gibi, abatasept, sterik ve hidrofilik nedenlerle karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez. Bu nedenle, abataseptin karaciğer sitokrom P450enzimleri tarafından metabolize edilen moleküllerle anlamlı etkileşimler göstermesi beklenmez.

Eliminasyon:

Sistemik klerensi (0,28 ml/h/kg) ve terminal yarı-ömür (14,3 gün) parametrelerine yönelik ortalama değerler subkütan ve intravenöz uygulamalar arasında benzerlik göstermiştir.

- 21 -

İntravenöz verilerle tutarlı olarak, subkütan abataseptin RA hastalarında popülasyon farmakokinetik analizleri, vücut ağırlığının artmasıyla birlikte abataseptin klerensinin arttığınıortaya çıkarmıştır. Yaş ve cinsiyet (Vücut ağırlığına göre ayarlandığında) görünen klerensietkilememiştir. Eşzamanlı MTX, NSAİİ'ler, kortikosteroidler ve TNF-antagonistlerinin kullanımıabataseptin görünen klerensini etkilememiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Subkütan uygulamayı takiben abatasept, doğrusal farmakokinetik sergilemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Subkütan abataseptin çocuklarda ve adolesanlarda farmakokinetiği çalışılmamıştır. Böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin abatasept farmakokinetiği üzerindeki etkilerini incelemek üzere resmiçalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abatasept ile yapılan bir dizi

in vitro

çalışmada hiçbir mutajenisite ya da klastojenisite gözlenmemiştir. Bir fare karsinojenisite çalışmasında malign lenfoma ve meme tümörü (Dişilerde)insidansında artış olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen farelerde gözlenen lenfoma ve memetümörü artışları uzun dönem immunomodülasyonda sırasıyla fare lösemi virüsü ve fare memetümörü virüsü kontrolündeki düşüş ile bağlantılı olabilir. Cynomolgus maymunlarında yapılan biryıllık bir toksisite çalışmasında abatasept hiçbir anlamlı toksisite ile ilişkilendirilmemiştir.

Reversibl farmakokinetik etkiler serum immunoglobulin G'de minimal geçici düşüşler ve dalakta ve/veya lenf nodüllerinde germinal merkezlerde minimal ilâ şiddetli lenfoid boşalmalar olmuştur.İmmun sistemleri baskı altındaki maymunlarda lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs(Lymphocryptovirus) bu hayvanlarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın kapsadığı süre boyuncaimmun sistemi suprese edilen maymunlarda bu tür lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs olanlenfokriptovirüsün varlığına rağmen, hiçbir lenfoma belirtisi ya da preneoplastik morfolojikdeğişiklik gözlenmemiştir. Bu bulguların ORENCIA®^,nın klinik kullanımı ile ilgisibilinmemektedir.

Sıçanlarda abataseptin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir istenmeyen etkisi olmamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda 10 mg/kg insan dozunun 20 ila 30 katı dozlarda embriyo-fetal gelişimçalışmaları yürütülmüş ve yavrularda hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlara vetavşanlara EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 29 katına kadar dozlar uygulanmıştır. Abataseptinsıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda abatasept ile yapılan bir preve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg, yani EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 3 katıdozlarda abatasept verilen annelerin yavrularında hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. EAAbazlı 10 mg/kg insan dozunun 11 katı olan 200 mg/kg'lık dozda immun fonksiyonda sınırlıdeğişiklikler (Dişi yavrularda T-hücresine bağımlı ortalama antikor yanıtında 9 kat artış ve 10erkekten 1 dişi yavruda tiroid enflamasyonu ve bu dozda değerlendirilen 10 dişi yavru)gözlenmiştir.

- 22 -

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sakkaroz Poloksamer 188

Sodyum fosfat monobazik, monohidrat Susuz disodyum fosfatEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C - 8°C). Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Pasif iğne koruyucusu ve flanş uzatıcısı ile 1 ml kullanıma hazır dolu enjektör

Tip 1 cam enjektörün kaplı tıpası ve sert iğne koruyucusu ile kaplı sabit paslanmaz çelik iğnesi bulunmaktadır.

4 adet kullanıma hazır dolu enjektör içeren ambalajda sunulmaktadır.

Ambalaj boyutlarının hepsi pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır.

Kullanıma hazır dolu enjektör buzdolabından çıkarıldıktan sonra oda sıcaklığına ulaşması için 30 dakika bekletilmelidir. Enjektör çalkalanmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör içerisindeki ORENCIA®'nın hazırlanması ve uygulanması için kapsamlı talimatlar Kullanma Talimatında verilmiştir.

Kullanılmayan ürün veya atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

- 23 -

RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi

Sarıyer - İstanbul

Tel: (0212) 335 89 00

Faks: (0212) 286 2496

e-mail: ,

ruhsat@bms,com8. RUHSAT NUMARASI

136/9

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 17.10.2018

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

- 24 -

1

Abatasept SC + MTX için n=119; MTX için n=116

Fiziksel Fonksiyon Yanıtı

Fiziksel fonksiyondaki düzelme çalışma II, III, IV, V ve VI'da Sağlık Değerlendirmesi Anketi Özürlülük İndeksi (HAQ-DI), çalışma I'de ise modifiye HAQ-DI ile ölçülmüştür. Çalışma SC-I'de

6. ayda ve sonrasında HAQ-DI ile ölçülen başlangıç değerine göre iyileşme, subkütan veintravenöz uygulamada benzer oranlarda bulundu. Çalışma II, III ve VI'dan elde edilen sonuçlarTablo 5'de gösterilmiştir.

- 19 -