Mitoxantrone-koçak 20 Mg/10 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

MITOXANTRONE - KOÇAK 20 mg/10 ml IV infüzyonluk çözelti içeren flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 ml çözelti, 2 mg mitoksantrona eşdeğer 2,328 mg mitoksantron hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml çözeltide:

Sodyum klorür Sodyum metabisülfit (E223)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti.

Renksiz cam flakonlarda koyu mavi renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- İleri evre ve/veya metastaz yapmış meme karsinomunun tedavisinde.

- Erişkinlerdeki orta ve ileri evre malign non-Hodgkin lenfomaların (NHL) kombinetedavisinde.

- Erişkinlerdeki akut miyeloid löseminin (AML) kombine tedavisinde.

- Primer karaciğer karsinomunun tedavisinde.

- Over karsinomunun tedavisinde.

- Analjeziklere yanıt alınamayan ve radyoterapinin endike olmadığı ileri evre ve hormontedavisine dirençli prostat karsinomlu hastaların tedavisinde, prednizon ve hidrokortizon dahildüşük doz oral glukokortikoidlerle kombine olarak.

- Sekonder progressif multipl skleroz (SPSS) veya nükseden-şiddeti azalan multipl skleroz(RRMS)'lu hastaların tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj her bir hasta için dikkatle ayarlanmalıdır. Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda aşağıda belirtilen dozların, karaciğer işlevlerine göre azaltılması gerekir. ¹

Dozun ampirik olarak ne kadar azaltılacağıyla ilgili geçerli bir bilgi bulunmadığından, dozun ne kadar azaltılacağına her hasta için bireysel olarak doktor tarafından karar verilmelidir (bilirubindeğerlerinin 3,5 mg/dL'den fazla olmasıyla doz azaltılmasına başlanır).

Hastanın hematolojik parametrelerine göre de (özellikle lökosit ve trombosit sayısına göre) doz azaltılması yapılmalıdır. Hematolojik parametrelere göre doz azaltılmasıyla ilgili öneriler içinaşağıdaki tablodan yararlanılabilir.

Lökosit ve trombositlerin düştüğü en düşük düzey (geneldeuygulamadan 6-15 günsonra)	Normale dönüş süresi	Önerilen doz
>1500 lökosit/mcl veya >50 000 trombosit/mcl	21 gün ya da daha kısa sürede	Daha önce kullanılan dozla devam edilir
>1500 lökosit/mcl veya >50 000 trombosit /mcl	21 günde	Normale dönene kadar beklenir, daha sonra daha öncekullanılan dozla devam edilir
<1500 lökosit/mcl veya <50 000 trombosit/mcl	Normale ne zaman döndüğünden bağımsız olarak	Daha önceki dozda 2 mg/m2 azaltma yapılır
<1000 lökosit/mcl veya <25 000 trombosit/mcl	Normale ne zaman döndüğünden bağımsız olarak	Daha önceki dozda 4 mg/m2 azaltma yapılır

Intravenöz uygulamalar:

İlerlemiş ve/veya metastaz yapmış meme karsinomlarında, primer karaciğer hücresi karsinomunda ve over karsinomunda

Monoterapi sırasında ilk siklusun başlangıç dozu olarak vücut yüzeyinin her m²'si için 14 mg mitoksantron önerilir. Bu doz 21 gün sonra tekrarlanabilir.

Daha önce uygulanan radyoterapi ve/veya kemoterapiye bağlı olarak kemik iliği rezervleri azalan hastalarda ya da genel sağlık durumu bozuk hastalarda başlangıç dozu 12 mg/m²'ye ya dahematolojik parametrelerin karşılık geldiği dozlara düşürülmelidir.

Daha sonraki tedavi sikluslarında da mitoksantron dozu, hastadaki bireysel gelişme ile miyelosüpresyonun şiddet ve süresine bağlı olarak mutlaka düzenlenmelidir.

Diğer miyelotoksik etkili antineoplastik ilaçlarla kombine edildiğinde, monoterapide önerilen başlangıç dozunun vücut yüzeyinin beher metrekaresi için 2 ila 4 mg mitoksantron düzeyindeazaltılması önerilir.

Kombine tedavilerde daha sonraki tedavi sikluslarında da monoterapide olduğu gibi mitoksantron dozunun, hastadaki bireysel gelişme ile miyelosüpresyonun şiddet ve süresine bağlı olarak

2

düzenlenmesi önerilir.

Literatürde birçok kombinasyon şeması bulunmakla birlikte aşağıda meme kanserinde kullanımdaki şemalardan örnekler bulunmaktadır:

Madde	Doz	Uygulama şekli	Siklus
Mitoksantron	12 mg/m2	1'inci gün	3 siklus (her 28 günde bir)	1
Lökoverin	100 mg/m2	1'inci gün
5-Florourasil	370 mg/m2	1-3'üncü günlerde
Siklofosfamid	500 mg/m2	1'inci gün	6 siklus (her 21 günde bir)	2
Mitoksantron	12 mg/m2	1'inci gün
5-Florourasil	500 mg/m2	1-3'üncü günlerde
Vinorelbin	25 mg/m2	1 ve 8'inci günler	6 siklus (her 21 günde bir)	3
Mitoksantron	12 mg/m2	1'inci gün

Erişkinlerdeki orta ve ileri evre malign non-Hodgkin lenfomaların kombine tedavisinde

Diğer miyelotoksik ajanlarla kombine kullanımda başlangıç dozu olarak vücut yüzeyinin her m²'si için 10-12 mg mitoksantron önerilir. Daha sonraki tedavi sikluslarında, doz hastanındurumu veya miyelosupresyonun şiddet ve derecesine göre ayarlanır.

Daha önce aldıkları radyoterapi ve/veya kemoterapiye bağlı olarak kemik iliği rezervi azalmış hastalarda ya da genel sağlık durumu açısından zayıf olanlarda, hematolojik parametrelere göredoz vücut yüzeyinin m²'si için 2 mg'a düşürülmelidir.

Literatürde değişik birçok kombinasyon tedavi şeması önerilmiştir. Aşağıda bu şemalardan örnekler bulunmaktadır:

Madde	Doz	Uygulama şekli
İfosfamid	1,5 g/m2	1-3'üncü günlerde
Mitoksantron	10 mg/m2	1'inci gün
Etoposid	80 mg/m2	1-3'üncü günlerde	4
Etoposid	150 mg/m2	1'inci gün
Mitoksantron	12 mg/m2	1'inci gün
Siklofosfamid	650 mg/m2	1'inci gün
Prednizon	60 mg/m2	1-5'inci günlerde	5

Erişkinlerdeki akut miyeloid löseminin (AML) kombine tedavisinde

Erişkinlerdeki akut miyeloid löseminin (AML) indüksiyon tedavisinde, birbirini takip eden beş gün süre ile vücut yüzeyinin her metrekaresi için günde 10 ila 12 mg mitoksantron önerilir(toplam doz 50- 60 mg mitoksantron/m²). Beş gün süre ile günlük 12 mg/m² dozlar ile dahayüksek remisyon oranlarına ulaşılabilinir. Ancak bu yüksek dozlar hastanın durumu izin verdiği ²takdirde uygulanmalıdır. Örneğin sitarabinle kombine kullanımda, birbirini takip eden üç günsüre ile vücut yüzeyinin her metrekaresi için günde 10 ila 12 mg mitoksantron önerilir.Literatürde değişik birçok kombinasyon tedavi şeması önerilmiştir.

Aşağıda bu şemalardan bir örnek bulunmaktadır:

Madde	Doz	Uygulama şekli
Sitarabin	Günde 2 defa 3 g/m2	1, 2, 8 ve 9'uncu günlerde	6
Mitoksantron	10 mg/m2	3, 4, 10 ve 11'inci günlerde

Mitoksantron diğer antineoplastik ilaçlarla kombine edildiğinde, hastanın durumuna bağlı olarak dozun ayarlanması gerekebilir. Bu durum hem ilk indüksiyon küründe hem de takip edenkürlerde göz önünde bulundurulmalıdır.

Eğer ilk indüksiyon kürü sırasında şiddetli ya da yaşamı tehdit edici (hematolojik olmayan) yan etkiler ortaya çıkarsa, ikinci küre ancak bu yan etkiler azaldıktan sonra başlanabilir.

İleri evre ve hormon tedavisine dirençli prostat karsinomunun tedavisinde

Bir başka mitoksantron preparatıyla gerçekleştirilen ve tek başına prednizon kullanımıyla, oral yoldan kullanılan prednizona (10 mg/gün) ek olarak mitoksantron kullanımının karşılaştırıldığıbir faz-III çalışmada, her 21 günde bir kısa süreli infüzyonla vücut yüzeyinin her metrekaresi için12 mg mitoksantron önerilmiştir. Literatürde değişik birçok kombinasyon tedavi şemasıönerilmiştir.

Aşağıda bu şemalardan bir örnek bulunmaktadır:

Madde	Doz	Uygulama şekli
Mitoksantron	12 mg/m2	1'inci gün	7
Prednizon	10 mg/gün	Günlük doz

Lökositlerin düştüğü en düşük düzey 1.000/mm², trombositlerin düştüğü en düşük düzey 100.000/mm² ve hematolojik olmayan herhangi bir kabul edilemez toksisitenin oluşmadığıdurumlarda bir sonraki siklusta mitoksantron dozu vücut yüzey alanı başına 2 mg/m²yükseltilmelidir. Dozun, lökositlerin düştüğü en düşük düzey 500/mm² ve trombositlerin düştüğüen düşük düzey 50.000/mm² olduğu durumlarda ise vücut yüzey alanı başına 2 mg/m² azaltılmasıönerilir.

İntraplevral uygulama:

Meme kanseri ve non-Hodgkin lenfomanın plevral metastazlarında intraplevral uygulama

İntraplevral uygulama için tek doz 20 ila 30 mg mitoksantron önerilir. Tedaviden önce mümkün olduğu kadar fazla plevral eksüda drene edilmelidir. İlk mitoksantron dozunun plevra boşluğundatutulma zamanı 48 saattir. ³

Bu süreç içinde sitostatik ilacın plevra içinde iyi dağılabilmesini sağlayabilmek için hastalar istirahat pozisyonunda tutulmamalı, hareket etmeleri sağlanmalıdır.

48 saatlik sürenin sonunda eksüda tekrar drene edilir. Eğer direne edilen eksüda miktarı 200 ml'den az ise ilk tedavi siklüsü bitirilir. Eğer hacim 200 ml'den daha fazla ise tekrar 30 mgmitoksantron uygulaması yapılır. Bu ikinci uygulamadan önce hematolojik parametreler kontroledilmelidir. İkinci intraplevral mitoksantron dozu yerinde bırakılabilir. Bir tedavi siklusu içinmaksimum doz 60 mg mitoksantrondur.

Dört hafta sonra eğer lökosit ve trombosit sayıları normal değerlerde ise intraplevral uygulama tekrar edilebilir.

İntraplevral mitoksantron uygulamasından 4 hafta önce ve 4 hafta sonraya kadar sitostatik ilaçlarla sistemik tedaviden kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

YALNIZCA İNTRAVENÖZ YOLDAN KULLANIM İÇİNDİR. Mitoksantron intraarteriyel, subkütan, intramüsküler veya intratekal uygulamalarda kullanılmamalıdır.

İntravenöz uygulama:

Mitoksantron yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde (5 dakikadan daha uzun sürede) uygulanabilir. En uygun uygulama şekli, uygulanmakta olan bir intravenöz infüzyonun setiiçerisine yavaş olarak enjekte etmektir. Bunun için izotonik sodyum klorür çözeltisi ve %5glukoz çözeltisi uygun çözeltilerdir.

Mitoksantron kısa süreli (15-30 dakika) infüzyon şeklinde de uygulanabilir. Hesaplanan doz yukarıda belirtilen infüzyon çözeltilerinden birinin 50-100 ml'si ile seyreltilmelidir.

Eğer ilaç yanlışlıkla damar dışına uygulanırsa, uygulamaya derhal son verilmeli ve başka bir noktadan damara tekrar girilmelidir. Bugüne kadar damar dışına uygulamalara bağlı olaraksadece çok az sayıda vak'ada şiddetli lokal reaksiyonlar (nekroz) görülmüştür.

İntraplevral uygulama:

İntraplevral uygulama için mitoksantron, 50 ml izotonik sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilir. Mitoksantron içeren çözelti vücut sıcaklığına kadar ısıtılmalıdır ve kayda değer bir enjeksiyonbasıncına neden olmaktan kaçınarak çok yavaş olarak (5-10 dakika) uygulanmalıdır.

Uygulama süresi:

Tüm endikasyonlarda vücut yüzey alanının her metrekaresi için toplam 200 mg mitoksantron verildikten sonra uygulamaya son verilmelidir. ⁴

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonları hafif ya da orta derecede bozulmuş hastalarda mitoksantron dozunun değiştirilmesine gerek yoktur (Bkz.Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları hafif ya da orta derecede bozulmuş hastalarda mitoksantron dozunun değiştirilmesine gerek olmadığıdüşünülmektedir. Doz ayarlaması ya da doz aralığının uzatılması, yalnızca hastanın genel sağlıkdurumuna ve hematolojik ya da hematolojik olmayan yan etkilerin ciddiyetine bağlı olarakdüşünülebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, hastanın genel sağlık durumuna ve hematolojik ya da hematolojik olmayan yan etkilerin ciddiyetine bağlı olarak doz ayarlaması ya da doz aralığının uzatılması düşünülebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Mitoksantron bileşiminde bulunan mitoksantron hidroklorüre, diğer antrasiklinlere ya da sülfit dahil yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlığı bilinen durumlarda kullanılmamalıdır.Emzirme döneminde mitoksantron kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Mitoksantron, gebe kadınlarda multipl skleroz tedavisinde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tıbbi ürün kullanmadan önce alınacak önlemler

Mitoksantron serbestçe akan intravenöz infüzyonla yavaş yavaş verilmelidir. Mitoksantron subkutan, intramusküler ya da intra-arteriyel verilmemelidir. İntra-arteriyel enjeksiyonu takibenbazen kalıcı, lokal/bölgesel nöropati raporları bulunmaktadır. Uygulama esnasındaekstravazasyon varsa ciddi lokal doku hasarı oluşabilir. Bugüne kadar, ekstravazasyon nedeniylesadece ciddi lokal reaksiyonların (nekroz) izole vakaları tanımlanmıştır. Mitoksantron intratekalenjeksiyon ile verilmemelidir. İntratekal uygulama, kalıcı sekelli ciddi hasarla sonuçlanabilir.İntratekal enjeksiyonu takiben hem santral hem de periferik nöropati ve nörotoksisitebildirilmiştir. Bu raporlarda koma ve şiddetli nörolojik sekellere yol açan nöbetler ve bağırsak vemesane fonksiyon bozukluğu ile felç görülmüştür.

MITOXANTRONE - KOÇAK ile kardiyotoksisite riskini azaltmak için, aşağıdakiler dikkate alınmalıdır: ⁵

- MITOXANTRONE - KOÇAK tedavisine başlanmadan önce tüm hastaların anamnezialınarak, fizik muayenesi yapılarak ve EKG'si çekilerek kardiyak belirti ve işaretler açısındandeğerlendirmesi yapılmalıdır.

- Tüm hastaların tedaviye başlamadan önce ekokardiyografi, multi-gated radyonüklidanjiyografi (MUGA), MRI gibi uygun yöntemlerle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)açısından kantitatif bir değerlendirmesi yapılmış olmalıdır.

Kardiyak fonksiyon

Potansiyel olarak kalıcı ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği (KKY) ile daha ciddi formda ortaya çıkan miyokardiyal toksisite, ya mitoksantron ile tedavi sırasında ya da tedavinin sonaermesinden aylar ya da yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatif doz ile artar. Kümülatifolarak 140 mg/m²'lik dozları tek başına veya başka kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halindealan kanser hastalarının %13'ünde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda orta ya da ciddi azalmaolasılığı kümülatif olarak %2,6'dır.

Aktif veya uykuda kardiyovasküler hastalık, mediyastinal / perikardiyal alana önceden veya eşzamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinler veya antrasendiyonlarla daha önce yapılan tedavi veyadiğer kardiyotoksik tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı kardiyak toksisite riskini artırabilir. Burisk faktörlerini taşıyan hastalar, tedaviye başlandıktan sonra sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu(LVEF) açısından düzenli olarak izlenmelidir. Kanser hastalarında başlangıç dozdakimitoksantron uygulamasından önce ekokardiyogram veya multigated acquisition (MUGA) ile solventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) değerlendirilmesi önerilmektedir. Kanser hastalarındakardiyak fonksiyon, tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. LVEF değerlendirmesi düzenliaralıklarla ve / veya konjestif kalp yetmezliğinin belirtileri veya semptomları gelişirseönerilmektedir. Mitoksantron tedavisi sırasında herhangi bir zamanda kardiyotoksisite oluşabilirve kümülatif doz ile risk artar. Mitoksantron ile kardiyak toksisite, kardiyak risk faktörlerimevcut olsun ya da olmasın daha düşük kümülatif dozlarda ortaya çıkabilir.

Daunorubisin veya doksorubisin ile daha önce tedavi edilen hastalarda olası kardiyak etki tehlikesi nedeniyle, bu hastalardaki mitoksantron tedavisinin risk-yarar oranı tedaviyebaşlamadan önce belirlenmelidir.

Akut miyeloid lösemi için mitoksantronla tedavi edilen hastalarda nadiren akut konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.

Bu ayrıca mitoksantron ile tedavi edilen MS hastaları için de raporlanmıştır. Mitoksantron ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda fonksiyonel kardiyak değişiklikler olabilir.Ekokardiyogram veya MUGA ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF)değerlendirilmesi, mitoksantronun başlangıç dozunun uygulanmasından önce ve multipl sklerozhastalarında her dozdan önce ve tedavinin bitiminden sonra 5 yıla kadar yıllık olarakönerilmektedir. Mitoksantron tedavisi sırasında herhangi bir zamanda kardiyotoksisite oluşabilirve kümülatif doz ile risk artar. Mitoksantron ile kardiyak toksisite, kardiyak risk faktörlerimevcut olsun ya da olmasın daha düşük kümülatif dozlarda ortaya çıkabilir. Normal olarak,multipl sklerozlu hastalar yaşam boyu kümülatif bir dozu 72 mg / m²'den fazla almamalıdır.Mitoksantron LVEF <%50 ya da LVEF'de klinik olarak anlamlı bir azalması olan multipl skleroz

7

hastalarına uygulanmamalıdır.

LVEF'si normal en düşük seviyenin altında olan hastalar mitoksantron ile tedavi edilmemelidir. Hastalar, herbir dozdan önce kardiyak belirti ve bulgular için öykü, fiziksel ölçüm ve EKG iledeğerlendirmelidir.

Hastalar, herbir değerlendirme için aynı metodoloji kullanılarak herbir dozdan önce LVEF'nin kantitatif tekrar değerlendirmesine alınmalıdır. Mitoksantronun ek dozları, mitoksantron tedavisisırasında LVEF'si klinik olarak önemli derecede azalan ya da LVEF'si normal en düşük limitinaltına düşen hastalara uygulanmamalıdır.

Hastalar, 140 mg/m²'den daha yüksek kümülatif mitoksantron dozu almamalıdır.

Hastalar, mitoksantronun kesilmesinden sonra geç oluşan kardiyotoksisiteyi izlemek için tedavi sırasında yapılan değerlendirme için kullanılan aynı metodoloji kullanılarak yıllık olarak LVEFdeğerlendirmesine alınmalıdır,

Kemik iliği baskılanması

Mitoksantron ile tedaviye, hastanın sık sık gözlemlenmesi gibi hematolojik ve kimyasal laboratuvar parametrelerinin yakın ve sıklıkla izlenmesi eşlik etmelidir. Trombositler dahil olmaküzere tam kan sayımı, uygulamadan 10 gün sonra ve her bir sonraki infüzyondan önce veenfeksiyon belirtileri ve semptomlarının ortaya çıkması durumunda, başlangıçta mitoksantrondozunun uygulanmasından önce alınmalıdır. Hastalar, akut lösemi riskleri, semptomları vebelirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve beş yıllık süre geçtikten sonra bile bu tür semptomlarınortaya çıkması durumunda tıbbi yardım almaları istenmelidir.

Miyelosupresyon genel durumu zayıf olan veya daha önce kemoterapi ve/veya radyoterapisi alan hastalarda daha şiddetli ve uzun süreli olabilir.

Akut miyeloid lösemi tedavisinin dışında, mitoksantron tedavisi genellikle başlangıç nötrofil sayıları 1.500 hücre / mm³'den daha az olan olan hastalara verilmemelidir. Başta şiddetli veenfeksiyona yol açabilen nötropeni olmak üzere, kemik iliği supresyonu oluşumunu izlemek içinmitoksantron alan tüm hastalarda sık periferal kan hücresi sayımı yapılması önerilir.

Mitoksantron lösemi tedavisinde endike olduğu gibi yüksek dozlarda (> 14 mg / m² / dx3 gün) kullanıldığında şiddetli miyelosupresyon meydana gelecektir.

Konsolidasyon tedavisini gerçekleştirmeden önce tam hematolojik iyileşmeyi sağlamaya özel bir önem verilmelidir (bu tedavi kullanılıyorsa) ve hastalar bu aşamada yakından izlenmelidir.Herhangi bir dozda uygulanan mitoksantron miyelosupresyona neden olabilir.

Sekonder akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom

Topoizomeraz II inhibitörleri, monoterapi olarak veya özellikle diğer antineoplastik maddeler ve / veya radyoterapi ile birlikte kullanıldığında, akut miyeloid lösemi veya miyelodisplastiksendrom gelişmesi ile ilişkilendirilmiştir. Sekonder malignitelerin gelişme riski nedeniyle,tedaviye başlamadan önce mitoksantron tedavisinin risk-yarar oranı belirlenmelidir. ⁶

Diğer MS spesifik tedavilerden sonra kullanımı

Mitoksantronun güvenliği ve etkinliği, natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetil fumarat veya teriflunomid ile tedaviden sonra araştırılmamıştır.

Metastatik olmayan meme kanseri

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde yeterli etkinlik verilerinin olmaması ve lösemi riskinin artması nedeniyle, mitoksantron sadece metastatik meme kanseri için kullanılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Mitoksantron gibi immünosupresif ajanları alan hastalar, enfeksiyona karşı immünolojik olarak daha düşük bir tepkiye sahiptir. Sistemik enfeksiyonlar, mitoksantron ile tedaviye başlamadanönce tedavi edilmelidir.

Aşılama

Canlı virüs aşıları ile aşılama (örn. sarı humma aşısı), mitoksantron ile tedavi sırasında olduğu gibi bağışıklığı azalmış olan hastalarda, enfeksiyon ve diğer yan etkilerin (örneğin, vacciniagangrenosa ve generalize vaccinia) riskini arttırır. Bu nedenle, canlı virüs aşıları tedavi sırasındauygulanmamalıdır. Kemoterapi sonlandırıldıktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatli bir şekildekullanılması ve en son kemoterapi dozundan 3 ay sonra aşılama yapılması tavsiye edilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

Mitoksantron genotoksiktir ve potansiyel insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, tedavi altındaki erkeklere baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay kontraseptifönlemler almaları önerilmelidir. Hamile kalma potensiyeli olan kadınlar, herbir dozdan öncenegatif gebelik testine sahip olmalı ve tedavi esnasında ve tedavinin kesilmesinden sonra en az 4ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Emzirme

Son uygulamadan bir ay sonra anne sütünde mitoksantron tespit edilmiştir. Bebeklerde mitoksantrondan kaynaklanan ciddi advers reaksiyonlar nedeniyle, emzirme dönemindekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedaviye başlanmadan önce kesilmelidir.

Fertilite

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, geçici veya kalıcı adet görmeme riskinde artış konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6). Bu nedenle tedavi öncesinde gametlerinkorunması dikkate alınmalıdır. Erkeklerde yeteri kadar veri yoktur, fakat hayvanlarda spermsayısında azalma ve testislerde tubuler atrofi gözlenmiştir.

Mutajenisite ve karsinojenisite

Mitoksantronun bakteri ve memeli test sistemlerinde, ayrıca sıçanlarda in vivo olarak mutajenik olduğu bulunmuştur. Aktif madde deney hayvanlarında önerilen klinik dozun altındaki dozlardakanserojendir. Bu nedenle, mitoksantron insanlarda kanserojen olma potansiyeline sahiptir. ⁷

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu vakaları mitoksantron kullanımı ile bildirilmiştir. Ürik asit, elektrolit ve üre düzeyleri izlenmelidir.

İdrar ve diğer dokularda renk bozulması

Mitoksantron, uygulamadan 24 saat sonra idrarda mavi-yeşil renklenmeye neden olabilir ve hastalara tedavi sırasında bunu beklemeleri tavsiye edilir. Ayrıca sklera, deri ve tırnaklardamavimsi renk değişikliği de oluşabilir.

Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Mitoksantronun potansiyel olarak kardiyotoksik aktif maddelerle (Örn.,antrasiklinler) kombine edilmesi, kardiyak toksisite riskini arttırır.

Mitoksantron dahil topoizomeraz II inhibitörleri, diğer antineoplastik ajanlar ve/veya radyoterapi ile eşzamanlı olarak kullanıldığında, Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya MiyelodisplastikSendrom (MDS) gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8).

Mitoksantron, farmakolojik etkisinin bir uzantısı olarak miyelosüpresyona neden olur. Miyelosüpresyon, meme kanseri tedavisi için olduğu gibi başka bir miyelosupresif ajan ilekombinasyon halinde kullanıldığında arttırabilir.

Mitoksantronun diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyonu, aşırı immünodepresyon ve lenfoproliferatif sendrom riskini artırabilir.

Canlı virüs aşıları ile aşılama (örn. Sarı humma aşısı), mitoksantron ile tedavi sırasında olduğu gibi bağışıklığı azalmış olan hastalarda, enfeksiyon ve diğer yan etkilerin (örneğin, vacciniagangrenosa ve generalize vaccinia) riskini arttırır. Bu nedenle, canlı virüs aşıları tedavi sırasındauygulanmamalıdır. Kemoterapiyi durdurduktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatli bir şekildekullanılması ve en son kemoterapi dozundan 3 ay sonra aşılama yapılması tavsiye edilir (Bkz.Bölüm 4.4).

K vitamini antagonistleri ve sitotoksik ajanların kombinasyonu, kanama riskinin artmasına neden olabilir. Oral antikoagülan tedavisi alan hastalarda, protrombin zaman oranı veya INR,mitoksantron ile tedavinin eklenmesi ve geri çekilmesi ile yakından izlenmeli ve eşzamanlı tedavisırasında daha sık tekrar değerlendirilmelidir. Antikoagülan dozun ayarlanması arzu edilenantikoagülasyon seviyesini korumak için gerekli olabilir.

Mitoksantronun BCRP taşıyıcı proteini için in vitro bir substrat olduğu gösterilmiştir. BCRP taşıyıcısının inhibitörleri (örneğin eltrombopag, gefitinib), biyoyararlanımın artmasına nedenolabilir. Doğuştan olmayan akut miyeloid lösemili çocuklarda yapılan bir farmakokinetik

10

çalışmada, siklosporin ko-ilacı, %42'lik bir azalmış mitoksantron klirensi ile sonuçlanmıştır. BCRP taşıyıcısının indükleyicileri, potansiyel olarak mitoksantron maruziyetini azaltabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Mitoksantron genotoksiktir ve potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, tedavi altındaki erkeklere baba olmamaları ve tedaviden sonra en az 6 ay kontraseptif önlemleralmaları önerilir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara hamile kalmaktan kaçınmalarıönerilmelidir; her dozdan önce negatif gebelik testine sahip olmalı ve tedavi esnasında vetedaviden sonra en az 4 ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda mitoksantron kullanımı ile ilgili çok sınırlı veri bulunmaktadır. Mitoksantron, insanın maruz kalacağı dozların altındaki dozlarda hayvan çalışmalarında teratojenik değildir,ancak üreme toksisitesine neden olur (Bkz. Bölüm 5.3). Mitoksantron, etki mekanizması ve ilgilietkin maddelerin gösterdiği gelişimsel etkiler nedeniyle, potansiyel bir insan teratojeni olarakdeğerlendirilir. Bu nedenle, hamile kadınlarda MS tedavisi için mitoksantron kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Diğer endikasyonların tedavisi için kullanıldığında hamileliğinilk trimester döneminde uygulanmamalıdır. Her durumda, tedavinin yararı fetusun olası riskinekarşı değerlendirilmelidir. Eğer bu tıbbi ürün hamilelikte kullanıldığında veya mitoksantrontedavisi süresince hamile kalınırsa, hasta fetusun potansiyel riski konusunda bilgilendirilmeli vegenetik danışmanlık sağlanmalıdır.

Emzirme dönemi

Mitoksantron anne sütüne geçer ve son uygulamadan sonra bir aya kadar anne sütünde tespit edilmiştir. Bebeklerde mitoksantrondan kaynaklanan ciddi advers reaksiyonlar nedeniyle,emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedaviye başlanmadan öncekesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mitoksantron ile tedavi edilen kadınlarda geçici veya kalıcı adet görmeme riski artmaktadır ve bu nedenle tedaviden önce gamet hücrelerinin korunması düşünülmelidir. Erkeklerde hiçbir veriyoktur, ancak hayvanlarda testislerin tübüler atrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Mitoksantronun araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük etkisi vardır. Mitoksantron kullanımının ardından sersemlik ve halsizlik meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8) .

11

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Mitoksantronun en ciddi yan etkileri miyokardiyal toksisite ve miyelosüpresyondur. Mitoksantronun en yaygın görülen yan etkileri (10 hastanın 1'den fazlasında görülen) anemi,lökopeni, nötropeni, enfeksiyonlar, adet görememe, saç dökülmesi, bulantı ve kusmadır.

Advers etkilerin tablosu

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verilerine, klinik çalışmalardaki onkolojik endikasyonların raporlarına ve multipl skleroz için tedavi edilen hastalarınyetkilendirilmiş güvenlik çalışmalarına ve raporlarına dayanmaktadır. Bu etkilerin sıklığıaşağıdaki şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklık Onkoloji Multipl Skleroz Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyon (ölümcül sonuçlar dahil) Enfeksiyon (ölümcül sonuçlar dahil) İdrar yolu enfeksiyonu Üst solunum yoluenfeksiyonu Yaygın olmayan İdrar yolu enfeksiyonu Üst solunum yoluenfeksiyonu Kan zehirlenmesi (sepsis) Fırsatçı enfeksiyonlar Zatürre Kan zehirlenmesi (sepsis) Fırsatçı enfeksiyonlar Seyrek Zatürre İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Yaygın olmayan Akut miyeloid lösemi, miyelodiplastik sendrom,akut lösemi Akut miyeloid lösemi, miyelodiplastik sendrom,akut lösemi Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın Anemi Nötropeni Lökopeni Yaygın Trombositopeni Granülositopeni Anemi Lökopeni Granülositopeni Anormal beyaz kan hücresi sayısı Yaygın olmayan Miyelosüpresyon Kemik iliği yetmezliği Kemik iliği yetmezliği Miyelosüpresyon

12

Anormal beyaz kan Trombositopeni hücresi sayısı Nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Anafilaksi / anafilaktoid Anafilaksi / anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil) reaksiyonlar (şok dahil) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi Yaygın olmayan Kilo dalgalanmaları Anoreksi Tümör lizis sendromu* Kilo dalgalanmaları *Akut T ve B lenfoblastik lösemi ve non-Hodgkin lenfomalar (NHL) en çok TLS ile ilişkilidir. Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Uyuşukluk Baş ağrısı Yaygın olmayan Anksiyete Anksiyete Konfüzyon Konfüzyon Baş ağrısı Parestezi Parestezi Uyuşukluk Göz hastalıkları Yaygın olmayan Skleral renk değişimi Skleral renk değişimi Kardiyak hastalıklar Yaygın Konjestif kalp yetmezliği Aritmi Miyokard enfarktüsü Anormal (ölümcül olaylar dahil) elektrokardiyogram Azalmış sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonu Yaygın olmayan Aritmi Sinüs bradikardi Anormal elektrokardiyogram Azalmış sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonu Seyrek Kardiyomiyopati Damar hastalıkları Yaygın olmayan Bilinç bulanıklığı Bilinç bulanıklığı Kanama Kanama Hipotansiyon Hipotansiyon Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın Dispne Yaygın olmayan Dispne

13

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Kusma Bulantı Yaygın Kabızlık Kabızlık İshal İshal Stomatit Stomatit Kusma Yaygın olmayan Karın ağrısı Karın ağrısı Gastrointestinal kanama Gastrointestinal kanama Mukozal inflamasyon Mukozal inflamasyon Pankreatit Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın Yükselmiş aspartat aminotransferaz seviyesi Yaygın olmayan Hepatotoksisite Yükselmiş aspartataminotransferaz seviyesi Hepatotoksisite Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi Alopesi Yaygın olmayan Eritem Tırnak bozuklukları Tırnak bozuklukları Raş Raş Ciltte renk bozukluğu Ciltte renk bozukluğu Doku nekrozu Doku nekrozu (ekstravazasyondan sonra) (ekstravazasyondan sonra) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Yükselmiş serum kreatini Yükselmiş serum kreatini Yükselmiş kan üre nitrojen Yükselmiş kan üre nitrojen seviyesi seviyesi Toksik nefropati Toksik nefropati İdrar renk değişikliği İdrar renk değişikliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok yaygın Amenore* Yaygın olmayan Amenore • Amenore, uzun sürebilir ve erken menapoz ile uyumlu olabilir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Asteni Yorgunluk Pireksi

14

Yaygın olmayan	Ödem Ekstravazasyon* Disguzi	Asteni Yorgunluk Ödem Pireksi Ekstravazasyon* Ani ölüm**
*İnfüzyon bölgesinde ekstravazasyon rapor edilmiştir. Bu da ciltte eritem, şişlik, ağrı, yanma ve/veya mavi renk değişikliğine neden olabilir. Ekstravazasyon, sonuçta debridman ve derinakli ihtiyacı ile doku nekrozuna neden olabilir. Flebit, ayrıca infüzyon yerinde bildirilmiştir.**Mitoksantron uygulaması ile nedensel ilişkisi belirsizdir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Potansiyel olarak iyileşmeyen ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği ile en şiddetli formda ortaya çıkan miyokardiyal toksisite ya mitoksantron ile tedavi sırasında ya da tedavinin sona ermesindenyıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatif doz ile artar. Klinik çalışmalarda, tek başına veyadiğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde, kümülatif 140 mg/m²'lik dozları alan kanserhastaları, %2,6'lık klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığına sahiptir.

Miyelosüpresyon, mitoksantronun doz sınırlayıcı istenmeyen bir etkisidir. Daha önce kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda miyelosüpresyon daha belirgin ve daha uzun sürebilir. Akutlösemi hastaları ile yapılan klinik çalışmada, mitoksantron tedavisi verilen tüm hastalarda önemlimiyelosüpresyon oluşmuştur. 80 kayıtlı hasta arasında en düşük beyaz kan hücresi sayısı vetrombosit sayısı için ortalama değerler sırasıyla 400/mcl (WHO derece 4) ve 9.500/mcl (WHOderece 4)'dir. Hematolojik toksisite akut lösemide zor değerlendirilir, çünkü beyaz kan hücresive trombosit sayıları gibi kemik iliği depresyonunun geleneksel parametreleri, lösemik hücrelerinilik replasmanı ile karıştırılır.

Multipl skleroz popülasyonu

Hematalojik toksisite

Her uygulamadan sonra bir nötropeni oluşabilir. Bu genellikle infüzyondan sonraki 10. günde en az lökosit sayısına sahip olan ve 20. günde geri kazanılan bir nötropenidir. Geri döndürülebilirtrombositopeni de gözlenebilir. Hematolojik parametreler düzenli olarak izlenmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Ölümcül akut miyeloid lösemi vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4)

Kardiyak toksisite

Elektrokardiogram anomali vakaları raporlanmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) <50% olan konjestif kalp yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda mitoksantron tedavisi önerilmemektedir. Güvenlik ve etkinlik çalışması

15

yapılmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (

www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mitoksantron için bilinen antidot yoktur. Kazara doz aşımları raporlanmıştır. Tek bir bolus enjeksiyon olarak 140-180 mg/m² alan 4 hasta, enfeksiyonla beraber ciddi lökopeninin bir sonucuolarak ölmüştür. Uzun süreli şiddetli miyelosupresyon dönemlerinde hematolojik destek veantimikrobiyal terapi gerekebilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde çalışılmamış olmasına rağmen, mitoksantron geniş ölçüde dokuya bağlanır ve terapötik etki veya toksisitenin peritonal veya hemodiyaliz ilehafifletilebilmesi olası değildir.

Verilen doza ve hastanın fiziki durumuna göre hematopoetik, gastro intestinal, hepatik veya renal toksisite görülebilir.

Yüksek doz vakalarında hastalar yakından takip edilmelidir. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antrasiklinler ve türevleri, antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01DB07

Etki mekanizması

Hidrojen bağı yoluyla deoksiribonükleik aside (DNA) giren DNA-reaktif bir ajan olan mitoksantron, çapraz bağlara ve iplik kopmasına neden olur. Mitoksantron ayrıca ribonükleik asit(RNA) ile etkileşir ve hasarlı DNA'nın açılmasından ve onarılmasından sorumlu bir enzim olantopoizomeraz II'nin güçlü bir inhibitörüdür. Hem çoğalma fazındaki hem de çoğalma fazındaolmayan kültürlenmiş insan hücreleri üzerinde sitosidal bir etkiye sahiptir, bu da hızlı çoğalan veyavaş büyüyen neoplazmalara karşı hücre döngüsü fazı özgünlüğünü ve aktivitesinin eksikliğinigösterir. Mitoksantron hücre döngüsünü G2 fazında bloke ederek hücresel RNA ve poliploidininartmasına neden olur.

Mitoksantronun, in vitro olarak B hücresi, T hücresi ve makrofaj proliferasyonunu inhibe ettiği ve antijen sunumu ile interferon gama, tümör nekroz faktörü alfa ve interlökin-2'ninsekresyonunu bozduğu gösterilmiştir.

16

Farmakodinamik etkiler

Sentetik antrasendion türevi olan mitoksantron, belirlenmiş bir sitotoksik antineoplastik ajandır. Birçok malignitede terapötik etkinliği bildirilmiştir. MS'teki varsayılan etki mekanizması,immünosupresyondur.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Mitoksantron'un 12 ila 14 mg / m²'lik dozları ile tedavi çeşitli kanserlerin tedavisinde etkili olmuştur. Bu doz iki gün boyunca konsolidasyon tedavisi için, ardı ardına üç gün boyunca akutmiyeloid löseminin indüksiyon tedavisi için, 21 günlük sikluslarla verilmiştir. Mitoksantron tekbaşına veya diğer anti kanser ajanlarla veya kortikosteroidler ile birlikte verildiğinde aktiftir.Mitoksantron diğer sitostatik aktif maddelerle kombinasyon halinde, metastatik meme kanserinintedavisinde, ayrıca antrasiklin içeren bir rejimle adjuvan tedavinin başarısız olduğu hastalarda daetkilidir.

Mitoksantron kortikosteroidler ile kombinasyon halinde kastrasyona dirençli ileri derece prostat kanserli hastalarda yaşam süresinde herhangi bir iyileşme ilerleme göstermeden ağrı kontrolü veyaşam kalitesini artırır. İlk indüksiyon tedavisi olarak mitoksantron sitarabin ile kombinasyonhalinde daha önce tedavi edilmemiş akut miyeloid lösemili erişkin hastalarda daunorubisinkombinasyonları gibi remisyonu indüklemek için en az etkilidir. Mitoksantron, tek başına veyadiğer sitostatik tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde, çeşitli NHL tipleri olan hastalarda objektiftepki gösterir. Son basamak tedavi olarak kullanıldığında, Mitoksantronun uzun dönemde yararlıolabilmesi, kanser direnci ile sınırlıdır.

Yüksek aktif inflamatuar aktif MS hastalığı ile ilgili yapılan bir klinik çalışmada her üç ayda bir uygulanan 12 mg/m2'lik mitoksantron ile tedavinin, 5 mg/m2 ve plasebodan daha üstün olduğugörülmüştür. Nörolojik yetersizliğin kötüleşmesinde ve klinik atakların sıklığında bir azalmagözlenmiştir. Multipl sklerozda yapılan çeşitli çalışmalarda etkili kümülatif doz 36 mg/m² ila 120mg/m² arasında değişmektedir. Tek dozlar 5 ila 12 mg/m² arasında değişmektedir, doz aralıklarıayda bir defadan 3 ayda bir defaya kadar değişmektedir. Ayrıca kümülatif dozun uygulanmasüreci 3 ila 24 ay arasında değişmektedir. Bununla birlikte, kümülatif dozlarda kardiyotoksisiteartmaktadır. 72 mg/m2'lik bir kümülatif doz hala etkilidir ve daha yüksek kümülatif dozlardandaha az kardiyotoksisite ile ilişkilidir. Bu nedenle, multipl sklerozlu hastalar yaşam boyukümülatif dozu 72 mg/m2'den fazla almamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik oluşturulmamıştır.

Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Tek doz intravenöz uygulamayı takiben hastalarda mitoksantronun farmakokinetiği, üç bölmeli bir model ile karakterize edilebilir. 15-90 mg/m² uygulanan hastalarda, doz ile konsantrasyoneğrisinin altındaki alan (EAA) arasında doğrusal bir ilişki vardır. Mitoksantronun 5 gün boyuncaher gün veya her 3 haftada 1 tek doz uygulanması durumunda etkin maddenin plazmada dağılımıbelli değildir.

17

Dağılım:

Dokulardaki dağılım yaygındır: kararlı durum dağılım hacmi 1.000 L / m²'yi aşmaktadır. Plazma konsantrasyonları ilk iki saatte hızla azalır ve daha sonra yavaş yavaş azalır. Mitoksantron % 78oranında plazma proteinlerine bağlanır. Bağlı fraksiyon, konsantrasyondan bağımsızdır vefenitoin, doksorubisin, metotreksat, prednizon, prednizolon, heparin veya aspirin varlığındanetkilenmez. Mitoksantron, kan-beyin bariyerini geçmez. Testislere dağılım nispeten düşüktür.

Biyotransformasyon ve eliminasyon :

Mitoksantron metabolizmasının başlıca yolları açıklığa kavuşturulamamıştır. Mitoksantron, idrar ve dışkı ile değişmemiş aktif madde ya da inaktif metabolitleri olarak yavaş yavaş atılır. İnsançalışmalarında, tıbbi ürünün uygulanmasından sonraki 5 günlük periyotta, dozun sadece %10'u ve

%

18'i idrar ve dışkıda sırasıyla aktif madde veya metabolit olarak geri kazanılmıştır. İdrarda gerikazanılan maddenin %65'i değişmemiş aktif maddedir. Kalan %35'lik kısım, monokarboksilik vedikarboksilik asit türevleri ve bunların glukuronid konjugatlarıdır.

Eliminasyon aşaması için rapor edilen yarı ömür değerlerinin çoğu 10 ile 40 saat arasındadır, ancak diğer bazı çalışanlar 7 ile 12 gün arasında çok daha uzun değerler bildirmiştir.Tahminlerdeki farklılıklar, dozlardan sonraki geç zamanlardaki verilerin mevcudiyetine, verilerinağırlığına ve test duyarlılığına bağlı olabilir.

Özel popülasyonlar:

Mitoksantron klirensi, karaciğer yetmezliği ile azaltılabilir.

Mitoksantron farmakokinetiğinde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında anlamlı farklılıklar görülmemektedir. Toplumsal cinsiyet, ırk ve böbrek yetmezliğinin mitoksantron farmakokinetiğiüzerine etkisi bilinmemektedir.

Mitoksantron farmakokinetiği pediyatrik popülasyonlarda bilinmemektedir.

5.2. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlı toksisite çalışmaları fare, sıçan, köpek ve maymunlarda yürütülmüştür. Hematopoetik sistem, miyelosupresyonun görüldüğü ve toksisitenin birincil hedefi olan organhematopoetik sistemdir. Kalp, böbrek, gastrointestinal sistem ve testisler ilave hedeflerdir.Testislerin tübüler atrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir.

Mitoksantron tüm in vitro test sistemlerinde ve in vivo sıçanlarda mutajenik ve klastojeniktir. Sıçanlarda ve erkek farelerde kanserojen etkiler görülmüştür. Gebeliğin organogenez dönemindegebe sıçanların tedavisi, önerilen insan dozunun mg/m² bazında >0.01 katı dozundauygulandığında fetal büyüme geriliği ile ilişkilidir. Hamile tavşanlar organogenez dönemindetedavi edildiğinde, önerilen insan dozunun mg/m² bazında > 0.01 katı dozunda uygulandığındaartmış prematüre doğum oranı gözlenmiştir. Bu çalışmalarda teratojenik etki gözlenmemiştir,fakat test edilen maksimum dozlar önerilen insan dozunun çok altındadır (sırasıyla sıçanlarda vetavşanlarda 0,02 ve 0,05 katı, mg / m² bazında). Sıçanlarda yapılan iki nesil boyunca yapılan

18

çalışmada yavru gelişimi veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum metabisülfit (E223)

Distile su

6.2. Geçimsizlikler

Mitoksantron çözeltisi bir infüzyon çözeltisi veya bir enjektör içinde diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

Çökelme meydana gelebileceğinden mitoksantron çözeltisi ile heparin, aztreonam, piperasilin/tazobaktam, propofol, hirokortizon veya paklitaksel karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Flakon açıldıktan sonraki raf ömrü:

MITOXANTRONE - KOÇAK istendiğinde bir bölümü daha sonra kullanılacak şekilde uygulanabilir. Uygulanacak bölümün enjektöre çekilmesi kontrollü ve valide aseptik koşullardagerçekleştirilmelidir. Bu koşullarda kullanıma hazırlanmış çözeltinin +25°C'de kimyasal vefiziksel olarak 7 gün süreyle stabil kaldığı kanıtlanmıştır.

Mikrobiyolojik açıdan, açılması sırasında mikrobiyal kontaminasyon riski tümüyle ortadan kaldırılmadığı sürece ürünün hemen kullanılması önerilir. Flakonlar açıldıktan sonra hemenkullanılması, uygulamayı yapanın sorumluluğundadır ve +25°C'de 7 günden uzun süresaklanmamalıdır. Aseptik koşullarda hazırlanmadıysa 25°C altındaki oda sıcaklığında en fazla 24saat saklanabilir.

Flakon içeriği seyreltilerek kullanıma hazırlandıktan sonraki raf ömrü:

MITOXANTRONE - KOÇAK uygulamadan önce seyreltilecek ve bu çözelti bir süre saklanacaksa işlem kontrollü ve valide aseptik koşullarda gerçekleştirilmelidir. Bu koşullardakullanıma hazırlanmış çözeltinin +4°C ila 25°C arası sıcaklıkta kimyasal ve fiziksel olarak 4 günsüreyle stabil kaldığı kanıtlanmıştır. Bu süre içinde kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, açılması sırasında mikrobiyal kontaminasyon riski tümüyle ortadan kaldırılmadığı sürece seyreltilmiş ürünün hemen kullanılması önerilir. Seyreltilmiş ürünlerin,seyreltildikten sonra hemen kullanılması, uygulamayı yapanın sorumluluğundadır ve +4°C ila25°C arası sıcaklıkta 4 günden uzun süre saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak, ambalajında saklanmalı ve doldurulmamalıdır.

19

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 adet, 10 ml çözelti içeren renksiz, Tip I cam flakon ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

MITOXANTRONE - KOÇAK uygulaması sadece onkoloji alanında uzman hekimler tarafından yapılmalıdır.

Hazırlanması ve kullanılması sırasında, sitotoksik preparatlar için uygulanan güvenlik önlemlerine uyulmalıdır.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlıatıkların imha edilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadan kaldırılmalıdır.

Hazırlama, uygulama ve kontamine materyalin atılması sırasında ve ayrıca malzemenin (tıbbi malzeme) dekontaminasyonu esnasında devamlı olarak koruyucu eldiven ve maskekullanılmalıdır. Mitoksantron içeren çözelti ile temas eden malzeme, 13 kısım su içerisinde 5-5kısım kalsiyum hipoklorit içeren süspansiyon ile temizlenebilir. Malzemeler daha sonra bol su ileçalkalanmalıdır. İçleri hipoklorit ile detoksifiye edilen malzeme eğer mitoksantron çözeltisi kabıolarak tekrar kullanılacaksa mutlaka önce dilüe asetik asit, sonra da su ile çalkalanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23 Bağcılar / İstanbulTel: 0212 410 39 50Faks: 0212 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

202/9

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2003 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷