Doxitax Tec 160 Mg / 8 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOXİTAX TEC 160 mg / 8 ml IV infüzyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 20 mg dosetaksel içerir. Her bir 8 ml'lik çözelti flakonu 160 mg dosetaksel içerir.

Yardımcı madde:

Susuz etanol 4,000 ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi Açık sarı renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

DOXİTAX TEC antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cmve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvantedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeydeyerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalardaadjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (bkz. bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan,yüksekriskli grupta değerlendirilen

immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

1/58

DOXİTAX TEC doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olanhastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC daha önce kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha öncekikemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth FactorReceptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitifveya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisindeendikedir.

DOXİTAX TEC ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarınıntedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan,bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviyeyanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri

DOXİTAX TEC, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOXİTAX TEC platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

2/58

Baş-boyun kanseri

DOXİTAX TEC, lokal ileri rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOXİTAX TEC, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu

DOXİTAX TEC, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXİTAX TEC uygulamasından bir gün öncebaşlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazongibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF(Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör)kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzy onundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOXİTAX TEC üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, ^{önerilen dosetaksel dozu}

753

haftada bir

3/58

doksorubisin 50 mg/m² ve siklofosfamid 500 mg/m²'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXİTAX TEC[dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus I - 4): doksorubisin(A) 60 mg/m², takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m², üç hafta arayla (4 kürolarak ) uygulanır. DH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (D) 100 mg/m² üç haftaarayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki progama göre haftada birtrastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1. Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m²

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• DCH (D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin[TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus I - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m², dozda vekarboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç haftaarayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H)uygulanır:

- Siklus 1 :

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

-Siklus2-6:

l.Gün: dosetaksel 75 mg/m² arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

4/58

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir.

Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyonolarak uygulanan 100 mg/m²'dir. Doksorubisinle (50 mg/m²) kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m²'dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m² olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıçdosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önceverilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozlarıtrastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır.Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m² olup, kapesitabin 1250 mg/m² 2 hafta süreyle günde iki kez (yemektensonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemiizlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için,kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75mg/m² ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m² şeklindedir.Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için,önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m²'dir.

Over kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²'dir. Platin grubu ile kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m²'dir.

5/58

Baş ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ilekombinasyon halinde 75 mg/m²'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansınınazaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oralflorokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m²'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mgprednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m² sisplatin (her ikisiyalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m² 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatinuygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır.(Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı :

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOXİTAX TEC tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOXİTAXTEC nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm³ oluncaya kadar verilmemelidir.

DOXİTAX TEC tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm³), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlarıveya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda DOXİTAX TEC dozu 100mg/m²'den 75 mg/m²'ye veya 75 mg/m²'den 60 mg/m²'ye düşürülür. Hastada bureaksiyonlar 60 mg/m² dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi

_{1 1},. j.Bu belge

kesilmelidir.

6/58

Meme kanseri için adjuvan tedavi

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C:siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febrilnötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslardaaldıkları DOXİTAX TEC dozu 60 mg/m²' ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m²'ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episoduveya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslardaprofilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veyaenfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi veDOXİTAX TEC dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m²'den 75 mg/m²'ye:(DCH rejiminde) 75 mg /m²'den 60 mg/m²'ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarakkullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m²'den 75 mg/m²'ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m²'den60 mg/m²'ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m² doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000hücre/mm³ (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayanhastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonrakisikluslarda dosetaksel dozajı 65 mg/m²'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozajayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.

7/58

Kapesitabin ile kombinasyonda

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları içinkapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

• Bir sonraki DOXİTAX TEC/kapesitabin tedavisi sırasında devam eden birDerece 2 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'üoranında devam ediniz.

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2toksisitesinin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kezgeliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceye değingeciktiriniz ve sonra DOXİTAX TEC 55 mg/m² ile devam ediniz.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4toksisite için, DOXİTAX TEC dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m²'den60 mg/m²'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarınıngörülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m²'den 45 mg/m²'yeazaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75mg/m²'den 60 mg/m²'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm³ düzeyine vetrombositler > 100.000 hücre/mm³ düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyendosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesihalinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. İkinci epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.

Uygulama şekli

DOXİTAX TEC yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusundayetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen artakalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m² dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üstsınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyinormal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilendosetaksel dozu 75 mg/m²'dir(bkz. 4.4 Özel kullanımuyarıları veönlemleri).

Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan,ve/veya ALT ve AST

değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara dozazaltılması önerilmezvekesinlikle endikeolmadıkçadosetaksel

kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katındandaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından dahafazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için dozazaltılması önerilmezvekesinlikle endikeolmadıkçadosetaksel

kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

9/58

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda DOXİTAX TEC 'in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOXİTAX TEC 'in meme kanseri, küçükhücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve IIIaz diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrikpopülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.

Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir. (Kapesitabin kullanmatalimatına bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXİTAX TECkontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmakamacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn gündeiki defa 8 mg) DOXİTAX TEC tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 günboyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostatkanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat

Belge Do önce ouyguaBanoorakdetaameaz.on 8 mgidtratbkar^&Pozokprive .uyguiamtşekijs).

10/58

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüşhastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tümhastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller > 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadarhastalar DOXİTAX TEC ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veuygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veyanötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni(febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmekiçin, DCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalaryakından izlenmelidir (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler)

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropenive/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvantedavi alan meme kanseri hastalannda nötropeni komplikasyonlan (febrilnötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek içinprimer G-GSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakındanizlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyenetkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOXİTAX TEC infüzyonunun başlangıcından sonra birkaçdakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle

, ,Bu belge- güvenli elektronik imza ile,imzalanmıştır.., ,.,,

bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır

11/58

bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerekyoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOXİTAX TEC infüzyonuna derhalson verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonlarıgörülmüş olan hastalar DOXİTAX TEC ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardındanmeydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavininkesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Sıvı retansiyonu:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunumyetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyonpnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalıve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tam konana kadar dosetaksel tedavisininkesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumundüzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanınsağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberindeserum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha

yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm,

12/58

ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bunedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilendosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesiölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üstsınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının 2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalinüst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Buhastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takibenkalp yetersizliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetliolabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları

13/58

belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastalıkları:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalar derhal tam gözmuayenesi yapılmalıdır.

Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılmasıdüşünülmelidir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinaltoksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizindeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DACrejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinindaha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi

hematolojik takip gerektirir. elektronik imza ile imzalanmıştır.

14/58

4+ nodül bulunan hastalar

4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodülbulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarakbelirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstüyaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğukaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda,tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha gençhastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksive periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hastave çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi adversolay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki adversolayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda gençhastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit,nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin %50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 395 mg (0.5 ml), içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkoleeşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

15/58

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin,terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiğigörülmüştür.

Dolayısıyla DOXİTAX TEC ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla

in vivo

etkileşimi araştırılmamış olmaklabirlikte, yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol,propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçlarındosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarakdeksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında

farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ilekombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha öncerapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonunCYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında

_{t t} Bu.belge, güvenli elektronik imzail^mzalgumı&tır..•1

5f««nayaft sıfeastaGizosnzffly ^olan B^Cg^^paâA⁴ıün:ht5^onavASrkii^leo4.n^b^^ytonH»yi^a

16/58

ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler(klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılmasıdüşünülmelidir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potensiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DOXİTAX TEC gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyelianlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktankaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmelerikonusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOXİTAX TEC gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlardakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOXİTAX TEC'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOXİTAX TEC'in süt çocukları üzerinde ciddi adversreaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyuncaemzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığıbildirilmiştir.

17/58

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerintedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ayık süre içinde baba olmamaları ve tedaviöncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin

görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksorubisin ve siklofosfamid ilekombinasyon halinde dosetaksel alan

1276 hasta (TAX 316 çalışmasında744hasta ve GEICAM 9085

araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Opere edilebilir memekanseriolan vetümörlerinde aşırı HER2

ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-DH) 1068 hasta

• Opere edilebilir memekanseriolan vetümörlerinde aşırı HER2

ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta

Melastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda dosetaksel alan 1312 hasta

• Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m² dozda dosetaksel alan l2l hasta

18/58

Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta(tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylarsunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); nadir (>1/10.000, <1/1000); çok nadir(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddinötropeninin(<500 hücre/mm³) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma,stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarlakombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların > %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonukolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olayinsidansında (% 31'e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23'ekarşı % 34) artış saptanmıştır.

19/58

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>

%Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur.En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü,göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağırreaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritemile karakterize olmuştur. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddettenörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ilekarakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayaksendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan vesıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir.Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortayaçıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya araverilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veyahiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

20/58

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genelikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarakortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genelliklealt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ilegenelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir(bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

• Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan

MedDRA Sistemi Organsınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 Y aygın istenmeyen etkiler > l/100 ila < l/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler > 1/1000 ila < l/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7 , % 1.7 oranındaölümle sonuçlanan sepsisve pnömoni dahil); Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4:% 4.6) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G4: %76.4); Anemi (G3/4: %8.9);Febril nötropeni Trombositopeni (G4: % 0.2) İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite (G3/4:% 5.3) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Sinir sistemi bozuklukları u: lZW56M0FvZW56S3k( Periferik duyusal nöropati(G3: %4.1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); BTat alma duyusunda ZmxXRG83YnUvYnUv Belg ızalanmıştır. s Takip Adresi:https://www.turkiye . gov.tr/saglik-titck-ebys

21/58

	bozukluk (ağır % 0.07)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (ağır G3/4: %0.7)	Kardiyak yetmezlik
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon; Hipertansiyon Hemoraji
Solunum, torasik ve mediastinalbozukluklar	Dispne (ağır % 2.7).
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3/4:% 5.3); Diyare (G3/4: % 4);Bulantı (G3/4: % 4);Kusma (G3/4: % 3).	Konstipasyon (ağır % 0.2); Abdominal ağrı (ağır % 1); Gastrointestinalkanama (ağır %0.3).	Özofajit (ağır: % 0.4)
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: % 5.9);Tırnakta değişiklikler(ağır % 2.6).
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (ağır % 1.4)	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	Sıvı tutulması (ağır:% 6.5); Asteni (ağır % 11.2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonları;Kardiyak olmayangöğüs ağrısı (ağır %0.4)
Laboratuvar bulguları u: lZW56M0FyZW56S3k(		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);G3/4 AST artışı(<%3); G3/4 ALT artışı (< ı^^mıştır. s Takıp "Adresi :https://www.turkiy e	.gov.tr/saglik-titck-ebys

22/58

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek:Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur.Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Çok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m², sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta).Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alanhastalarda premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydanagelmektedir. (medyan kümülatif doz 8l8.9 mg/m² ve 489.7 mg/ m²). Ancaktedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir.

23/58

			1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %7.8)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %91.7); Anemi (G3/4: %9.4);Febril nötropeni;Trombositopeni (G4:%0.8)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4:% 1.2)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)	Periferik motor nöropati(G3/4: %0.4)
Kardiyovasküler bozukluklar		Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4:% 7.8);Diyare (G3/4: % 6.2);Kusma (G3/4: % 5);Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.4). Deri reaksiyonları (ağır değil)
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları		Miyalji
Genel ull lar\ve6	Asteni (ağır % 8.1); hüjelge. güvenli elektronik imza ile im §ıvki»turoasıiağır/o	İnfüzyon yeri zalanmıştır. reaksiyonu	i.gov.tr/saglik-titck-ebys

25/58

uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	1.2); Ağı.
Laboratuvar		G3/4 kan bilirubin	G3/4 AST artışı
bulgulan		artışı (<%2.5);	(<%1);
		G3/4 kan alkalen	G3/4 ALT artışı
		fosfataz artışı	(< %1).
		(<%2.5);

• Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organsınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler > 1/1000 ila < 1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: %6.9);Trombositopeni (G4: %0.5) Febril nötropeni İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite (G3/4:% 2.5) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Sinir sistemi bozuklukları Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %2) Kardiyovasküler bozukluklar Aritmi (G3/4: % 0.7) Kalp yetmezliği Vasküler bozukluklar Hipotansiyon (G3/4:%0.7) Gastrointestinal bozukluklar u: 17,W56M0FvZW56S3k( Bulantı (G3/4: % 9.6); Kusma (G3/4: % 7.6) )7,mxXRG83Ynl JvYnl Jv_Belge T Konstipasyon lanmıştır. ıkivAdresiihttps;//wwM?.turkiy^.turkiy^ .gov.tr/saglik-titck-ebvs_

26/58

	Diyare (G3/4: % 6.4) Stomatit (G3/4: % 2);
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.7) Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.2)
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (ağır % 0.5)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	Asteni (ağır % 9.9); Sıvı tutulması (ağır:% 0.7); Ateş (G3/4: % 1.2)	İnfüzyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1); G3/4 ALT artışı (%1.3).	G3/4 AST artışı (%0.5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0.3)

• Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10 Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %32) Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veyanötropenik sepsis. Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Psikiyatrik bozukluklar u: lZW56M0FyZW56S3k0ZmxX İnsomnia *e KG83 YnUyYnUy-Belge Takıp Adresi:https://www,turkr ye. gov.tr/saglik-titek-ebys-

27/58

Sinir sistemi bozuklukları	Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Göz bozuklukları	Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar	Lenfödem
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin bozukluklar	Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı;İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı;Titremeler	Letarji (uyuşukluk)
Laboratuvar bulguları	Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların

%Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni (% 22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakselibirlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m²'lik dozda tekbaşına Dosetaksel'in, nadir kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde, %76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu

Belge Do dEürumuflZ\gerçek“dgğe¥iniMyYaltında bulöffabpleCeği«p^/üötwediniz?v.tMerseptinb>ve

28/58

dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için (% 17'ye karşı % 23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organsınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Oral kandidiyazis (G3/4: <%1) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10) Trombositopeni (G3/4: %3) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması Dehidratasyon (G3/4: %2) Sinir sistemi bozuklukları Tat alma duyusunda bozukluk(G3/4: < %1); Parestezi (G3/4: < %1) Baş dönmesi; Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati Göz bozuklukları Gözyaşı salgısında artış Solunum, torasik ve mediastinalbozukluklar Boğaz ağrısı (G3/4: %2) Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4:< %1). Gastrointestinal bozukluklar Stomatit (G3/4:% 18); Diyare (G3/4: % 14);Bulantı (G3/4: % 6); Kusma (G3/4: % 4); Konstipasyon (G3/4: % 1);Abdominal ağrı (G3/4: %2);Dispepsi Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu Deri ve deri altı dokusu bozuklukları B !ZW56M0FyZW56S3k0Z El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6); Tırnak bozuklukları (G3/4: t belge, güvenli elektronik imza ile imzalat Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1). mıştır. p Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

29/58

İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4: %2); Artralji (G3/4: %1)	Ekstremitede ağrı (G3/4: <%1); Sırt ağrısı (G3/4: %1).
Genel	Asteni (G3/4: %3);	Letarji;
bozukluklar ve	Pireksi (G3/4: %1);	Ağrı
uygulama	Bitkinlik/Zayıflık (G3/4:
bölgesine ilişkin	%5);
bozukluklar	Periferik ödem (G3/4: %1)
Laboratuvar		Kilo kaybı
bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%9)

• Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organsınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: % 3.3) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %3 2); Anemi (G3/4: % 4.9) Trombositopeni (G3/4: %3) İmmun sistem bozuklukları Hipersensitivite (G3/4: % 0.6) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi (G3/4: % 0.6) Sinir sistemi bozuklukları Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2); Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0) Göz bozuklukları Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6) Kardiyak bozukluklar B !ZW56M0FyZW56S3k0Z ıbelge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır mxXRG83YnUyYnUy Belge Takip Adn Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4:%0.3).

30/58

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında Dosetaksel 75 mg/m², doksorubisin ve siklofosfamidkombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

31/58

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4: %59.2);Trombositopeni (G3/4:%1.6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4:% 0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.5)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.6);Periferik duyusal nöropati(G3/4: <%0.1)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0);	Senkop (G3/4: %0)Nörotoksisite(G3/4: %0)Uyku hali(G3/4: %0)
Göz bozuklukları	Konjunktivit (G3/4: <% 0.1)	Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 0.2)
Vasküler bozukluklar	Sıcak basması (G3/4: %0.5)	Hipotansiyon (G3/4: % 0) Flebit (G3/4: %0)	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinalbozukluklar		Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5.0); Stomatit (G3/4: % 6.0);Kusma (G3/4: % 4.2);Diyare (G3/4: % 3.4);Konstipasyon (G3/4:%0.5)	Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu l6	Alopesi (G3/4:< %0.1); Deri bozuklukları (G3/4: ı l^elas, güvenli elektronik imza ile imza .x%KG633 '	anmıştır. kip Adres i: https ://w w w. turkiy e. go v. tı	/saglik-titck-ebys

32/58

	Tırnak bozuklukları (G3/4:% 0.4)
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4:% 0.7) Artralji (G3/4:% 0.2)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore (G3/4: Geçerli değil)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	Asteni (G3/4:% 10); Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4:%0.2)
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel75 mg/m², doksorubisin ve siklofosfamid

kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinintakip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da birhasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonrakonulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliğinedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

33/58

TAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (% 2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan4'ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öteyandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom

TAX 3l6 çalışmasında l0 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının l'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastiksendrom ise,744 DAC hastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının l'indebildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akutlösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalardaherhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi birhastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febrilnötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

34/58

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

35/58

Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.9)
Psikiyatrik bozukluklar	İnsomnia (G3/4: %0.1)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9); Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: %0.6)	Baş dönmesi (G3/4: %0.7); Periferik motor nöropati(G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.3)	Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5); Çarpıntı; Sinüs taşikardisi
Vasküler bozukluklar	Ateş basması
Solunum, torasik ve mediastinalbozukluklar	Dispne (G3/4: %1.5)	Epistaksis ; Öksürük (G3/4: %0.2)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5.3); Stomatit (G3/4:% 3.0);Kusma (G3/4: % 6.4); Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: %0.9);Dispepsi (G3/4: %0.3);Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4); Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları	Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)
J	Bu.bf lge^güv eul^^ldvUtJDİk ıuj/ilJjoimzalanmıştır. Halsizlik V(ıG3/4T J%6-6); Şi^Vle V(ıG3/4T J%6-6); Şi^Vle	Ağrıv(G3/4dj%°.4); .

36/58

bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	retansiyonu (G3/4: %1.5); Ateş (G3/4: %0.4)	Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %1.4)
Laboratuvar bulguları	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2); ALT artışı (G3/4: %1.8); AST artışı (G3/4: %0.8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4:%0.4)

Kardiyak hastalıklar

AC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3idi).

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviyebağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

MedDRA Sistemi Çok yaygın istenmeyen Y aygın istenmeyen etkiler Organ Etkiler > l/100 ila < l/10 sınıflandırılması > l/10 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: % 1.9) belge Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4:%1.5);Nötropenik enfeksiyon(G3/4:% 7.7); Rinit; Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) Bilinmeyen enfeksiyon Bu

37/58

		(G3/4: % 3.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 5.8); Nötropeni (G3/4: %65.9);Trombositopeni (G3/4: %5.4);	Febril nötropeni (G3/4: %9.8)
Bağışıklık sistemi bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.5)
Psikiyatrik bozukluklar		İnsomnia
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6); Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: %0.3)	Baş dönmesi (G3/4: %0.4); Periferik motor nöropati(G3/4: %0.3)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış	Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1);
Vasküler bozukluklar	Ateş basması	Hipotansiyon (G3/4: %0.2)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: %1.7)	Epistaksis (G3/4: %0.4) Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 4.6); Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4:% 1.4);Kusma (G3/4: % 3.0);Konstipasyon (G3/4: %0.6);Dispepsi (G3/4: %0.4);Abdominal ağrı (G3/4: %0.5)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)	Deri kuruluğu; Palmar-plantareritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ Z'yWll ife	Miyalji (G3/4: %1.4); belge, güyenlı^lektronik imza ile imzalanmıştır. ArtrajÂı{GrnUy %10) ]	Kemik ağrısı (G3/4: %0.1) tps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

38/58

Kardiyak hastalıklar

DCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı

%

1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4)3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3idi).

• Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-

39/58

	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 1.7)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 11.7)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)	Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati(G3/4: %1.3)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 1.0);
Gastrointestinal bozukluklar	Diyare (G3/4: % 19.7); Bulantı (G3/4: % 16);Stomatit (G3/4:% 23.7);Kusma (G3/4: % 14.3);	Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0)Özofaj it/disfaji/odinofaji(%8.0, G3/4: %0.7)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0);	Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7); Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7); Deri soyulması (G3/4: %0)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	Letarji (G3/4: %19.0); Ateş (G3/4: %2.3); Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla

%%

13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların%19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril

40/58

nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla

%%%

15.6ve 12.9'dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m² ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organsınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10	Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10	Yaygın olmayanistenmeyenetkiler> 1/1000 ila< l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %6.3) Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huyluneoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2);Trombositopeni (G3/4:%5.2);	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi bozuklukları B 1 ZW56M0FvZW56S.lk07	Tat /koku alma bozukluğu; “ Periferik duyusal nöropati mxXRG8.1YnUvYnUv ReİPe'	Baş dönmesi alanmıştır. akip Adresi:https://www.turkive.eov.tr/s	ıslik-titck-ebvs

41/58

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 Y aygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < l/10 Yaygın olmayan istenmeyen etkiler > 1/1000 ila < 1/100 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon (G3/4: %3.6) Nötropenik enfeksiyon (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huyluneoplazmlar Kanser ağrısı (G3/4: %1.2) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni (G3/4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4);Trombositopeni (G3/4:%4.0); Febril nötropeni İmmün sistem bozuklukları Hipersensitivite Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi (G3/4: % 12.0) Sinir sistemi bozuklukları Tat /koku alma bozukluğu (G3/4: %0.4); Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2) Baş dönmesi (G3/4: %2.0) Periferik motor nöropati(G3/4: %0.4) Göz bozuklukları Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit Kulak ve iç kulak bozuklukları İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2) Kardiyak bozukluklar Aritmi (G3/4: % 2.0) Miyokard iskemisi Vasküler Bu t »elge, güvenli elektronik imza ile imzalan mıştır. Venöz bozukluk

43/58

bozukluklar
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 13.9); Stomatit (G3/4: % 20.7);Kusma (G3/4: % 8.4);Diyare (G3/4: % 6.8);Özofaj it/disfaji,odinofaji(G3/4: %12.0);Konstipasyon (G3/4: %0.4)	Dispepsi (G3/4: % 0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2)Gastrointestinalkanama (G3/4:%0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü	Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemikbozuklukları		Miyalji (G3/4:% 0.4)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar	Letarji (G3/4:% 4.0); Pireksi (G3/4: %3.6);Sıvı tutulması (G3/4:%1.2); Ödem (G3/4: %1.2)
Laboratuvar bulguları	Kilo azalması		Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromolguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıkıkla sepsis veya çoklu organ hasan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma

44/58

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasındagörülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama,parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geridönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları,aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarakbildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrekVasküler hastalıklar

SeyrekKulak ve iç kulak hastalıkları

SeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalılar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel

_{t t} t Bu belge_{J t}. _w..

ı^ssefyz^ha§t§iiğı_axxpul»ffneruf^ibrosi%eiveea^olufiufflp sy&tm.ezfe o^

yrefe

t

45/58

bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda

seyrekGastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gasrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.

SeyrekHepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan

çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile

çok seyrek

olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllüeritem olguları bildirilmiştir.

Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerperiferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akutböbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon vepulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bi

46/58

şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXİTAX TEC aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayatifonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavininuygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı dozkomplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukozailtihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: L01CD02

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı

in vitro

olarak gösterilmiş olan bir antineoplastikajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüllerde olarak toplanmasını teşvikederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbesttubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllerebağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olaraksitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan

47/58

p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel'in

in vivoKlinik Çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel 'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasınıdesteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavide kullanılmasını desteklemektedir.

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Dosetaksel uygulanması veya Dosetaksel iletrastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırıekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmayatoplan 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH

dresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

48/58

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitifopere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçasıolarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksızsağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistikselolarak anlamı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m²) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50mg/m²) ile siklofosfamid (600 mg/m²) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır.Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

- Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta Cl % 95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138.Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarakuzundu.

- Genel yanıt oranı AD kolunda ( % 59.3; Cl %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( %46.5, Cl %95:39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik memekanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üçhaftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p:0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27hafta, doksorubisin 23 hafta p:0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını(%52'ye karşı %37, p: 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı

u r\ _nn^Bu belge

²³V^hafta,^p\°6⁰⁰OZmxXRG83YnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

49/58

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırmıştır (12 mg/m², 6 haftada bir ve 6 mg/m², 3 haftadabir). Dosetaksel yanıt oranım arttırmış (%33'e karşı % 12 p< 0.0001), progresyonakadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı l1 hafta, p= 0.0004) ve genelsağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p:0.01).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olanhastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikteya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m²) almak üzere randomize edilmiştir:hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olanhastalarda etkili bulunmuştur.

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklinide içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi içindosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alanhastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. Dahaönce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonolarak Dosetaksel (D) 75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² (Tcis) veya her 3

veya l, 8, 15,22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m² ve ardından her 4 haftada bir tekarlanan sikluslann 1. günü uygulanan sisplatin100 mg/m² (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, VCis grubunda(n:404) %24.5 (Risk Oranı: % 7.1 [%95 Cl:.0.7;13.51]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel'in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği,randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalıkdosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetaksel 'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel'i her hafta alanhastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetaksel'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık içinkemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmekamacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür.KPS>70 olan toplam 445 hasta sisplatin (C) (75 mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil(F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m²) ya da sisplatin (100 mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m²) ile kombinasyon halindeDosetaksel (D) (75 mg/m², l. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu

Belge Do ldâtolkp]ww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

51/58

Baş ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli,randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur.p : 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır).Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluylakarşılaştırıldığında TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortaliteriskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamdz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi,50.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ayolarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30'dur.Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veyaölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi,p:0.004).

52/58

Genel özellikler

Emilim:

Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili dozabağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleria fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmendosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım :

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. pg/ml 'dir. Toplam vücut klerensi vesabit hal durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir.Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel%95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır(bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az birkısmı değişmeden metabolize olmuştur).

Eliminasyon:

.

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardındanhem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulananradyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık%80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolithalinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz l.

53/58

araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üstsınırının >1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5misli), total klerens ortalama

%

27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığındafarmakokinetikleri etkilenmemi ştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinindosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (C max veEAA) ve dosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5'-DFUR'unfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonrauygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenenebenzerdir.

Belge Do

54/58

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin

farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitroin vivo

mikonukleus testlerinde mutajenik olduğugörülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testindemutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar

dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 Susuz etanolSitrik asit

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile

Belge Do kaİİşWiilffi&ffiöt!Sı¥^x^R^^ⁿUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

55/58

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Açılmış flakon

Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen

kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altındadır.

İnfüzyon poşetine alındığında

Mikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C'nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içindekullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).

Dosetaksel infüzyonluk çözeltisi aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artıkkullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İçinde 8 ml'lik çözelti bulunan 10 ml'lik renksiz Tip I cam flakon, teflon kaplamalı tıpa ve flip-offlu alüminyum kapak.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOXİTAX TEC antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOXİTAX TEC çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasındadikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

56/58

DOXİTAX TEC konsantre çözelti veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXİTAX TEC konsantreçözelti veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice suile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:

Bu tek flakonluk formülasyonu (DOXİTAX TEC 160 mg IV İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü)başka bir dosetaksel preparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.

DOXİTAX TEC 160 mg IV infüzyon çözeltisi içeren flakon kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasına gerek yoktur veinfüzyon çözeltileri ile karıştırılmaya hazırdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOXİTAX TEC konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25°C'nin altında)bekletilir. Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekliolabilir. Kalibre edilmiş şırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktardaDOXİTAX TEC konsante çözelti çekilir.

DOXİTAX TEC 160 mg IV İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon'da dosetaksel konsantrasyonu 20mg/ml'dir.

Gerekli miktardaki hacimde DOXİTAX TEC konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile; %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 glukoz çözeltisi içeren 250 ml'likinfüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.

190 mg dosetaksel'den daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır.

İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

DOXİTAX TEC infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25°C'nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25°C'nin altında

saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde

kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).

Bütün paranteral ürünlerde olduğu gibi, DOXİTAX TEC infüzyon çözeltisi kullanılmadan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

57/58

Kullanılmamış bir ürün veya artık materyal “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477 Sok. No:23

Bağcılar / İSTANBUL

Tel. : 0212 410 39 50

Faks. : 0212 447 61 65

E-posta :

[email protected]. RUHSAT NUMARASI

252/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ-

58/58