Ketap 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KETAP 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablette 50 mg ketiapine eşdeğer 57.56 mg Ketiapin fumarat.

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 50,00 mg Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Şeftali renkte, yuvarlak, bikonveks tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

KETAP şizofreni tedavisinde endikedir.

KETAP bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:

• Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisinde

• Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisinde

• Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalarda

manik veya depresif atakların rekürrenslerinin önlenmesinde.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastaların kendi koşullarına uygun dozu aldıklarından emin olunmasını sağlayacak net bilgi verilmelidir.

KETAP, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Erişkinler

Şizofreni tedavisinde

Şizofreni tedavisinde, KETAP günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 günde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. Gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.4. günden sonra doz, mutat etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacakşekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

1/26

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde

Bipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derece mani atakların tedavisinde KETAP günde 2defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2.gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesiiçin yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Mutat etkili doz aralığı günde 400 ila 800 mg'dır.

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde

KETAP günde bir defa yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Önerilengünlük doz 300 mg'dır. Klinik çalışmalarda, 300 mg grubuna kıyasla 600 mg grubundailave bir fayda elde edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). 600 mg'dan bireysel olarak faydasağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman hekimgözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak toleranskonusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinindeğerlendirilebileceği göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, KETAP'a cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerin önlenmesi için, aynıdozda KETAP uygulanmasına devam edilmelidir. KETAP dozu, her bir hastanın klinikcevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığındadeğişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:

KETAP, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KETAP, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlekullanılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamakgerekir. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak,günde 25-50 mg artırılarak etkili doza yükseltilebilir.

2/26

Pediyatrik popülasyon:

KETAP'ın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardanelde edilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi KETAP'da yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KETAP doz titrasyonunun, gençhastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulmasıgerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla

%

3050 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KETAP, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

KETAP'ın HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SEROQUEL'in birçok endikasyonunun olması sebebiyle, güvenlilik profili hastanın tanısı ve uygulanan doza bağlı olarak değerlendirilmelidir.

KETAP demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığıbulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaçdozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceğihuzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya daintihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerleyakinen izlenmesi gereklidir._

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinik

3/26

çalışmalar erişkinlerde tanımlanan, bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8); bazı advers olayların (iştah artışı, serum prolaktinyükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlere kıyasla çocuklar ve ergenlerde görülmesıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklı sonuçlar (ekstrapiramidalsemptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önce erişkinlerde görülmeyen birolay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroid fonksiyon testlerindedeğişiklikler de gözlenmiştir.

Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlarbilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboylakarşılaştırıldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devameder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden,düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmeninerken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkatealmalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlıolarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresifataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından dahabüyük bir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altındatutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü birmetaanaliz 25 yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarlaintihar davranışında risk artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (ve

4/26

hasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve beklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğerbu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerlekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0).

Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde kullanılan ketiapinin nüfusa dayalı retrospektif bir çalışması, ketiapinin diğer antidepresanlarla birlikte kullanıldığı süredekendine zarar verme geçmişi olmayan 25 ila 64 yaş aralığındaki hastalarda kendine zararverme ve intihar riskinde artış olduğunu göstermiştir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kiloda, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde,hastaların metabolik parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavininseyri sırasında bu parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Buparametrelerdeki kötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakları ketiapin ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığındaketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8ve 5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sıkhareket etme ihtiyacı gelişimi ile karakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavininilk birkaç haftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışızararlı olabilir.

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya datedavi kesildikten sonra da artabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve baş dönmesi:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda,başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila ortayoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansınbaşlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasagerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

5/26

Ortostatik hipotansiyon:

Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Bu bilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığınıartırabilir. Bu yüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersizyaparken dikkat etmeleri önerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Özelliklekardiyovasküler hastalığı olan hastalarda ortostatik hipotansiyon görülürse dozunazaltılması ya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu:

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uykuapnesi riski taşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatliolunmalıdır.

Nöbetler:

Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbetinsidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, nöbet geçirmehikayesi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kasrijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Budurumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaçay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazıolgular ölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı(WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalarönceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1,0x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin kesilmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlarıaçısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir ( 1,5 x 10⁹/L'yi aşanakadar) (bkz. Bölüm 5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi, yakındanizleme ve acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

6/26

Hastalara, KETAP tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük,letarji ya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özellikle depredispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofilsayımı (MNS) yapılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkiler

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkileresahip diğer ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtanADR'lere katkıda bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon,klinik olarak anlamlı prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmışgöz içi basıncı veya dar açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9).

Etkileşimler

Bölüm 4.5'e bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki buketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda,ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzimindükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halindeolmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirseindükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodyum valproat).

Kilo

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi geliştiği ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ilişkilendirilmiştir. Birkaç fatal olgu dahil koma nadirenbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışırapor edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiyeedilebilir. Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalarhiperglisemi belirti ve bulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük)gözlenmeli ve diyabetes mellitus hastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunanhastaların glukoz kontrollerinin kötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo dadüzenli olarak izlenmelidir.

7/26

Lipidler

Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Lipiddüzeylerindeki değişiklikler, klinik açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde,ketiapinin terapötik dozlarında (bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (bkz. Bölüm 4.9) QTuzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovaskülerhastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçeteedilmelidir. Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veyanöroleptiklerle birlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestifkalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan yaşlı hastalarareçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyomiyopati ve miyokardit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir.Kardiyomiyopatiden ya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yenidendeğerlendirilmelidir.

Yoksunluk:

Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomlarıtanımlanmıştır. Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inmerisk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş83, yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo kontrollü ikiçalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5,5, plasebo verilenhastalarda %3,2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusupopülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür

Disfaji:

8/26

Ketiapin ile disfaji bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kabızlık ve intestinal tıkanma:

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilikazalmasına yol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksekrisk altında olan hastalardaki ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulgularıbildirilmeyebilir. İntestinal obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmelive acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE):

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabileceği bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarınçoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde vesırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilmezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (bkz.Bölüm 4.4), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

İlave bilgi

Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolereedilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortayaçıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

Laktoz:

KETAP her bir tablette 50 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdekietkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile

9/26

birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapininayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada,karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde arttırdığıgörülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi,normal ketiapin uygulamasına göre, karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapindeortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek orandagerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonlarıazalabilir ve bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir. Ketiapinin, bir diğermikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çokyüksek oranda (%450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisikullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapintedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacakrisklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacakherhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğerenzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproat) geçilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde,önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazininbirlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin uzatılmış salımlı tablete karşı lityum ve ketiapin uzatılmış salımlı tabletin 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityumeklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyasla gözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların(bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansı daha yüksekti (bkz. Bölüm 5.1).

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklarve ergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeniinsidansı daha yüksek bulunmuştur.

10/26

Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografikteknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı ve kontrasepsiyon hakkında yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.

Birinci trimester

Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin

(yani 300-1000 gebelik sonucu)

çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verilerimalformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunudüşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuççıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca; beklenen faydalar,doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatleizlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Yayınlanmış raporlarda ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlıgörünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı ve

11/26

tedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da ketiapin tedavisinden hangisinin kesilmesi gerektiğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısındandoğrudan ilgili değildir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>⁰%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serumtrigliserid düzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol)artış, HDL kolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidalsemptomlardır.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma²²

Yaygın: Lökopeni^1,28, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış²⁷

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹³, nötropeni¹

Seyrek: Agranülositoz²⁶

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁵

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁵,total T/kde azalma²⁴, serbest T^de azalma²⁴,

total T

33

'de azalma²⁴, hipotiroidism²¹

12/26

Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Çok seyrek:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış^10,30, total kolesterol (genellikle LDL

kolesterol) düzeylerinde artış^11,30, HDL kolesterol düzeyinde azalma^17,30, kilo artış^8,30

Yaygın: İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu^6,30

Yaygın olmayan: Hiponatremi¹⁹, Diabetes Mellitus^1,5, önceden var olan diyabetin şiddetlenmesi

Seyrek: Metabolik sendrom²⁹

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²⁰

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları

gibi ilişkili reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^4,16, somnolans^2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal semptomlar^1,21

Yaygın: Disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,5, senkop^4,16

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²³

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,12,18, bradikardi³²

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon^4,16

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Bilinmiyor: İnme³³

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne²³

Yaygın olmayan: Rinit

Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

13/26

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁵

Yaygın olmayan: Disfaji⁷

Seyrek: Pankreatit¹, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme³

Seyrek: Sarılık⁵, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve sistemik

semptomların eşlik ettiği ilaç ilişkili döküntü (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,9

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁴

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyleetkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

14/26

(4) Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtakidoz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonununpazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(6) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200mg/dL(> 11,1 mmol/L) ölçülmesi.

(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(8) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, başağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavininkesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(10) Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (>2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(11) Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (>6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde >30 mg/dL (>0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışınortalaması >41,7 mg/dL (>1,07 mmol/L).

(12) Aşağıdaki metine bakınız.

(13) Plateletlerin en az bir defa <100x10⁹/L olarak ölçülmesi.

(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay çalışma raporlarının nöroleptik malign sendromile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 gg/L (>869,56 pmol/L)erkekler; >30 gg/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dl (1.282mmol/L) kadınlarda

(18) QTC değerinde >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinikolarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(19) En az bir defa >132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(20) Ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihardavranışları olguları bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz. Bölüm 5.1

(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11 'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7,45 mmol/L)'yedüşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş1,50 g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi birzamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olaraktanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >0,5x10⁹/L'den<1,5x10⁹/L'ye geçiş. (bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1x10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

15/26

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3x10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylarabağlıdır.

(33) Bir retrospektif, randomize olmayan epidemiyolojik çalışmaya dayanmaktadır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Ketiapin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonunun(DRESS) dahil olduğu şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCARs) raporlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10 ila 17 yaşaralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonundatanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidalsemptomlar^3,4

Yaygın: Senkop

16/26

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Kan basıncı artışı²

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İrritabilite²

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler;>26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1'inde daha azında prolaktin düzeyi>100 mcg/Lolmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the NationalInstitutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20 mmHg sistolikveya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık)plasebo kontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar veergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr [email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz, solunum depresyonu,üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma ve ölüme neden olabilir.Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmış birriskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

Doz aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakımuygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve

17/26

ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyakiletim üzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. FizostigminEKG yükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veyaQRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigmin kullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir Ketiapinin indüklediğialfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin vedopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler,Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu : N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyinserotonin (

55

HT2 için daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonununtipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında ketiapinin klinik antipsikotik özelliklerine vedüşük ekstrapiramidal yan etkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin venorketiapin benzodiazepin reseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancakhistaminerjik ve adrenerjik alfa1 reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksekafiniteye sahiptir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NETinhibisyonu, antidepresan olarak ketiapinin terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik Etki:

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D2-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarını

18/26

yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin dopamin D

2

reseptörlerini etkili bir şekilde bloke edendozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takibendepolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir, ancaknigrostriatal dopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut ve kronik uygulamasonrasında haloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebusmaymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni

Şizofreni hastalarında ketiapinin değişik dozları kullanılarak yürütülen üç plasebo kontrollü klinik çalışmada EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanım açısındanketiapin ve plasebo tedavi grupları arasında herhangi bir fark yoktu. Ketiapinin Plasebokontrollü bir çalışmada incelenen 75 ila 750 mg/gün ketiapin sabit dozları EPS artışı ya daeş zamanlı antikolinerjik kullanımı görülmedi. Şizofrenik relapsların önlenmesindeKetiapin Film Kaplı Tablet'in uzun süreli etkililiği körleştirilmiş klinik çalışmalarladoğrulanmadı. Açık etiketli çalışmalarda, başlangıçta tedaviye cevap veren şizofrenihastalarında, ketiapin klinik iyileşme göstermede etkindi; bu uzun süreli etkililiğidüşündürmektedir.

Bipolar bozukluk

Plasebo kontrollü dört klinik çalışmada, orta ve şiddetli mani ataklarının tedavisi için ketiapinin 800 mg/gün'e dek olan dozları incelendi; ikisi monoterapi ve lityum ya dadivalproeks ile kombinasyon tedavisiydi. EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlıkullanımı açısından ketiapin ve plasebo grupları arasında fark yoktu.

Orta ila şiddetli manik atakların tedavisinde ketiapin iki monoterapi çalışmasında 3. ve 12. haftalarda manik semptomlarının azalmasında plaseboya nazaran üstün etki gösterdi. Takipeden manik ya da depresif atakların önlenmesinde ketiapinin etkililiğini gösteren uzundönemli çalışma verileri yoktur. Akut orta ila şiddetli manik ataklarında divalproeks veyalityum ile kombine edilen ketiapin verileri 3 ve 6 hafta ile sınırlıdır. Ancak kombinasyontedavisi iyi tolere edilmiştir. Veriler 3. haftada aditif etki göstermiştir. İkinci bir çalışmadaaditif etki 6.haftada görülmemiştir.

Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığındayer almıştır.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca Ketiapin Film Kaplı Tabletin 300mg ve 600 mg'lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç

19/26

ölçümlerinde; MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı.

Ketiapin Film Kaplı Tabletin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg Ketiapin Film Kaplı Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakatdepresif semptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tipduygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisinekıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçen sürenin artmasıaçısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin, lityumveya valproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozdauygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin uzatılmış salımlı tablet, plasebo ve ketiapin uzatılmış salımlı tablet ilekarşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen grup arasında YMRS'de(Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuştur ve tedaviyeyanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de %50'lik iyileşme) hastalar açısından bu fark%11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79, plasebo ilave edilen grupta%68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar Ibozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçensüreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayanhasta sayısı ketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityumgrubunda 95 idi (%26,1). Devam eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla,ketiapine yanıt veren hastalarda, bu sonuç, lityum tedavisine geçişin duygudurum olayınınrekürensine kadar geçen sürede bir artış ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

Klinik çalışmalar, ketiapinin yarılama ömrünün yaklaşık 7 saat olmasına rağmen, günde iki kere verildiğinde ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Bu ayrıcaketiapin için 5HT2- ve D-reseptörlerinde 12 saate dek bulunduğunun belirlendiği pozitronemisyon tomografisi (PET) çalışması ile desteklenmiştir. Güvenlilik ve etkilik 800mg/gün'den fazla olan dozlarda incelenmemiştir.

Klinik Güvenlilik:

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile%7,8, plasebo ile %8,0; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreliplasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin iletedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısasüreli, plasebo kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom

20/26

insidansı ketiapin ile %8,9, plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansıketiapin uzatılmış salımlı tablet ile %5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü,majör depresif bozukluğu olan yaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptominsidansı ketiapin uzatılmış salımlı tablet ile %9,0, plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolardepresyon hem de MDB'de, advers olay insidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk,tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması, psikomotor hiperaktivite vekas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600mg doz ile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi.Ketiapin ile tedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastalarınoranı 50 mg/gün dozunda %5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gündozlarda daha düşük); plasebo ile %3,7 idi.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin uzatılmış salımlı tablete kıyasla plasebo ve ketiapin uzatılmış salımlı tablet verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ilekombine tedavi daha fazla advers olaya neden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'ekıyasla lityum ilave edilen grupta %63). Güvenlilik bulguları, lityum grubunda hastaların%16,8'inde, plasebo grubunda hastaların %6,6'sında ekstrapiramidal semptom geliştiğiniortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğu lityum grubunda %15,6 ve plasebogrubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolans insidansı da, plaseboilave edilen ketiapin uzatılmış salımlı tablet grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilave edilenketiapin uzatılmış salımlı tablet grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilaveedilen grupta daha fazla hastada (%8,0), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasındakilo artışı gözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geriçekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kiloartışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açıketiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açıketiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıçfazına kıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla,ketiapin grubunda yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayıları > 1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kez < 1,5x10⁹/L'ye dönüşme oranı, ketiapinuygulanan hastalarda %1,9 iken plasebo uygulananlarda %1,5 olmuştur. Ketiapin veplasebo ile tedavi edilen hastalarda nötrofil sayısının > 0,5-< 1,0x10⁹/L'ye dönüşmeinsidansı aynı olmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayıları >1,5x10⁹/L olan hastalardakitüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili)ketiapin uygulanan hastalarda en az bir < 1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayınıninsidansı % 2,9 iken aynı oran <0,5x10⁹/L değeri için %0,21 olmuştur.

21/26

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Buçalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdananlamlı değişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler,klinik semptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapintedavisinin sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerindegeriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı KETAP'ın (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektifrahatsızlığı olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artışolan hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik

KETAP'ın etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık%45'inde DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollü şizofrenitedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapine yanıtvermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz2. gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün;şizofreni 400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100 mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapiniçin -6,56 idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/günketiapin için -8,16 ve 800 mg/gün KETAP için -9,29 idi. Düşük doz (400 mg/gün) ya dayüksek doz ketiapin rejimi (800 mg/gün), başlangıca kıyasla PANSS total skorunda%30'luk azalma olarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodanüstün değildi. Hem mani hem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıtoranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin uzatılmış salımlı tablet etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir.

22/26

Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar maniçalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının >%7 oranında kiloartışı, şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyonçalışmasında %6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ileilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında%0'a kıyasla %1,0 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolardepresyon çalışmasının tedavi sonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ileilişkili olay görüldü; bu hastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla,çocuklarda ve ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artışdaha sık görüldü (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normalbüyüme açısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların %18,3'ü bu kriteri karşıladı.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmax) ulaşılır. Ketiapinin aktif metabolitiolan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin%35'i kadardır.

Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar anabileşiğin %5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması veeliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılmıştır.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19,

23/26

2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitro

CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapindozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50katıdaha yüksek

konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçlarınmetabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonunaneden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel biretkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbiryükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk /1,73 m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolizeedildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir.Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile normalleşenana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş),

24/26

erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığın daha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin AUC veCmaks değeri de çocuklarda (10-12 yaş) daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde(13-17 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

5.3. Klinik-öncesi güvenlilik verileri

İn vitroin vivo

çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreliklinik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T

3

düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonundadüşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı vekatarakt gözlendi (bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Buetkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerindeolan maternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olupolmadığı bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesigörülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üremekontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren birdurum değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Dibazik dikalsiyum fosfat dihidrat

Mikrokristalin selüloz pH 101

Mikrokristalin selüloz pH 102

Sodyum nişasta glikolat

PVP K 30

Magnezyum stearat

Hidroksi propil metil selüloz

Titanyum dioksit

Polietilen glikol

Kırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

25/26

Ümraniye/İSTANBUL

Telefon: (0 216) 365 41 47

Faks : (0 216) 365 41 48

e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2015/466

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

26.05.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26/26