in

¦ysBd_8eD„_s„₁ıd?,^rıca^d?z^!ihaf_y^<iü*Besⁱ»-osaç₃hs|alsa"' ^intiha^r,₈düiHnsii?ri,,veyatnt!!h^ayr.6iv^rişLmLri,!fenD„_s„₁ıd?,^rıca^d?z^!ihaf_y^<iü*Besⁱ»-osaç₃hs|alsa"' ^intiha^r,₈düiHnsii?ri,,veyatnt!!h^ayr.6iv^rişLmLri,!fen

5

daha yüksek olduğu bilinmektedir ve tedavi sırasında dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda antidepresan ilaçların plasebo kontrollüklinik çalışmalarının meta analizinde, 25 yaşın altındaki hastalarda plaseboya kıyaslaantidepresanlarla artan intihar davranışı riski ortaya çıkmıştır.

Özellikle tedaviye başlarken ve doz değişikliklerinde yüksek risk grubunda bulunan hastalar yakından takip edilmelidir. Hastalar (ve hasta bakıcıları) klinik kötüleşme, intihargirişimi/düşüncesi ve davranışlardaki olağandışı değişiklikler açısından takip gerekliliğive bu semptomların ortaya çıkması durumunda derhal medikal yardım almaları gerektiğikonusunda uyarılmalıdırlar.

Anormal kanama/hemoraji

Kutanöz kanama (ekimoz ve purpura) ve ölümcül hemorajiler de dahil olmak üzere gastrointestinal veya jinekolojik kanama gibi diğer hemorajik olaylar dahil SSRI'larlakanama anormallikleri bildirilmiştir. SSRI ve SNRI'lar postpartum hemoraji riskiniartırabilirler (bkz. Bölüm 4.6 ve 4.8). SSRI'lar, özellikle trombosit fonksiyonunu bozduğubilinen ilaçlar (örn. antikoagülanlar, atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, trisiklikantidepresanların (TSA) çoğu, aspirin ve nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAIilaçlar)) ile birlikte kullanımda ve kanama bozukluğu hikayesi olanlarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hiponatremi

Sertralin de dahil olmak üzere SSRI'lar ya da serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ile tedavi sonucunda hiponatremi görülebilir. Birçok vakadahiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromunun (UAHSS) sonucuolarak görülmektedir. Serum sodyum düzeylerinin 110 mmol/L'nin altında bulunduğuvakalar bildirilmiştir. SSRI ve SNRI kullanımıyla yaşlı hastalarda, hiponatremi gelişmeriski daha yüksek olabilir. Ayrıca, diüretik kullanan ya da başka bir şekilde volüm kaybıoluşmuş hastalarda da risk artabilir. Semptomatik hiponatremi görülen hastalarda sertralinkullanımına son verilmesi düşünülmeli ve uygun tıbbi girişim yapılmalıdır. Hiponatremibelirti ve semptomları arasında baş ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, hafıza bozukluğu,konfüzyon, güçsüzlük ve düşmelere yol açabilen dengesizlik yer almaktadır. Daha şiddetlive/veya akut vakalarla ilişkili belirti ve semptomlar arasında, halüsinasyon, senkop,konvülsiyon, koma, solunum durması ve ölüm yer almıştır.

6

Obsesif kompulsif bozukluk ve depresyon, panik bozukluk ve depresyon, travma sonrası stres bozukluğu ve depresyon, sosyal fobi ve depresyon arasındaki komorbidite iyi şekildeortaya konduğu için, depresyonlu hastaları tedavi ederken alınan önlemlerin aynısı,obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluk, travma sonrası stres bozukluğu ve sosyalfobisi olan hastaları tedavi ederken de dikkate alınmalıdır.

Kemik kırığı

Epidemiyolojik çalışmalarda, sertralinin de dahil olduğu serotonin geri alım inhibitörleri ve TSA'ları kullanan hastalarda kemik kırığı riskinde artış gözlenmiştir. Bu riske yol açanmekanizma tam olarak anlaşılamamıştır.

Sertralin tedavisi sonlandırıldığında görülen yoksunluk semptomları

Tedavi aniden kesildiyse yoksunluk semptomları daha sık görülür (bkz. Bölüm 4.2).Klinik çalışmalarda sertralinle tedavi edilen hastalarda, sertralin tedavisini bırakanlardayoksunluk reaksiyonları %23 iken tedaviye devam edenlerde bu değer %12 olmuştur.

Yoksunluk semptomu riski tedavinin dozu ve süresi ile dozun azaltılma hızı dahil birçok faktöre bağlı olabilir. Sersemlik, duyularda bozukluk (parestezi dahil), uyku bozukluğu(uykusuzluk ve gergin rüyalar dahil), ajitasyon ve anksiyete, bulantı ve/veya kusma,tremor ve baş ağrısı en fazla rapor edilen reaksiyonlardır. Genellikle bu semptomlar hafifveya orta şiddetlidir, ancak bazı hastalarda daha şiddetli olabilir. Genellikle tedavininsonlandırılmasını takip eden ilk birkaç günde ortaya çıkarlar, ancak ilacının tek dozunuatlatmış hastalarda benzer semptomların görüldüğüne dair nadir vaka bildirimlerimevcuttur. Bu semptomlar çoğunlukla kendiliğinden sınırlıdır ve 2 hafta içinde geçer,ancak bazı vakalar daha uzun sürebilir. (2-3 ay veya daha uzun). Bu nedenle tedavisonlandırılacağı zaman sertralinin hastanın ihtiyaçlarına göre birkaç hafta veya aysüresince yavaş yavaş azaltılarak bırakılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Akatizi/psikomotor hareketlilik

Sertralin kullanımı, subjektif olarak rahatsız edici ve sıkıntı verici şeklinde tanımlanan hareketlilik, oturma veya yerinde duramama davranışıyla görülen hareket isteği ilekarakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum genellikle tedavinin ilk haftalarındaortaya çıkar. Bu semptomların görüldüğü hastalarda, dozu arttırmak zararlı olabilir.

Diyabet/glisemik kontrol kaybı

Sertralinin de içinde bulunduğu SSRI grubu ilaç kullanan hastalarda yeni başlayan diyabet vakaları bildirilmiştir. Daha önceden diyabeti bulunan veya bulunmayan hastalardahiperglisemi ve hipoglisemi de dahil olmak üzere glisemik kontrol kaybı bildirilmiştir. Bunedenle hastalar glukoz dalgalanmalarının belirti ve bulgularına karşı takip edilmelidir.Özellikle diyabetli hastaların glisemik kontrolleri, kullanılan insülin ve/veya birliktekullanılan oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebileceğinden, iyiizlenmelidir.

Elektrokonvülsif tedavi (EKT)

EKT ve sertralinin kombine kullanımının yarar ve risklerini gösteren klinik çalışmalar bulunmamaktadır.

Greyfurt suyu

Sertralinin greyfurt suyu ile birlikte alınması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

7

Laboratuar testleri

Sertralin alan hastalarda, benzodiazepinler için idrarda hatalı pozitif immunoassay test sonucu bildirilmiştir. Bu sonuç, tarama testlerinin spesifik olmamasına bağlıdır. Hatalıpozitif test sonuçları, sertralin tedavisi sonlandırıldıktan birkaç gün sonra da gözlenebilir.Gaz kromatografisi/ kütle spektrometrisi gibi doğrulayıcı bir test ile sertralin,benzodiazepinlerden ayırt edilmelidir.

Kapalı açılı glokom

Sertralinin de içinde bulunduğu SSRI grubu ilaçlar, göz bebeğinde midriyazis ile sonuçlanabilen boyut değişimine neden olabilir. Bu midriyatik etki, özellikle yatkınhastalarda, göz açısının daralması sonucu intraoküler basınç artışı ve kapalı açılı glokomile sonuçlanabilir. Bu nedenle sertralin kapalı açılı glokomlu hastalarda veya glokomhikayesi bulunanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Sertralin yoğun bir biçimde karaciğerde metabolize olur. Çok dozlu bir farmakokinetik çalışmada, normal kişilerle karşılaştırıldığında, hafif stabil sirozu bulunan hastalarda dahauzun eliminasyon yarılanma ömrü ve yaklaşık üç kat daha büyük EAA (Eğri Altı Alan) veCmaks değerleri bulunmuştur. İki grup arasında plazma proteinlerine bağlanma bakımındanönemli farklılıklar bulunmamıştır. Sertralin karaciğer hastalığı olan kişilerde ihtiyatlakullanılmalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda, daha düşük doz veya daha seyrekdozlam aralığında kullanılmalıdır. Sertralin ciddi karaciğer hastalığı bulunan hastalardakullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Sertralin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İdrarda değişmemiş ilacın atılımı eliminasyonun minör bir yoludur. Hafif ve orta şiddette böbrek bozukluğu olanlarda(kreatinin klerensi 30-60 ml/dak) ya da orta şiddette veya ciddi böbrek bozukluğubulunanlarda (kreatinin klerensi 10-29 ml/dak) tekrarlanan doz farmakokinetikparametreleri (EAA0-24 veya Cmaks) kontrol grubuyla belirgin fark göstermez. Çalışılangrupların tümünde yarılanma ömürleri benzerdir ve plazma proteinlerine bağlanmadahiçbir farklılık yoktur. Bu çalışma göstermiştir ki sertralinin düşük renal atılımındanbeklendiği gibi sertralin dozu, böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı olarak ayarlanmakzorunda değildir.

Geriyatrik popülasyon

Klinik çalışmalara 65 yaşın üstünde 700'den fazla hasta katılmıştır. Yaşlılarda sertralinin advers etkilerinin tipi ve insidansı genç hastalardakine benzerdir.

Ancak SSRI veya SNRI grubu ilaçlar, yaşlı hastalarda klinik olarak önemli hiponatremi ile ilişkilendirilmiştir. Bu hastalar için bu advers olay daha yüksek risk teşkil edebilir.

Cinsel işlev bozukluğu

Seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). SSRI tedavisi kesilmesine rağmen semptomların devamettiği uzun süreli cinsel işlev bozukluğu raporları mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon

Sertralin, 6-17 yaşları grubu obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalar dışında, 18 yaşın

Bd8,D„_s„₁ıil,tıRd,a^kizço_!cHkv&«dsbsşsnl_iifi^ınJsd*vjs^{inde k}uüa?t,maa,al!d!r.tsJⁱtar!,^ay=ⁱ|g,ⁱli4av-rasş!ar

8

(intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (baskın olarak saldırganlık, karşıt davranış ve öfke) gibi istenmeyen etkiler, antidepresanlar ile tedavi edilen çocuklar veadölesanlar arasında yapılan klinik çalışmalarda, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla dahaçok gözlenmiştir. Klinik ihtiyaca göre, tedavi kararı yine de alınırsa; hasta intiharbelirtilerinin ortaya çıkma durumu ihtimaline karşı dikkatle izlenmelidir. Ayrıca, çocuk veadölesanlarda büyüme, cinsel olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişim üzerine etkisineyönelik uzun dönem güvenlilik verileri ile ilgili sadece klinik kanıt bulunmaktadır.Pazarlama sonrası deneyimlerde, büyüme geriliği ve ergenlikte gecikme ile ilgili az sayıdavaka bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Uzun dönem kullanımında doktorlar, pediyatrikhastaları büyüme ve gelişme anormallikleri bakımından izlemelidir.

Laktoz uyarısı;

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kontrendike olanlar

Monoamin Oksidaz Inhibitörleri

Geri dönüşsüz MAO inhibitörleri (selejilin)

Sertralin, selejilin gibi geri dönüşsüz MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır. Geri dönüşsüz MAO inhibitörü ile tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içerisindesertralin tedavisi başlatılmamalıdır. Geri dönüşsüz MAO inhibitörü ile tedavibaşlatılacaksa, sertralin en az 7 gün önceden kesilmelidir.

Geri dönüşlü, selektif MAO inhibitörü (moklobemid)

Serotonin sendromu riski nedeniyle, sertralin ile birlikte moklobemid gibi geri dönüşlü, selektif MAO inhibitörlerinin kullanılmamalıdır. Geri dönüşlü bir MAO inhibitörüyletedaviyi takiben, sertralin tedavisine başlamadan önce 14 günden daha kısa bir sürebeklenebilir. Geri dönüşlü bir MAO inhibitörü ile tedaviye başlamadan en az 7 gün öncesertralin tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.

Geri dönüşlü, non-selektif MAO inhibitörü (linezolid)

Bir antibiyotik olan linezolid zayıf, geri dönüşlü ve non-selektif bir MAO inhibitörüdür. Linezolid ve metilen mavisi sertralin tedavisi alan hastalara verilmemelidir.

Yakın zamanda MAO inhibitörü tedavisini bırakıp sertralin tedavisine başlayan veya MAO inhibitörü tedavisine başlanmadan önce yakın zamanlara kadar sertralin kullanmışolan hastalarda ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar tremor,miyoklonus, diaforez, bulantı, kusma, flushing (al basması), sersemlik ile nöroleptikmalign sendrom özelliklerine benzeyen hipertermi, nöbet ve ölümdür.

Pimozid

2 mg'lık düşük, tek doz pimozid kullanılan kontrollü bir klinik araştırmada pimozid düzeyleri yaklaşık %35 artmıştır. Fakat bu duruma EKG'de herhangi bir değişiklik eşliketmemiştir. Bu etkileşmenin mekanizması bilinmemekle birlikte pimozidin dar terapötikindeksi nedeniyle sertralin ve pimozid birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

^J Bu belge^v7 Bu belge^v7

9

Aşağıdakilerin sertralinle birlikte uygulanması önerilmemektedirMerkezi Sinir Sistemi (MSS) depresanları ve alkol

Günde 200 mg sertralinin birlikte alınması, sağlıklı kişilerde alkolün, karbamazepinin, haloperidolün veya fenitoinin kognitif ve psikomotor performans üzerindeki etkisiniartırmamıştır. Bununla birlikte sertralinin alkol ile birlikte kullanımı tavsiyeedilmemektedir.

Diğer serotonerjik ilaçlar

(bkz. Bölüm 4.4)

Genel anestezide veya kronik ağrı tedavisinde kullanılan fentanil, diğer serotonerjik ilaçlar (diğer serotonerjik antidepresanlar, triptanlar, amfetaminler dahil) ve diğer opiat ilaçlar ilebirlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Özel Önlemler

QT aralığını uzatan ilaçlar

QTc aralığını uzatan ilaçlar (bazı antipsikotikler ve antibiyotikler gibi) ile eş zamanlı kullanımı, QTc uzaması ve/veya ventriküler aritmilerin (TdP vb.) görülme riskiniarttırabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Lityum

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada, sertralin ile lityumun birlikte kullanılması lityumun farmakokinetiğinde anlamlı bir değişikliğe sebepolmamıştır. Ancak plaseboya göre tremorda artış olmuştur ki, bu muhtemel birfarmakodinamik etkileşmenin işareti olabilir. Sertralinin lityum ile birlikte kullanımındahastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Fenitoin

Normal gönüllülerde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, günde 200 mg sertralinin kronik uygulamasıyla, fenitoin metabolizmasında klinik açıdan önemli bir inhibisyona yolaçmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, bazı vaka raporları sertralin kullanan hastalardayüksek fenitoin maruziyetine neden olduğu için sertralin tedavisine başlanmasınınardından, uygun fenitoin doz ayarlamaları ile plazma fenitoin konsantrasyonlarınınizlenmesi tavsiye edilir. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin, örn. fenobarbital,karbamazepin, St. John's Wort, rifampisinin birlikte kullanılması sertralin plazmadüzeylerinde azalmaya neden olabilir.

Triptanlar

Sertralin ve sumatriptan kullanımının ardından güçsüzlük, hiperrefleksi, koordinasyon bozukluğu, konfüzyon, anksiyete ve ajitasyon görülen hastalara dair seyrek pazarlamasonrası raporlar mevcuttur. Serotonerjik sendrom semptomları triptanlar grubuna dahildiğer ilaçlar ile de görülebilir. Sertralin ve sumatriptanın beraber kullanımı klinik açıdangerekli ise, hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

SSRI ve SNRI grubu ilaçların, migren baş ağrısı olanlarda, 5-Hidroksitriptamin reseptör agonisti ile birlikte kullanımı serotonerjik sendroma neden olabilir.

Varfarin

Bu belge

Varfarin ile birlikte günde 200 mg sertralin verilmesi, bazı nadir durumlarda INR değerinde dengesizliğe sebep olabilen protrombin zamanında küçük ancak istatistiksel

10

açıdan anlamlı bir artışa sebep olmuştur. Bu nedenle, sertralin tedavisi başlatıldığında veya kesildiğinde protrombin zamanı dikkatlice izlenmelidir.

Diğer ilaç etkileşmeleri

Simetidin ile birlikte verilmesi, sertralin klerensinde anlamlı düşüşlere sebep olmuştur. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Sertralin, atenololün beta-adrenerjik blokajaktivitesini etkilememiştir. Digoksin ile birlikte günde 200 mg sertralin verilmesiyle biretkileşim gözlenmemiştir.

Trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlar

Trombosit fonksiyonu üzerinde etkili ilaçlarla (örn. non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, asetilsalisilik asit ve tiklopidin) veya kanama riskini artıran diğer ilaçlarla, sertralin dahilSSRI'ların birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir.

Nöromusküler bloke edici ilaçlar

SSRI'lar plazma kolinesteraz aktivitesini azaltabildiğinden, mivaküryum veya diğer nöromusküler bloke edici ilaçların nöromusküler blok etkisinde uzamaya yol açabilir.

Sitokrom P450 (CYP) 2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar

Sertralin, CYP2D6'nın hafif-orta düzeyde bir inhibitörü olarak davranabilir. Etkileşim çalışmalarında sertralinin günde 50 mg kronik dozu ile CYP2D6 izoenzim aktivitesinin birgöstergesi olan desipraminin kararlı durum plazma düzeylerinde orta derecede biryükselme (ortalama %23-37) görülmüştür. Klinikle ilgili etkileşimler, özellikle yükseksertralin doz seviyelerinde trisiklik antidepresanlar, tipik antipsikotikler ve sınıf 1Cantiaritmikleri (propafenon, flekainid) gibi dar bir terapötik indekse sahip diğer CYP2D6substratları ile meydana gelebilir.

Sertralin, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP1A2'nin bir inhibitörü olarak klinik olarak anlamlı sonuç ortaya çıkarmaz. Bu, CYP3A4 substratları (endojen kortizol,karbamazepin, terfenadin, alprazolam), CYP2C19 substratı diazepam ve CYP2C9substratları tolbutamid, glibenklamid ve fenitoin ile in-vivo etkileşim çalışmaları ile dedoğrulanmıştır.

In vitro

çalışmalar sertralinin CYP1A2'yi inhibe etme potansiyelinin çokaz olduğunu veya hiç olmadığını göstermektedir.

8 sağlıklı Japon gönüllü ile yapılan çaprazlama çalışmada, günde üç bardak greyfurt suyu içilmesi, sertralin plazma düzeylerini yaklaşık %100 arttırmıştır. Bu nedenle, sertralin iletedavi sırasında greyfurt suyu alımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Greyfurt suyu ile etkileşim çalışmasına dayanarak, sertralin ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanmasının, (örn. Proteaz inhibitörleri, ketokonazol,itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon) sertralinplazma düzeylerinde büyük artışlara neden olacağı söylenebilir. Bu ayrıca, orta CYP3A4inhibitörler (örn. aprepitant, eritromisin, flukonazol, verapamil ve diltiazem) için degeçerli olacaktır. Sertralin ile tedavi sırasında güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin alınmasıönlenmelidir.

Sertralin plazma seviyeleri CYP2C19'un zayıf metabolize edicilerinde hızlı metabolize ediciler ile karşılaştırıldığında yaklaşık %50 oranında artmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). GüçlüCYP2C19 inhibitörleri ile etkileşim (örn. omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,fluoksetin, fluvoksamin) göz ardı edilemez.

Yiyeceklerle beraber alındığında sertralinin serum doruk konsantrasyonu artabilir.

11

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik majör depresyon hastalarında etkililiği gösterilmemiştir. 6 yaşından küçük çocuklarda kullanımına ve etkileşimine ilişkin veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, sertralin kullanıyorlar ise uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebelerde yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Bununla birlikte, önemli miktarda veri, sertralinin konjenital malformasyonları indüklediğine dair kanıt ortaya koyamamıştır.Hayvan çalışmaları, muhtemelen, bileşimin farmakodinamik etkisinin ve/veya bileşiğinfetüs üzerindeki doğrudan farmakodinamik etkisinin neden olduğu maternal toksisiteyebağlı olarak üreme sistemi üzerindeki etkilerine ilişkin kanıtlar göstermiştir (bkz. Bölüm5.3).

Hamilelik sırasında sertralinin kullanımının bazı yenidoğanlardaki geri çekilme reaksiyonları ile uyumlu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir. Bu durum diğer SSRIantidepresanlar ile de gözlenmiştir Annenin tedavisinden beklenen yararın öngörülenrisklerden fazla olduğuna karar verilmediği sürece sertralin kullanımı önerilmez.

Gözlemsel veriler, SSRI ve SNRI maruziyetini takiben doğumdan önceki ay içinde postpartum hemoraji riskinin (2 katından az) arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde, özellikle üçüncü trimesterde sertralin kullanımı devam ettiyse yenidoğanlar yakından izlenmelidir. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde sertralinkullanımı sonucu yenidoğanlarda şu semptomlar görülebilir: solunum yetmezliği, siyanoz,apne, nöbet, vücut sıcaklığında değişkenlik, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi,hipertoni, hipotoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, huzursuzluk, letarji, sürekli ağlama,somnolans ve uyku zorluğu. Bu semptomlar serotonerjik etkilere veya yoksunluksendromuna bağlı olabilir. Vakaların çoğunda komplikasyonlar doğumdan hemen sonraveya çok kısa bir zamanda (24 saatten az) ortaya çıkar.

SSRI grubu ilaçların hamilelik süresince alımında yeni doğanda potansiyel dirençli pulmoner hipertansiyon riski bulunmaktadır. Epidemiyolojik veriler, hamilelikte özelliklegebeliğin ilerleyen dönemlerinde SSRI'lara maruz kalmanın, yenidoğanlarda dirençlipulmoner hipertansiyon (YDPH) riskini artırabileceğini göstermiştir. Gözlenen risk, her1.000 gebelikte yaklaşık ,5,vakadır, .Genel popülasyonda 1.000 doğumdan 1-2'sinde

°^JT Bu belge, güvemi elektronik imza ıIMmzaTanmışıır.° Bu belge, güvemi elektronik imza ıIMmzaTanmışıır.°

Belge Do

12

Sertralinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

MİSOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sertralin anne sütüne geçer. Anne sütündeki sertralin düzeyi ile ilgili yayınlanmış veriler, sertralin ve N-desmetilsertralin metabolitinin süte az miktarda geçtiğini göstermektedir.Az sayıdaki emziren annede ve çocuklarında yapılan izole çalışmalarda anne sütündekisertralin seviyeleri annenin serumundakinden daha konsantre olduğu halde, bebeklerinserumundaki sertralin seviyelerinin ihmal edilebilir veya saptanamayacak seviyelerdeolduğu gösterilmiştir. Sadece bir vakada bebekteki serum seviyesi annedekinin %50'siolmuştur, ancak bebekte herhangi bir sağlık problemi görülmemiştir. Bugüne kadarsertralin kullanımı sırasında emziren annelerle ilgili herhangi bir advers etki bildirilmemişolsa da, risk göz ardı edilemez. Doktor tarafından beklenen yararın öngörülen risklerdenfazla olduğuna karar verilmediği sürece emziren annelerde kullanılması önerilmez.

Üreme yeteneği/fertilite

Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler sertralinin fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3)

İnsan vaka raporları, bazı SSRI'ların sperm kalitesi üzerine etkisinin geri dönüşlü olduğunu göstermiştir.

İnsan fertilitesi üzerine bugüne kadar herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik farmakoloji çalışmaları sertralinin psikomotor performans üzerine hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Ancak psikotrop ilaçlar, vasıta sürme veya makine kullanma gibipotansiyel olarak tehlikeli işlerin yapılabilmesi için gerekli zihinsel veya fizikselkabiliyetleri bozabileceğinden hasta bu konuda gereğince uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bulantı en sık görülen istenmeyen etkidir. Sosyal anksiyete bozukluğunda, erkeklerde cinsel disfonksiyon (ejakülasyon bozukluğu) sertralinde %14 oranında gerçekleşmişkenbu oran plaseboda %0'dır. Bu istenmeyen etkiler genellikle doza bağlıdır ve tedavinindevamında geçici olmuştur.

Obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluğu, travma sonrası stres bozukluğu ve sosyal anksiyete bozukluğu hastalarında yapılan çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda sıklıklagörülen istenmeyen etki profili depresyonlu hastalarda görülene benzer olmuştur.

Aşağıda depresyon, obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluğu, travma sonrası stres bozukluğu ve sosyal anksiyete bozukluğunda, pazarlama sonrası deneyimlerde (sıklığı“bilinmiyor” olarak geçmektedir) ve plasebo kontrollü çalışmalarda (2.542 sertralin ve2.145 plasebo alan hasta dahil edilmiştir) görülen advers etkiler verilmektedir. İstenmeyenetkiler sıklık ve sistem organ sınıfı açısından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır:

13

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit, rinit

Yaygın olmayan: Gastroenterit, orta kulak iltihabı Seyrek:Divertikülit⁸

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Neoplazma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lenfadenopati, lökopeni*⁸, trombositopeni*⁸

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite*, mevsimsel alerji*

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon*

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm*

Seyrek: Hiperprolaktinemi*⁸, uygunsuz antidiüretik hormon sahnımı*^§

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması, iştah artışı*

Seyrek: Diabetes mellitus*, hiperkolesterolemi, hipoglisemi*,hiperglisemi*^8,

hiponatremi*⁸

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Depresyon*, depersonalizasyon, kabus görme, anksiyete*, ajitasyon*,

gerginlik, libido azalması^*, diş gıcırdatma*

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi/davranışı, psikotik bozukluk*, apati, anormal düşünce halüsinasyon , agresyon , öfori , paranoya

Seyrek: Konversiyon bozukluğu*⁸, paroniri*⁸, ilaca bağlılık/çekilme sendromu,

uyurgezerlik, erken boşalma

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik hali, baş ağrısı*, somnolans

Yaygın: Tremor, hareket bozuklukları (hiperkinezi, hipertoni, distoni, diş

gıcırdatma ve yürüyüşte anormallik gibi ekstrapiramidal semptomlar dahil), parastezi*, hipertoni*, disguzi, dikkat dağınıklığı

Yaygın olmayan: Amnezi, hipoestezi*, istemsiz kas kasılması*, senkop*, hiperkinezi*, migren*, konvülsiyon*, postural baş dönmesi, koordinasyon bozukluğu,konuşma bozukluğu

Seyrek: Koma*, akatizi (bkz. Bölüm 4.4), diskinezi, hiperestezi, serebrovasküler

spazm (geri dönüşlü serebral vazokonstriksiyon sendromu ve Call-Fleming sendromu (diffüz serebral vazokonstriksiyon) da içerecek

:^Btö^lü^ww.tm⁾i_y^duyu/'âg^dâtitck-eb_ys

14

bozukluk, koreoatetoz^§. Ayrıca serotonin sendromu* ve nöroleptik malign sendromla ilişkili bulgu ve belirtiler bildirilmiştir: bazıvakalarda serotonerjik ilaçların birlikte kullanılmasıylailişkili

ajitasyon, konfüzyon, diaforez, diyare, ateş, hipertansiyon, rijidite ve taşikardi⁸

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu*

Yaygın olmayan: Midriyazis^*

Seyrek: Glokom, lakrimal bozukluk, skotom, diplopi, fotofobi, hifema*⁸,

anormal görüş⁸, göz bebeklerinde eşitsizlik*⁸ Bilinmiyor:Makulopati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması^*

Yaygın olmayan: Kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Çarpıntı^*

Yaygın olmayan: Taşikardi*, kardiyak bozukluk

Seyrek: Miyokard infarktüsü*⁸, bradikardi, QTc uzaması* (bkz. Bölüm 4.4, 4.5

ve 5.1), Torsades de Pointes*⁸ (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması^*

Yaygın olmayan: Hipertansiyon^*, flushing (al basması), anormal kanama (gastrointestinal kanama gibi)*, hematüri*

Seyrek: Periferik iskemi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme^*

Yaygın olmayan: Bronkospazm^*, dispne, burun kanaması*

Seyrek: Laringospazm, hiperventilasyon, hipoventilasyon, hırıltılı solunum*⁸,

disfoni, hıçkırık, interstisyel akciğer hastalığı*⁸

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın: Abdominal ağrı*, kusma*, kabızlık*, dispepsi, gaz oluşumu

Yaygın olmayan: Özofajit, disfaji, hemoroid, aşırı tükürük salgısı, dilde bozukluk, geğirme, diş bozukluğu, melena, glossit

Seyrek: Ağızda ülser, hematokezya, stomatit, dilde ülser, pankreatit*⁸

Bilinmiyor: Mikroskobik kolit*

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyonu, hepatit, sarılık ve karaciğer yetmezliği

dahil ciddi karaciğer olayları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü*, aşırı terleme

15

Yaygın olmayan: Periorbital ödem*, purpura*, alopesi*, soğuk terleme, cilt kuruluğu, ürtiker*, pruritus*, dermatit, yüz ödemi

Seyrek: Nadiren ciddi kütanöz advers reaksiyonlar bildirilmiştir (örn. Stevens-

Johnson Sendromu* ve epidermal nekroliz*⁸, cilt reaksiyonları*⁸, anjiyoödem, fotosensitivite⁸), büllöz dermatit, foliküler döküntü,anormal saç dokusu, anormal deri kokusu

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji*, miyalji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Osteoartrit, kas güçsüzlüğü, kas seğirmesi, kas krampları*

Seyrek: Rabdomiyoliz*⁸, kemik bozukluğu

Bilinmiyor: Trismus*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma (pollakiüri), noktüri, üriner retansiyon, poliüri, miksiyon bozukluğu, üriner inkontinans^*

Seyrek: Oligüri, kesik kesik idrar yapma*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın: Ej akülasyon bozukluğu

Yaygın: Erektil disfonksiyon, menstrüel düzensizlikler*

Yaygın olmayan: Vajinal hemoraji, cinsel disfonksiyon (bkz. Bölüm 4.4), menoraji, kadında cinsel disfonksiyon (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Atrofik vulvovajinit, balanopostit*⁸, genital akıntı, jinekomasti*,

priapizm^*, galaktore^*

Bilinmiyor: Postpartum hemoraji*^

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk^*

Yaygın: Göğüs ağrısı*, kırıklık*, ateş*, asteni*

Yaygın olmayan: Periferik ödem*, ürperme, yürüme güçlüğü*, susama Seyrek:Herni, ilaç toleransının düşmesi

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı*

Yaygın olmayan: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış*,aspartat

aminotransferaz (AST) düzeyinde artış*, kilo kaybı*

Seyrek: Anormal semen, serum kolesterol düzeyinde artış*, trombosit

fonksiyonunun değişmesi*⁸, anormal klinik laboratuvar sonuçları

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Yaralanma

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Vazodilatasyon

Advers reaksiyon depresyon, obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluğu, travma sonrası stres bozukluğu veya sosyal anksiyete bozukluğunda ortaya çıktıysa, organ sınıfı

Belge D„_s„₁ıd?p,rsa?nçalışm?ia>^Sakⁱ38rgaflo¥_>iı,fa^a g^öre gıuAnm&^ı!h.

16

* Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyimlerde de görülmüştür § Bu advers reaksiyonlar “3 kuralı” kullanılarak %95 güven aralığının tahmin edilen üstsınırı ile temsil edilmiştir.

t Bu olay, SSRI ve SNRI'ların terapötik sınıfı için rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Sertralin tedavisi sonlandırıldığında görülen yoksunluk semptomları

Sertralin tedavisinin sonlandırılması (özellikle aniden) genellikle yoksunluk semptomlarına yol açar. Baş dönmesi, duyusal bozukluklar (paraestezi dahil), uykubozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar dahil), ajitasyon veya anksiyete, bulantıve/veya kusma, tremor ve baş ağrısı en sık bildirilenlerdir. Genellikle bu olaylar hafif ileorta şiddette ve kendiliğinden sınırlıdır. Bununla birlikte, bazı hastalarda ciddi ve/veyauzun süreli olabilirler. Bu nedenle, sertralin tedavisine artık ihtiyaç duyulmadığında, dozazaltma yoluyla kademeli olarak kesilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Sertralinin ile tedavi edilen 600'den fazla pediyatrik hastada görülen istenmeyen etkilerin profili, genel olarak yetişkin çalışmalarında görülenlere benzer olmuştur. Kontrollü klinikçalışmalarda (n=281 sertralin tedavisi alan hasta) aşağıdaki advers reaksiyonlarbildirilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10):

Baş ağrısı (%22), uykusuzluk (%21), diyare (%11) ve bulantı (%15)

Yaygın (> 1/100 ila < 1/10):

Göğüs ağrısı, mani, ateş, kusma, anoreksi, afekt değişkenliği, agresyon, ajitasyon, sinirlilik, dikkat dağınıklığı, sersemlik, hiperkinezi, migren,somnolans, tremor, görme bozukluğu, ağız kuruluğu, dispepsi, kabus görme, yorgunluk,üriner inkontinans, döküntü, akne, burun kanaması, karında şişkinlik ve gaz oluşumu.

Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100):

EKG'de QT aralığının uzaması (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1), intihar girişimi, konvülsiyon, ekstrapiramidal bozukluk, parestezi, depresyon,halüsinasyon, purpura, hiperventilasyon, anemi, karaciğer fonksiyonlarında anormallik,alanin aminotransferazda artış, sistit, herpes simpleks, dış kulak iltihabı, kulak ağrısı, gözağrısı, midriyazis, kırıklık, hematüri, püstüler döküntü, rinit, yaralanma, kilo kaybı, kasseğirmesi, anormal rüya, apati, albuminüri, pollaküri, poliüri, meme ağrısı, menstrüelbozukluk, alopesi, dermatit, deri bozukluğu, deri kokusunda anormallik, ürtiker, dişgıcırdatma, flushing (al basması).

Bilinmiyor:Geriyatrik popülasyon:

SSRI ve SNRI grubu ilaçlar, yaşlı hastalarda klinik olarak anlamlı hiponatremi ile ilişkilendirilmiştir. Bu hastalar için bu advers olay daha yüksek risk teşkil edebilir. 50 yaşüstü hastalarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar SSRI ve TSA kullanan hastalarda kemikkırıklarında artış olduğunu göstermiştir. Bu durumun mekanizması bilinmemektedir.

17

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Toksisite

Sertralinin hasta popülasyonuna ve/veya eş zamanlı ilaca bağlı olarak bir güvenlik sınırlaması vardır. Aşırı dozda kullanılan sertralinin, tek başına ya da alkol ve/veya diğerilaçlarla birlikte alındığında ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, her türlü doz aşımıyoğun bir şekilde tedavi gerektirir.

Semptomlar

Doz aşımının semptomları, somnolans, gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı ve kusma v.b.), taşikardi, titreme, ajitasyon ve sersemlik hali gibi serotonin aracılı yan etkileri içerir.Koma daha seyrek sıklıkta olsa da bildirilmiştir.

Sertralinin doz aşımını takiben QTc uzaması/Torsades de Pointes bildirilmiştir. Bu nedenle tüm doz aşımlarında EKG takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Doz aşımı tedavisi

Sertraline karşı spesifik bir antidot yoktur. Gerektiğinde havayolu açılır ve yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması önerilir. Doz aşımı tedavisinde lavaj kadar veyadaha etkili olması nedeniyle bir katartik ile birlikte kullanılabilen aktif kömür uygulamasıdüşünülmelidir. Kusturma tavsiye edilmez. Genel semptomatik ve destekleyici tedaviyanında ayrıca kardiyak (örn: EKG) ve vital bulguların monitorize edilmesiönerilmektedir. Sertralinin büyük dağılım hacmi nedeni ile zorlu diürez, diyaliz,hemoperfüzyon ve değişim transfüzyonunun yararlı olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir Sistemi; Psikoanaleptikler; Antidepresanlar; Selektif

Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI'lar)

ATC kodu: N06AB06 Etki mekanizması

Sertralin, nöronal 5-HT'nin

in vitro

güçlü ve spesifik bir gerialım inhibitörüdür ki bu hayvanlarda 5- HT'nin etkilerinin kuvvetlendirilmesi ile sonuçlanır. Norepinefrin vedopamin nöronal gerialımı üzerinde sadece çok küçük bir etkisi vardır. Klinik dozlarda,sertralin trombositlere serotonin alımını bloke eder. Hayvanlarda stimulan, sedatif veyaantikolinerjik aktivitesi ya da kardiyotoksisitesi yoktur. Sağlıklı gönüllülerde yapılankontrollü klinik çalışmalarda, sertralin sedasyon yapmamıştır ve psikomotor performansı

Bdge Do_gruie_fK^ememyşür^0F5-HT^kg^seir³afflaıyaptiğı^seleküf^nhibfeysriif ^yumıu'oıafat,

18

sertralin katekolaminerjik aktiviteyi artırmaz. Sertralinin muskarinik (kolinerjik),

serotonerjik, dopaminerjik, adrenerjik, histaminerjik, GABA veya benzodiazepin reseptörlerine belirgin afinitesi yoktur. Hayvanlarda sertralinin kronik uygulanması, klinikolarak etkili diğer antidepresanlar ve antiobsesif ilaçlarda gözlendiği gibi beyinnorepinefrin reseptörlerinin azalması (down-regülasyon) ile ilişkilidir.

Sertralinin suistimal edilme potansiyeli saptanmamıştır. İnsanlarda sertralin, alprazolam ve d-amfetaminin suistimal eğiliminin karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör,randomize çalışmada, sertralin suistimal potansiyelinin pozitif subjektif etkilerininbelirtilerini göstermemiştir. Buna karşın, hem alprazolam hem de d-amfetamin ile tedaviedilen vakalarda ilaca eğilim, öfori ve suistimal potansiyeli plasebodan anlamlı şekildedaha fazla olarak ölçülmüştür. Sertralin, d-amfetaminin neden olduğu anksiyete vestimülasyon veya alprazolamın neden olduğu sedasyon ve psikomotor bozukluklara yolaçmamıştır. Sertralin, kendi kendine kokain almak için eğitilmiş rhesus maymunlarındabir pozitif pekiştirici gibi fonksiyon göstermemiştir, ayrıca rhesus maymunlarında d-amfetamin veya pentobarbital için ayırıcı stimulus yerine geçmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Majör Depresif Bozukluk

Başlangıç olarak 8 hafta süreli açık tedavi fazında, 50-200 mg/gün sertralin uygulamasına yanıt veren ve ayaktan tedavi alan depresyon hastalarını içeren bir çalışma yürütülmüştür.Bu hastalar (n=295) rastgele olarak 44 hafta süreyle çift kör 50-200 mg/gün sertralin veyaplasebo tedavisi gruplarına ayrılmıştır. Sertralin kullanan hastalarda, plasebo uygulananhastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha düşük relaps oranı gözlenmiştir.Çalışmayı tamamlayan hastalar için ortalama doz 70 mg/gün olmuştur. Sertralin veplasebo kolları için yanıt verenlerin (nüksetmeyen hastalar olarak tanımlandı) yüzdesisırasıyla %83,4 ve %60,8 idi.

Travma-Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB)

Popülasyon genelinde TSSB üzerine yapılan 3 çalışmadan elde edilen veriler erkeklerde alınan yanıtın kadınlara göre daha düşük olduğunu göstermiştir. İki pozitif genelpopülasyon çalışmasında, erkek ve kadınlarda sertralin ve plaseboya verilen cevap oranıbenzerdir (kadınlarda %57,2 sertraline karşılık %34,5 plasebo, erkeklerde %53,9 sertralinekarşılık %38,2 plasebo). Derlenmiş genel popülasyon çalışmalarında erkek ve kadın hastasayıları sırasıyla 184 ve 430 olmuştur. Bu nedenle kadınlarda alınan sonuçlar dahasağlıklıdır ve erkekler, daha düşük etkiyi açıklayan farklı başlangıç değişkenleriyle (dahafazla madde kötüye kullanım oranları, hastalığın daha uzun süredir devam etmesi,travmanın kaynağı, vs.) ilişkilidir.

yüksek sertralin dozunu (200 mg/gün) takiben ortalama Cmaks değerinden (86 ng/mL) en az 2,6 kat daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 4.8 ve 4.9)

Pediyatrik Obsesif Kompulsif Bozukluk

50-200 mg/gün dozlarında sertralinin etkililiği ve güvenliliği, obsesif kompulsif bozukluğun ayaktan tedavisinde depresyonu olmayan çocuklarda (6-12 yaş arası) veergenlerde (13-17 yaş arası) incelenmiştir. Bir haftalık tek kör plasebo uygulamasındansonra, hastalar 12 haftalık plasebo veya sertralin esnek tedavisi olarak rastgele gruplaraayrılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda günde 25 mg doz ile başlanmıştır. Sertralin grubunarandomize edilen çocuklar, Çocuklar İçin Yale-Brown Obsesif Kompülsif BozuklukSkalası (CY-BOCS) (p=0,005), NIMH Global Obsesif Kompülsif Bozukluk Skalası(p=0,019) ve CGI İyileşme (p=0,002) ölçeklerine göre plaseboya kıyasla anlamlı ölçüdeiyileşme göstermiştir. Buna ek olarak, CGI Hastalık Şiddeti (p=0,089) ölçeğine göre desertralin grubunda plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme eğilimi görülmüştür. CY-BOCSölçeğine göre plasebo grubu için başlangıç ortalaması 22,25+6,15 ve başlangıca göredeğişim -3,4+0,82 olmuştur. Sertralin grubunda bu değerler başlangıç ortalaması için23,36+4.56 ve başlangıca göre değişim için -6,8+0,87 olmuştur. Başlangıçtan sonlanımnoktasına kadar CY-BOCS'de (primer etkililik ölçeği) %25 veya daha fazla azalmagösteren hastaların tedaviye yanıt veren olarak değerlendirildiği çalışma sonrası yapılanbir analizde, sertralin grubunda tedaviye yanıt verenler %53 iken plaseboda %37 olmuştur(p=0,03).

Bu pediyatrik popülasyonda uzun süreli kullanım için güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir.

6 yaşın altındaki çocuklar için veri mevcut değildir.

Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB)

Depresyonu olmayan erişkinlerde (18-65 yaş) yapılan üç çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (OKB-1, OKB-2 ve OKB-3 çalışmaları) sertralin hidroklorürün OKBtedavisindeki etkililiği gösterilmiştir. Her üç çalışmadaki hastalarda orta-ağır OKB (DSM-III ya da DSM-III-R) olup, Yale-Brown Obsesif-Kompulsif Ölçeği (Y-BOCS) ile yapılanbaşlangıç değerlendirilmesinde toplam puan 23 ile 25 arasında değişmiştir.

OKB-1 çalışması 50-200 mg/gün aralığında esnek sertralin hidroklorür dozlarının kullanıldığı ve sertralin hidroklorürün maksimum tolere edilen doza kadar 4 gündebir 50 mg'lık doz artışları ile titre edildiği 8 haftalık randomize, plasebo kontrollübir çalışmadır. Çalışmayı tamamlayanlarda ortalama doz 186 mg/gün olmuştur.Sertralin hidroklorür alan hastalarda (n=43) Y-BOCS toplam skorunda ortalamaazalma yaklaşık 4 puan olup plasebo ile tedavi edilen hastalardaki (n=44) 2 puanlıkazalmadan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazladır. Başlangıçtan son viziteY-BOCS skorunda ortalama değişiklik (birincil etkililik sonlanım noktası) sertralinhidroklorür için -3,79 ve plasebo için -1,48'dir.

OKB-2 çalışması sertralin hidroklorürün 50, 100 ve 200 mg/gün dozlarında verildiği 12 haftalık, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu bir çalışmadır.Sertralin hidroklorür (n=240) iki hafta boyunca 4 günde bir 50 mg'lık doz artışlarıile titre edilmiştir. 50 mg ve 200 mg/gün dozlarında sertralin hidroklorür alanhastaların toplam Y-BOCS skorlarında ortalama azalmalar yaklaşık 6 puan olupplasebo ile tedavi edilen hastalarda (N=84) görülen 3 puanlık azalmadan

skorunda ortalama değişiklik (birincil etkililik sonlanım noktası) sertralin hidroklorür için -5,7 (50 mg, 100 mg ve 150 mg için toplu sonuçlar) ve plaseboiçin -2,85'dir.

• OKB-3 çalışması 50-200 mg/gün doz aralığında esnek sertralin hidroklorürdozlarının kullanıldığı 12 haftalık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır;çalışmayı tamamlayanlarda ortalama doz 185 mg/gün olmuştur. Sertralinhidroklorür (n=241) hastanın randomize edildiği doza kadar 4 günde bir 50 mg'lıkdoz artışları ile titre edilmiştir. Sertralin hidroklorür alan hastalarda Y-BOCStoplam skorunda ortalama azalma yaklaşık 7 puan olup plasebo ile tedavi edilenhastalardaki (n=84) yaklaşık 4 puanlık azalmadan istatistiksel olarak anlamlıderecede daha fazladır. Başlangıçtan son vizite Y-BOCS skorunda ortalamadeğişiklik (birincil etkililik sonlanım noktası) sertralin hidroklorür için 6,5 veplasebo için -3,6'dır.

Yaşın ve cinsiyetin sonuca etkileri için yapılan analizler yaşa ya da cinsiyete göre yanıtta farklılık olduğunu düşündürmemi ştir.

Sertralin hidroklorürün etkililiği, OKB relapsı riskinin azalması açısından incelenmiştir. OKB-4 çalışmasında OKB için DSM-III-R kriterlerine uyan 18-79 yaş arasında, 52haftalık tek kör çalışmasında 50-200 mg/gün dozunda sertralin hidroklorüre yanıt verenhastalar (n=224), relaps ya da yetersiz klinik yanıt nedeniyle tedavinin bırakılmasıanalizinin yapılması için 28 haftaya kadar bir gözlem süresi için sertralin hidroklorüredevam etmeye ya da yerine plasebo kullanmaya randomize edilmiştir. Tek kör çalışmasırasında yanıt Y-BOCS skorunda başlangıca göre >%25 azalma ve CGI iyişleşmenin 1(çok iyileşme), 2 (epey iyileşme) ya da 3 (minimal iyileşme) olması olarak tanımlanmıştır.Çift kör fazda yetersiz klinik yanıt hastanın durumunda araştırmacının değerlendirmesinegöre çalışmanın bırakılması ile sonlanan kötüleşmeyi göstermiştir. Çift kör faz sırasındarelaps aşağıda belirtilen koşulların karşılanması olarak tanımlanmıştır (Koşul 1ve 2'nin üçardışık vizitte ve koşul 3'ün 3. vizitte karşılanması):

• Koşul 1: Y-BOCS skorunun > 5 puan artması ve başlangıca göre minimum 20 puanartışı

• Koşul 2: CGI-I'nin > 1 puan artması

• Koşul 3: Hastanın durumunda araştırmacının kanısına göre alternatif bir tedaviyigerektiren kötüleşme

Takip eden 28 haftalık dönemde plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında sürekli sertralin hidroklorür alan hastalarda relaps ya da yetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmayıbırakma oranları istatistiksel olarak anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Bu patern hemkadın hem de erkek gönüllülerde gösterilmiştir.

Panik Bozukluğu

Uzun süreli bir çalışmada, 52 haftalık, açık etiketli, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yanıt alınmış olan ve Panik Bozukluğu için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar(n=183), relaps veya yetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılmaların gözlenmesiiçin 28 hafta süreyle rastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesiuygulamalarına ayrılmıştır. Sertralin tedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süreboyunca, relaps veya yetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılma oranının, plasebouygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde düşük olduğu görülmüştür. Bu patern kadın ve

B_tteD„ü„.akikdhastalard,a_s§ftstsril^tirY

21

Sosyal Fobi (Sosyal Anksiyete Bozukluğu)

Sertralin hidroklorürün SAB (aynı zamanda sosyal fobi olarak da bilinir) tedavisinde etkililiği SAB için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin poliklinik hastalarında yapılan ikiçok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmada (SAB-1 ve SAB-2 çalışmaları)gösterilmiştir.

SAB-1 çalışması sertralin hidroklorürü (50-200 mg/gün, n=211) plasebo (n=204) ile karşılaştıran ve sertralin hidroklorürün ilk hafta 25 mg/gün dozunda başlanarak iki haftadabir 50 mg'lık artışlarla maksimum tolere edilen doza kadar titre edildiği 12 haftalık esnekdoz çalışmasıdır. Çalışma sonuçları aşağıda belirtilen ölçümlerle değerlendirilmiştir:

1) Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği (LSAS), sosyal ve performans durumlarındakorku, endişe ve kaçınmayı ölçen, klinisyenin uyguladığı 24 maddeli bir araçtır.

2) Klinik Global İyileşme İzlenimi (CGI-I) kriteri CGI-I<2 (çok veya epey iyileşme) olması ile tanımlanan tedaviye yanıt veren hastaların oranı.

Sertralin hidroklorür LSAS ve yanıt veren hastaların yüzdesi ile yapılan ölçümlere dayanarak plasebodan anlamlı olarak daha etkili bulunmuştur.

SAB-2 çalışması sertralin hidroklorürü (50-200 mg/gün, n=135) plasebo (n=69) ile karşılaştıran 20 haftalık esnek doz çalışmasıdır. Sertralin hidroklorür maksimum tolereedilen doza kadar 3 haftada bir 50 mg'lık artışlarla titre edilmiştir. Çalışma sonuçlarıaşağıda belirtilen ölçümlerle değerlendirilmiştir:

1) Sosyal ya da performans durumlarından korkuyu, kaçınmayı ve bunlara psikolojik yanıtı ölçen klinisyenin puanladığı çok maddeli bir araç olan Duke Kısa SosyalFobi Ölçeği (BSPS)

2) Fobik kaçınma ve sıkıntının şiddetindeki değişikliği ölçen 5 maddeli, hastanın puanladığı bir araç olan Marks Korku Anketi Sosyal Fobi Alt Ölçeği (FQ-SPS)

3) CGI-I yanıt verme kriteri olan <2

Sertralin hidroklorürün BSPS toplam skoru ve korku, kaçınma ve psikolojik faktör skorları ve bunun yanı sıra FQ-SPS toplam skoru ile yapılan ölçümlere dayanarakplasebodan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha etkili olduğu ve CGI-I ile tanımlandığışekilde sertralin hidroklorüre yanıt veren hastaların plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı oranda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Alt grup analizleri tedavi sonucundacinsiyet temelinde farklılıklar olduğunu düşündürmemi ştir. Irkın ya da yaşın sonucunüzerindeki etkisini belirlemek için bilgi yetersizdir.

SAB-3 çalışmasında SAB için DSM-IV kriterine uyan ve 20 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada 50-200 mg/gün sertralin hidroklorür almaya randomize edilen ve yanıt veren(CGI-I 1 ya da 2) hastalar 24 hafta boyunca relaps açısından gözlemlemek için sertralinhidroklorüre devam etmek ya da yerine plasebo kullanmak üzere randomize edilmiştir.Relaps, Hastalığın Şiddetinin Klinik Global İzleniminde (CGI-S) başlangıca göre >2 puanartış ya da etkisizlik nedeni ile çalışmanın bırakılması olarak tanımlanmıştır. Bu 24haftada tedaviye sertralin hidroklorür ile devam eden hastalarda plasebo ikame alanhastalara göre relaps istatistiksel olarak anlamlı oranda daha düşük olmuştur.

22

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Erkeklerde, 14 gün boyunca günde tek doz 50-200 mg uygulanmasını takiben, sertralin doruk plazma düzeylerine 4,5-8,4 saatte ulaşılır. Gıdalar ile beraber alınması sertralintabletin biyoyararlanımını anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Dolaşımdaki ilacın takriben %98'i plazma proteinlerine bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Sertralin, büyük oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar.

Klinik ve

in vitroin vitro

substratıdır.

Eliminasyon:

Ortalama sertralinin yarılanma ömrü yaklaşık 26 saattir (22-36 saat aralığında). Terminal eliminasyon yarılanma ömrüne uygun olacak şekilde, bir haftalık günde tek doz uygulamaile elde edilen kararlı durum konsantrasyonlarının yaklaşık iki katına kadar birikimolabilir. N-desmetilsertralinin yarılanma ömrü takriben 62-104 saattir. Sertralin ve N-desmetilsertralin yoğun bir biçimde metabolize olur ve sonuçta oluşan metabolitler idrarve feçesle eşit miktarlarda atılır. Sertralinin sadece çok az bir miktarı (<%0,2) değişmedenidrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-200 mg doz aralığında sertralin doza bağlı bir farmakokinetik profil sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hasarı olan hastalarda sertralinin yarı ömrü uzar ve EAA 3 kat artar (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, önemli derecede sertralin birikimi olmamıştır.

OKB'li pediyatrik popülasyon:

Sertralin farmakokinetiği, OKB'si bulunan 6-12 yaş arası 29 pediyatrik hasta ile 13-17 yaş arası 32 ergen hastada çalışılmıştır. Hastalar, 25 mg'lık başlangıç dozu 25 mg'lıkaralıklarla arttırılarak, ya da 50 mg'lık başlangıç dozu 50 mg'lık aralıklarla arttırılarak, 32gün içinde 200 mg/gün dozuna yükseltilmiştir. 25 mg ve 50 mg'lık tedaviler benzerşekilde tolere edilmiştir. 200 mg'lık dozun kararlı durumunda, 6-12 yaş grubunda sertralinplazma seviyeleri, 13-17 yaş grubuna göre %35, erişkin gruba göre %21 daha yüksekolmuştur. Klerens bakımından erkek ve kız çocuklar arasında fark olmamıştır. Bu nedenleçocuklarda, özellikle düşük vücut ağırlığında olanlarda, 25 mg'lık başlangıç ve titrasyon

Bdge ^Doğ^raiaraftği^u dozuöfferffiektedff³ da yeti|kinTer^pgibf "dözıanabilir.^

23

Pediyatrik hastalar, sertralini biraz daha büyük oranda verimlilikle metabolize etseler de pediyatrik OKB hastalarında, sertralinin farmakokinetiği yetişkinlerle karşılaştırılabilirdurumdadır. Ancak, düşük vücut ağırlığına (özellikle 6-12 yaş arası hastalarda) bağlıolarak, aşırı plazma seviyelerinden kaçınmak için, pediyatrik hastalarda daha düşük dozlarönerilebilir.

Adölesanlar ve yaşlılar:

Sertralinin ergenlerdeki ve yaşlılardaki farmakokinetik profili 18-65 yaş arası erişkinlerden farklı değildir.

Farmakogenomik:

Sertralinin plazma seviyesi, CYP2C19 zayıf metabolize edicilerde güçlü metabolize edicilere göre yaklaşık %50 daha yüksek bulunmuştur. Klinik anlamı net değildir,hastalarda klinik yanıta göre titrasyon yapılması gerekir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinogenez çalışmalarından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaretetmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları teratojenite veyaerkek fertilitesi üzerinde advers etki göstermemiştir. Fototoksisite muhtemelen maternaltoksisite ile ilişkilidir. Köpek yavrularında doğum sonrası hayatta kalım oranı ve kilosadece doğumdan sonraki ilk birkaç günde düşüktür. Erken doğum sonrası mortaliteninhamileliğin 15. günü sonrası rahim içi maruziyet nedenli olduğunu gösteren bulgularvardır. Tedavi uygulanan anne köpeklerin yavrularında doğum sonrası görülen gelişmegeriliklerinin, anne köpeklerdeki etkilerden kaynaklandığı düşünülmektedir ve insandakirisklerle ilgili değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan geniş çaptaki kronik güvenlilik değerlendirme çalışmaları, sertralinin klinik açıdan etkili olduğu dozdan birkaç katı daha fazla verilmesi durumundabile genellikle iyi tolere edildiğini göstermiştir. Ayrıca sertralinin mutajenik etkilerininolmadığı gösterilmiştir.

Kemirgen veya kemirgen olmayan hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları

Doğum sonrası 21'inci günden 56'ncı güne kadar (10, 40 veya 80 mg/kg/gün dozlarında) oral olarak sertralin uygulanan ve 196'ncı güne kadar herhangi bir doz uygulanmayaniyileşme fazı ile birlikte erkek ve dişi sıçanlarda bir juvenil toksisite çalışmasıdeğerlendirilmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda farklı doz seviyelerinde (erkeklerde 80 mg/kg,dişilerde >10 mg/kg dozlarında) cinsel olgunlaşmada gecikme gözlenmiştir. Ancak bubulguya rağmen erkek ve dişi sıçanların hiçbirinin üreme sonlanım noktasında sertralinnedenli bir etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte doğum sonrası 21'inci ve 56'ncıgünlerde, dehidrasyon, burundan pigmentli salgı boşalması ve ortalama vücut ağırlığıartışında azalma gözlenmiştir. Yukarıda bahsedilen sertralin kullanımı ile görülen tümetkiler doz uygulanmayan iyileşme fazı süresince geri dönüşlü olmuştur. Sertralinuygulanan sıçanlarda görülen bu etkilerin klinik ilişkisi belirlenmemiştir.

24

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum PVP K 30Aerosil 200

Mikrokristalin selüloz PH 102 Magnezyum stearat

Film kaplama materyali (Sepifilm 770: hidroksipropilmetil selüloz, mikrokristalin selüloz, stearik asit, titanyum dioksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

15°C-30°C arasında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak PVC/Al blister.

Kutuda 28 film tabletlik blisterler halinde bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye / İstanbulTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

209/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.11.2006

_D , ..... Bu belge

Ruhsat yenileme tarihi:

25