Degra 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEGRA 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablet,

Etkin madde:

Sildenafil...................................................50 mg (eşdeğer miktarda sildenafil sitrat)

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum...................................15 mg

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir)........4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi film kaplı, bir yüzü “50”, diğer yüzü “DGR” baskılı, altıgen tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DEGRA, yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisindeendikedir.

DEGRA'nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

DEGRA kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğuhasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg'a yükseltilebilir ya da 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dir. Önerilen en yüksek doz sıklığıgünde bir kezdir.

Uygulama şekli

DEGRA tabletleri oral olarak uygulanır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına kıyasla gecikebilir

^(bkz. ^{Bölüm 5}.¹. Bu belge

Belge Do ²

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olaylarıgerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Ritonavir ve sildenafilin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

DEGRA'nın alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalar alfa-blokörtedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine 25 mg dozlabaşlanması da düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (bkz. Bölüm 5.2 - “Böbrek yetmezliği”) dozaj ayarlamalarıgerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalardasildenafil klerensi azaldığından 25 mg'lık doz düşünülmelidir. Etkinlik ve toleransdeğerlendirilerek, gerektiğinde doz kademeli olarak 50 mg veya 100 mg'a çıkarılabilir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (bkz. Bölüm 5.2 - “Karaciğer yetmezliği”) 25 mg'lık doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) dozaj ayarlamaları gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya Bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığıbulunan hastalarda kontrendikedir.

• Nitrik oksit/siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (bkz. Bölüm 5),sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenlenitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangibir formu ile beraber (nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritoltetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat/fenobarbital gibi) verilmesikontrendikedir.

• Sildenafil de dâhil olmak üzere PDE 5 inhibitörlerinin riosiguat gibi guanilat siklazuyarıcıları ile birlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açma potansiyelindendolayı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

Belge Do ¹

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiyak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkiketmelidir. Sildenafil kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere neden olan vazodilatörözelliklere sahiptir (bkz. Bölüm 5.1). Hekimler sildenafil reçetelemeden önce, özellikleseksüel aktivite ile birlikte altta yatan durumları olan hastalarının bu vazodilatör etkilerdenkötü yönde etkilenmesini dikkatle değerlendirmelidir. Vazodilatörlere artmış hassasiyeti olanhastalar; sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. aortik stenoz, hipertrofik obstrüktifkardiyomiyopati) olanları veya kan basıncının ciddi derecede bozulmuş otonomik kontrolü ilekendini gösteren seyrek görülen bir çoklu sistem atrofisi sendromu olanları içerir.

DEGRA nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (bkz. Bölüm 4.3).

Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon da dahil olmaküzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçiciolarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamaklaberaber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir.Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise,herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydanageldiği bildirilmiştir. Bu olayların direkt olarak bu faktörlere veya başka faktörlere bağlı olupolmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavernosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebepolabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemi gibi)

3 / 16

dikkatli kullanılmalıdırlar.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile birlikte kullanım

Sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri veya sildenafil içeren pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombinekullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombineuygulamalar tavsiye edilmez.

Görüş üzerine etkileri

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5inhibitörlerinin alımı ile bağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrek görülenbir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalara herhangi bir ani görüş bozukluğu durumunda DEGRAkullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekime danışmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Ritonavir ile birlikte kullanımı

Sildenafilin ritonavir ile kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Alfa-blokörler ile birlikte kullanımı

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (bkz.Bölüm 4.5). Bu durum genellikle sildenafil dozlamasını takiben 4 saat içinde oluşur. Postüralhipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadanönce hastaların alfa-blokör tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafiltedavisine 25 mg doz ile başlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Hekimler, ayrıca,postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusundahastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Kanama üzerine etkileri

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseriolan hastalarda sildenafil kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple butür hastalarda DEGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

DEGRA kadınlarda kullanılmamalıdır.

Belge Do

4 / 16

Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan erkek hastalarda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)' dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların DEGRA üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilklerensini azaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafil klerensini artırabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafiluygulanacaksa, 25 mg'lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (l00mg) Cmaks'ında 4 kat(%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafilintek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazmaseviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarının büyükçoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafilin ritonavir farmakokinetiğiüzerine etkisi yoktur. Bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, sildenafilinritonavir ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks'ında %140 vesildenafil EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavir farmakokinetiğiüzerine etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Orta şiddette bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durum seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafilinsistemik yararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkekgönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veyadolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrüüzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50

¹ Bu belge^x

Belge Dtmgamasildenafiİ6zwfeMo^irâfetfei uYsağhıkhsH'ıgönüllülsce Taiuygulandğtod&turkipiazmâagiiisilıdienafil

5 / 16

konsantrasyonlarında

%

56'lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektifserotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid veilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya(rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilinberaber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığınıgöstermiştir.Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir çalışmada, kararlıdurum

konsantrasyonunda (günde 2 kez 125 mg) endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın (CYP3A4 (orta derecede), CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un indükleyicisi), kararlıdurum konsantrasyonunda (günde 3 kez 80 mg) sildenafil ile birlikte uygulanması;sildenafilin EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla %62,6 ve %55,4'lük bir düşüşe neden olmuştur.Bu nedenle rifampin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafil ile birlikteuygulanmasının sildenafil plazma konsantrasyonlarında daha büyük bir düşüşe neden olmasıbeklenmektedir.

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

DEGRA'nın diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 (IC50 >150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirveplazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, sildenafilin bu izoenzimlere aitsubstratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo çalışmalar:

Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (bkz. Bölüm 5.1), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin,nitratların herhangi bir formu veya nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

6 / 16

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinik çalışmalarda,riosiguatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılanpopülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıtbulunamamıştır. Sildenafil de dâhil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birliktekullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bu bulgu sıklıklasildenafil dozunun alınmasından 4 saat sonra oluşmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benignprostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-blokör doksazosin (4 mg ve 8mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında,yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ekazalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ekazalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olaraksildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyonyaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi vesersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafil (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vazodilatör vesantral etkili), adrenerjik nöron blokörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve alfa-adrenoreseptörblokörler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbirdeğişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipinuygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kanbasıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilinsağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil (100mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (80 mg t.i.d.) bosentanın

^ Bu belge^x^^y

Belge Dc(125mgıb.i;d)(EAAya%4%8ûliıkJvs Cmik? değerinde %4£Alibbio>art^.yalyafm^t^-titck-ebys

7 / 16

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

DEGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DEGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (insanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitedeazalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için çalışma yapılmamıştır.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sildenafilin güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen adversreaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon, sersemlik, kusma, sıcakbasması, görme bozukluğu cisimlerin mavi görülmesi ve bulanık görmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması vesıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>l/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

^Jx Bu belge, güvemi elektronik imza ne imzalanmıştır. Bu belge, güvemi elektronik imza ne imzalanmıştır.

8 / 16

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan :Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek	:Baş ağrısı :Sersemlik :Somnolans, hipoestezi :Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, tekrarlayan nöbet*, senkop
Göz hastalıkları Yaygın	:Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık
Yaygın olmayan	görme :Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, oküler hiperemi, görsel parlaklık, konjunktivit
Seyrek	:Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotikretinopati, retinada bozukluk, glokom, görüş alanında bozukluk,diplopi, görüş keskinliğinde azalma, miyopi, astenopi, gözönünde uçuşan cisimler görme, iris bozuklukları, midriyazis,ışıkların etrafında hale görme, göz ödemi, gözde şişme, gözbozuklukları, konjunktival hiperemi, göz iritasyonu, gözdeanormal his, göz kapağı ödemi, skleral renk değişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan :Vertigo, kulak çınlaması

Seyrek :İşitme kaybı Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek :Taşikardi, çarpıntı :Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal fibrilasyon, stabil olmayan anjina Vasküler hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan : Yüzde kızarma, sıcak basması :Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Nazal konjesyon

Yaygın olmayan :Epistaksis, sinüslerde konjesyon

^J ^ ^JBu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

9 / 16

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Bulantı, dispepsi

Yaygın olmayan :Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı,

ağız kuruluğu

Seyrek :Oral hipoestezi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan :Döküntü

Seyrek :Steven Johnson Sendromu*, toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan :Miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan :Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek :Penil hemoraji, priapizm*, hematospermi, ereksiyonda artma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan :Göğüs ağrısı,yorgunluk, sıcaklık hissi

Seyrek : Sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan :Kalp atımhızında artış

*Yalnızca pazarlama sonrası sürveyansda bildirilmiştir.

**Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.

*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve göz yaşı salgısının artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyetidaha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yanetkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjesyon, görmede

^vJ Bu belge^JJ^^

Belge DcAxSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10 / 16

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensinihızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC kodu: G04B E03

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında korpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksitguanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artışile sonuçlanır ki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpuskavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavernosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil,ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpuskavernosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrikoksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi,NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpuskavernosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple DEGRA'nın amaçlananfaydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

İn vitroKlinik etkililik ve güvenlilik:

Sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç karnına yapılanpenil pletismograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşmeiçin yeterli kabul edilen %60 oranındaki ereksiyon sertliğinin sağlanmasına kadar geçen süreortalama 25 dakika olmuştur (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin,

* Bu nelge,güvenlielektronik,imza ileimzalanmıştır: **

Belge DcuygulamiadıanisoniakjoF4R-§3aigıaatterdevbii©3 seksüe^ei®timülasy®n»s:bağ^tuesgıksi^ngioluşt«rma

11 / 16

potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalamamaksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatarpozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalarsildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıklavasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olansildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak anlamlı hiçbiretki oluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılanbir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlerekıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9azalmıştır. Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundakikoroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hastadeğerlendirilmiştir. Sonuçlar sınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafil ile plaseboarasında klinik olarak anlamlı farklar göstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişikliklerolsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasındameydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafilin görme keskinliğiveya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur. Dokümante edilmişerken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü birçapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler(görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simüle edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimetreve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde sildenafilin 100 mg'lık oral tek doz uygulamasından sonra sperm motilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 8000 den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%19,9), hipertansiyonlu hastalar(%30,9), diabetes mellitus (%20,3), iskemik kalp hastalığı (%5,8), hiperlipidemi (%19,8),spinal kord yaralanması (%0,6), depresyon (%5,2), prostatın transüretral rezeksiyonu (%3,7),radikal prostatektomi (%3,3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya

^{1 x} Bırbelge, güvenli ^ektroniK imza ile imzalanmıştır.^JJJ

12 / 16

hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (bkz. Bölüm 4.3).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinikçalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşükolmuştur. Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildirenhastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77),organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalphastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikalprostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreliçalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalamaolarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve Cmaksdeğerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg-100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarakartar.

Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks'da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer.

Dağılım:

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben, sildenafilin ortalama maksimum toplam plazmakonsantrasyonu 440 ng/mL'dir (CV %40). Sildenafil (ve dolaşımdaki majör N-desmetilmetaboliti) %96 oranında plazma proteinlerine bağlandığından, bu durum sildenafilin 18ng/mL (38 nM)'lik ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonuna yol açar.Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır (ortalama 188 ng).

Biyotransformasyon:

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafilin N-demetilasyonu ileoluşur. Bu metabolit sildenafile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir ve PDE5için

in vitro

potensi ana ilacın yaklaşık %50'si kadardır. Sildenafil, N-demetilasyon yolu iledolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafiliçin gözlenenin yaklaşık %40'ıdır. N-desmetil metaboliti de yaklaşık 4 saatlik bir terminalyarı ömür ile metabolize olur.

^J Bu belge, güvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır. Bu belge, güvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır.

13 / 16

Eliminasyon:

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41 L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile(uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oraldozun yaklaşık % 13'ü) atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Önerilen doz aralığında DEGRA'nın farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetik Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş)gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaşfarklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derece (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir.Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ıyaklaşık % 73 artmıştır. Ancak bireyler arası değişkenliğin yüksek olması sebebi ile budeğişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi< 30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllülerile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 ve Cmaks'da ortalama%88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-desmetil metabolitinin EAA'ı ve Cmaks'ı sırasıile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'lik biryükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilensonuçlara dayanan klinik dışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

Belge Do

14 / 16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kalsiyum hidrojen fosfat, susuzKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearatIndigo karmin (E132)

Hidroksipropil metilselüloz

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir)

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf Ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/Al folyo blister ambalajda

Her bir kutuda 1, 4 veya 8 film kaplı tablet bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekm ece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

205 / 17

15 / 16

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.01.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16
¹

/ 16
²

/ 16