Velcade 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELCADE 3,5 mg IV/SC Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Steril - Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içerir.

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2,5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk solüsyon için toz.

VELCADE (bortezomib) beyaz ile kirli beyaz arası toz şeklinde, 3,5 mg bortezomib içeren 10 ml'lik tek dozluk flakonlarda sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VELCADE (bortezomib) en az bir sıra tedavi almış ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu olmuş veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, ilerleyen multipl miyelom tanılıyetişkin hastaların tedavisinde monoterapi veya pegile lipozomal doksorubisin veya deksametazon ilekombine olarak endikedir.

VELCADE (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olmayan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisindemelfalan ve prednizon ile kombine olarak endikedir.

VELCADE (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların indüksiyontedavisinde deksametazon ile veya deksametazon ve talidomid ile kombine olarak endikedir.

VELCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış vebuna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

VELCADE tedavisi kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimin yönetiminde başlatılmalıdır, fakat VELCADE kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir sağlık personeli ¹tarafından uygulanabilir. VELCADE'in sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır (bkz. Bölüm6.6).
VELCADE 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir. VELCADE diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

VELCADE ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

Monoterapide:

VELCADE, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Hastaların, tam remisyon doğrulanmasısonrası 2 siklus daha VELCADE almaları önerilir. VELCADE ile tedavi sırasında tam remisyon eldeedilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar VELCADE ile tedaviye devam etmeleri önerilir.Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Monoterapi için tedavi sırasında doz ayarlamaları ve tedavinin yeniden başlatılması:

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda VELCADE tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, VELCADE tedavisi

%

25 oranında azaltılmış birdoz (1,3 mg/m²/doz, 1,0 mg/m²/doz'a düşürülür; 1,0 mg/m²/doz 0,7 mg/m²/doz'a düşürülür) kullanılarakyeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yararolası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse VELCADE tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati:

VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo 1'deki gibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli birrisk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra VELCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: VELCADE ile ilişkili nöropati için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya da fonksiyon kaybıyok	Değişiklik yok
Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik YaşamAktivitelerini (GYA)** kısıtlayan)	VELCADE dozu 1,0 mg/m²'ye düşürülür veya VELCADE tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m² olacak şekilde değiştirilir.
Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA*** kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar VELCADE tedavisine ara verilir. Toksisite düzeldiğinde,VELCADE'in haftada bir 0,7 mg/m²'yedüşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır.

alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçları olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonomnöropati	VELCADE tedavisi sonlandırılır.
* Faz 2 ve 3 multipl miyelom çalışmalarındaki c	oz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Pegile lipozomal doksorubisin ile kombinasyon tedavisi:

VELCADE, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasındaen az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Pegile lipozomal doksorubisin, VELCADE tedavi siklusunun 4. gününde, VELCADE enjeksiyonundan sonra 1 saat süreyle intravenöz infüzyon olarak 30 mg/m² dozda uygulanır. Hastalarda hastalık ilerlemesigörülmediği ve hastalar tedaviyi tolere edebildikleri sürece bu kombinasyon tedavisi 8 siklusa kadaruygulanabilir. Tam yanıt elde eden hastalar, tam yanıt elde edildiğine dair ilk bulgudan sonra, tedavinin8 siklustan daha fazla sürmesi gerekse bile, en az 2 siklus süreyle daha tedaviye devam edebilirler.Paraprotein seviyeleri 8 siklustan sonra düşmeye devam eden hastalar, tedavi tolere edildiği ve yanıtelde edilmeye devam edildiği sürece tedaviye devam edebilirler.

Pegile lipozomal doksorubisin hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. Deksametazon ile kombinasyon:

VELCADE, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasındaen az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Deksametazon, VELCADE tedavi siklusunun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg dozda oral yoldan uygulanır.

Bu kombinasyon tedavisinin ilk 4 siklusundan sonra yanıt elde eden veya hastalığı stabil hale gelen hastalar, maksimum 4 ilave siklus boyunca aynı kombinasyon tedavisini almaya devam edebilirler.Deksametazon hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda kombinasyon tedavisi için doz ayarlamaları

Kombinasyon tedavisine ilişkin VELCADE doz ayarlamaları için, yukarıda monoterapi başlığı altında açıklanan doz modifikasyonu kılavuzunu okuyunuz. ³

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Melfalan ve prednizonla kombinasyon tedavisi:

VELCADE (bortezomib) Tablo 2'de gösterildiği gibi, oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde intravenöz veya subkütan yoldan uygulanır. 6 haftalık bir periyod, bir tedavi siklusu olarak kabuledilir. VELCADE, siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). VELCADE,siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Birbirini izleyen VELCADE dozlarıarasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Melfalan ve prednizon her bir VELCADE tedavi siklusunun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır.

9 VELCADE kombinasyon tedavi siklusu uygulanır.

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE için

önerilen pozoloji

Haftada iki de

fa VELCADE (Siklus 1-4)

Hafta

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m²)

Gün -- -- Gün 14

Gün Gün 8 11

dinlenme

periyodu

Gün Gün 22 25

Gün Gün

29 32

dinlenme

periyodu

M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)

Gün Gün Gün Gün 12 3 4

-- --

dinlenme

periyodu

-- --

dinlenme

periyodu

Haftada bir defa VELCADE (Siklus 5-9)

Hafta	1	2	3	4	5	6
Vc	Gün -- -- --	Gün	dinlenm	Gün	Gün	dinlenme
(1,3 mg/m⁴)	1	8	e periyodu	22	29	periyodu
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Gün Gün Gün Gün 12 3 4		dinlenm e periyodu			dinlenme periyodu

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednizon

Melfalan ve prednizon ile kombine tedavide, tedavi sırasında dozun ayarlaması ve tedavinin yeniden başlatılması:

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır.

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre 1'e ya da başlangıç noktasına düzelme meydana gelmişolmalıdır. ⁵

Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE'in takip

eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri

Toksisite	Doz değişikliği ya da ertelemesi
Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite: • Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikteseyreden trombositopeni görülmesi halinde	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu % 25 azaltmayı düşününüz
• Bir VELCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 10⁹/L yada MNS <0,75 x 10⁹/L olduğu takdirde	VELCADE tedavisi durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç VELCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defaşeklindeki uygulama sırasında > 3 doz ya dahaftada bir defa şeklindeki uygulamasırasında > 2 doz)	VELCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m²'den 1 mg/m²'ye ya da 1 mg/m²'den 0,7mg/m²'ye)
Evre >3 hematolojik olmayan toksisiteler	VELCADE tedavisi toksisite semptomlarında Evre 1'e ya da başlangıç noktası temelinde düzelmemeydana gelene kadar kesilmelidir. ArdındanVELCADE doz seviyesinde bir doz azaltmayapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3mg/m²'den 1 mg/m²'ye ya da 1 mg/m²'den 0,7mg/m²'ye). VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrıve/veya periferik nöropati için VELCADE tedavisiniTablo 1'de özetlendiği şekilde durdurunuz ve/veyadeğiştiriniz.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

Deksametazon ile kombine tedavi:

VELCADE, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasındaen az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, VELCADE siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır. ⁴

Deksametazon ve talidomid ile kombine tedavi:

VELCADE 28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır. Bu dörthaftalık periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında enaz 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, VELCADE siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Talidomid günde 50 mg olarak tedavinin ilk 14 gününde ağızdan uygulanır. Eğer tolere edilirse, 15-28. günler arasında talidomid dozu günlük 100 mg'a ve sonraki günlerde de 2. siklus sonrası günlük 200mg'a çıkarılabilir (bkz. Tablo 4).

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır. En azından kısmi cevap alınan hastalarda 2 ek tedavi siklusu yapılması önerilir.

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre transplantasyona uygun olan, önceden tedavi edilmemiş

multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ve talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE için önerilen pozoloji

Vc + Dx

Siklus 1-4

Hafta

(1,3

mg/m²)

Gün 1

Gün 4

Gün 8

Gün 11

dinlenme

periyodu

Dx 40 mg

Gün 1

Gün 2

Gün

Gün 4

Gün 8

Gün 9

Gün 10

Gün 11

Vc + Dx + T

Siklus 1

Hafta

(1,3

mg/m²)

Gün

Gün 4

Gün 8

Gün 11

Dinlenm
e
periyodu

T 50 mg

Günlük

T 100

mg^a

Günlük

Dx 40 mg

Gün 1

Gün 2

Gün 3

Gün 4

Gün Gün 8 9

Gün 10 Gün 11

Siklus 2 - 4^b

Vc
(1,3
mg/m²)

Gün

Gün 4

Gün 8

Gün 11

Dinlenm
e
periyodu

T 200

mg^a

Günlük

Dx 40 mg

Gün 1

Gün 2

Gün 3

Gün 4

Gün

Gün 10

Gün 11

Vc = VELCADE; Dx = deksametazon, T = ta

idomid

^a Talidomid için 50 mg dozu birinci siklusta iyi tolere edilirse 3. haftada 100 mg'a; ikinci siklustan itibaren ise 100 mg iyi tolere edilmişse 200 mg'a çıkabilir.

^b En az 4 siklustan sonra kısmi cevap oluşan hastalarda 6 siklusa kadar tedavi verilebilir.

Transplanta uygun hastalarda doz ayarlaması:

VELCADE ile ilişkili doz ayarlamalarında, monoterapi için tanımlanan doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir.

Ayrıca, VELCADE diğer kemoterapötik tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, bu ürünler için Kısa Ürün Bilgilerindeki tavsiyeye göre toksisite durumunda uygun doz azaltmaları dikkate alınmalıdır.

Daha önceden tedavi almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında pozoloji

28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.

Uygulama şekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

VELCADE 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk 9 mg/ml (% 0,9'luk) sodyum klorür çözeltisiile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir sürebırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

VELCADE 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon, 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takip edenenjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

VELCADE'nin subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (VELCADE 3,5 mgsulandırılmış solüsyonu, 2,5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekildehazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesi önerilir.

VELCADE diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, uygulama talimatları için bu ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen VELCADE dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda VELCADE ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m²'lik azaltılmış dozla başlanarakhastanın toleransına göre 1,0 mg/m²'lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m²'lik dozlara düşürülerektedaviye devam edilir (bkz. Tablo 5 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen VELCADE başlangıç dozu

modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Bilirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< 1,0x NÜS	> NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok.
Hafif	> 1,0x-1,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok.
Orta derecede	> 1,5x-3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus VELCADE 0,7 mg/m²'ye düşürülebilir. Takip edensikluslarda hasta toleransına bakılarak1,0 mg/m²'ye doz artışı veya 0,5mg/m²'ye doz azalması düşünülebilir.
Ciddi	> 3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sınırı.

* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun

sınıflaması (hafif, orta, ciddi derecede) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1,73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gerekli değildir.Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatininklerensi < 20 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. DiyalizVELCADE konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır(bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VELCADE'in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Mevcut veriler Bölüm 5.1'de tanımlanmıştır ancak pozoloji için herhangi bir tavsiyede bulunulmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Multipl miyelomlu veya mantle hücre lenfomalı 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş, yüksek doz kemoterapiye ve hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olan multiple miyelom hastalarında VELCADE ile yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Busebeple bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması önerilemez.

4.3 Kontrendikasyonlar

VELCADE, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

VELCADE diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, ilave kontrendikasyonlar için diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılması önerilir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VELCADE diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, VELCADE ile tedaviye başlamadan önce diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalı, talidomid ile kombine kullanılacağında ise, özelliklegebelik testine ve önlemlerine dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

İntratekal uygulama:

VELCADE'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELCADE

3.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz, intravenöz veya subkütan uygulama için kullanılabilir.VELCADE intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

VELCADE tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusma dahil gastrointestinal toksisiteye neden olabilir. Bağırsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz. Bölüm4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Hematolojik toksisite:

VELCADE tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur.

VELCADE ile tedavi edilen relaps olmuş multipl miyelom hastalarında ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak VELCADE (VcR-CAP) ile tedavi edilen, daha önce tedavialmamış mantle hücreli lenfoma hastaların yapılan çalışmalarında, en sık görülen hematolojik toksisitegeçici trombositopeniydi. Trombositler her bir VELCADE tedavi siklusunun 11. gününde en düşükdüzeyde olup, bir sonraki siklusdan önce tipik olarak başlangıç seviyesine dönmüştür. Kümülatiftrombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı tek-ajanmultipl miyelom çalışmalarında başlangıç değerinin yaklaşık

%%

50'sidüzeyinde olmuştur. İleri evre miyelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesitrombosit sayısı ile ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75.000/ mikroL olan 21 hastanın % 90'ınıntrombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/ mikroL veya altına indi (10.000/ mikroL altına inen % 14hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75.000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca% 14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL düzeyi veya altına indi.

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), VELCADE-dışı tedavi grubu ile karşılaştırıldığında (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]),VELCADE tedavi grubunda (VcR-CAP) daha yüksek (% 5,8'e karşı % 56,7) Evre 3 veya daha şiddetlitrombositopeni insidansı vardı. İki tedavi grubu, kanama olaylarının tüm-evrelerinin genel insidansı(VcR-CAP grubunda % 6,3 ve R-CHOP grubunda % 5,0) bakımından ve Evre 3 veya daha şiddetlikanama olayları (VcR-CAP: 4 hasta [% 1,7]; R-CHOP: 3 hasta [% 1,2]) bakımından benzerdi. R-CHOPgrubundaki hastaların % 2,9'u ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda, hastaların % 22,5'i trombosittransfüzyonu almıştır.

VELCADE tedavisi ile ilişkili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmiştir. Bu yüzden, trombosit sayımları her bir VELCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/ mikroLolduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroL ise) VELCADE tedavisidurdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararları risklerine karşı özellikle orta ve cidditrombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, VELCADE ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren detaylı tam kan sayımlarıyla (CBC) sık takip edilmelidir. Klinik olarak uygun olduğunda trombosit transfüzyonu göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, sikluslar arasında geri dönebilen geçici nötropeni gözlenirken, kümülatif nötropeniye ait kanıt bulunamamıştır. Nötrofiller VELCADE tedavisinin her bir siklusunun11. günü en düşük değerinde olup, bir sonraki siklustan önce tipik olarak başlangıç değerine dönmüştür.LYM-3002 çalışmasında, koloni stimüle eden faktör desteği VcR-CAP kolundaki hastaların

%

78'ineve R-CHOP kolundaki hastaların % 61'ine verilmiştir. Nötropenili hastalar artmış enfeksiyon riskindeolduklarından, enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve acilen tedavi edilmelidirler.Granülosit koloni stimüle eden faktörler, hematolojik toksisite için yerel standart uygulamaya göreuygulanabilir. Granülosit koloni stimüle eden faktörlerin profilaktik kullanımı, siklus uygulamasındatekrarlayan gecikmeler olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Herpes zoster virüs reaktivasyonu:

VELCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl miyelomlu hastalarda yapılan Faz 3 çalışmasında herpes zosterreaktivasyonunun toplam insidansı, VELCADE + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan +Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla % 14'e karşılık % 4).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), herpes zoster enfeksiyonu VcR-CAP kolunda % 6,7 ve R-CHOP kolunda % 1,2 idi (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu:

Rituksimab VELCADE ile birlikte kullanıldığında, tedaviye başlanmadan önce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taraması yapılmalıdır. Hepatit B taşıyıcıları ve hepatit B geçmişi olanhastalar, VELCADE ile rituksimab kombinasyon tedavisi sırasında ve sonrasında aktif HBVenfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları yönünden izlenmelidir. Antiviral profilaksi göz önündebulundurulmalıdır. Daha fazla bilgi için rituksimab'ın Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

VELCADE kullanan hastalarda çok seyrek olarak ölüm ve PML ile sonuçlanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmiştir. PML tanısı konulan hastalar ya daha önceimmünosüpresif tedavi görmüşlerdir ya da immünosüpresif tedavileri devam ediyordur. Çoğu PMLvakası ilk VELCADE dozundan 12 ay sonra görülmüştür. Hastalar, merkezi sinir sistemi problemlerininayırıcı tanısı kapsamında PML'yi düşündüren yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar ya da bulgularaçısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML tanısından şüphelenildiğinde, hasta PML konusunda biruzmana yönlendirilmelidir ve PML için tanı yöntemleri başlatılmalıdır. PML tanısı koyulursa,VELCADE uygulaması kesilmelidir.

Periferik nöropati:

VELCADE tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir.Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati görülme sıklığı artar ve tedavinin beşinci siklusundaen üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

VELCADE'in intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran Faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda

%

24 iken, intravenözenjeksiyon grubunda % 41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı isesubkütan enjeksiyon grubunda % 6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda % 16 olarak bulundu(p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan VELCADE ile görülen tümevrelerdeki periferik nöropati insidansı, VELCADE'in intravenöz yoldan uygulandığı öncekiçalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; VELCADE dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütanadeğiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Nöropati destekleyicitedavi ve diğer tedavilerle yönetilmiştir.

VELCADE'i nöropati ile ilişkili diğer ilaçlarla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi şeklinde alan hastalarda, tedaviden kaynaklı nöropati nörolojik değerlendirme ile erken ve düzenli izlenmeli ve uygundoz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve bağırsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropati veotonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yaygın olmayan bir şekilde konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü bulunan hastalarıntedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

VELCADE tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. VELCADE (intravenözenjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, VELCADEtedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatikhipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümündesenkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon VELCADE'in bolus infüzyonuyla doğrudanilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizmasıbilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomibuygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ilebağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan senkop öyküsü olan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da

kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, rehidratasyonu vemineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, gözkararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusundabilgilendirilmelidirler.

Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES):

VELCADE alan hastalarda Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, başağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan, hızlı gelişennörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (ManyetikRezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu görülenhastalarda VELCADE tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Sıvı retansiyonu kalpyetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından riskfaktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

VELCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrekolarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Temel olarak potansiyeltedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. VELCADE tedavisine devametmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunorubisin ve VELCADE verilen her iki hasta, tedavininerken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiyeedilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda VELCADE iletedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğerenzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler VELCADE tedavisininkesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri ve MCL (mantle hücreli lenfoma) hücrelerini hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir.Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Buhastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar yaygın olmayan bir sıklıkla rapor edilmiştir. Ciddireaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibin metabolizmasına olankatılımının sınırlı (% 7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibingenel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadanelde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde % 35'lik bir ortalama artış meydana geldiğiniortaya koymuştur (GA%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle(örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadanelde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusudeğildi.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadanelde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde

%

45'lik bir azalma meydana geldiğigösterilmiştir. Bu nedenle VELCADE ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkililikteazalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin,karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekteedilen) farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelindebortezomibin ortalama EAA değerinde % 17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinikaçıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. VELCADE tedavisi sırasında oralantidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetikilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VELCADE'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomib'in gebelik süresince kullanımı ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonel/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum

sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). VELCADE, hastanın klinik durumu VELCADE ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik dönemindekullanılmamalıdır. VELCADE'in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebekalması durumunda, hastanın fetüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusundabilgilendirilmesi gereklidir.

Talidomid, yaşamı tehdit eden ciddi doğum defektlerine neden olan, bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Talidomid, gebelik önleme programının tüm koşulları yerine getirilmedikçe, gebelik sırasındave çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir. Talidomid ile kombinasyon halindeVELCADE alan hastaların, talidomid gebelik önleme programına uymaları gerekmektedir. Daha fazlabilgi için talidomidin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Bortezomibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VELCADE gerekli olmadıkça (tedavinin anneye olan faydasının fetüs için taşıdığı potansiyel risktendaha fazla olduğu düşünülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara VELCADE iletedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

VELCADE ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VELCADE'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. VELCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarakortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobilya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır bu semptomları yaşayanlara araç ve makinekullanmaması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

VELCADE ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopatisendromu, akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.

VELCADE ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropati (duyusal nöropatidahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.

Multipl Miyelom

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca VELCADE ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers reaksiyonlar 3.996'sı 1,3 mg/m²dozda VELCADE ile tedavi uygulanan 5.476 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. VELCADEtoplamda 3.974 multipl miyelom hastasına uygulanmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetlidenhafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MedDRA versiyon 14.1kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasındagörülen advers reaksiyonlar da yer almaktadır.

VELCADE ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar ve endikasyondan bağımsız tüm pazarlama sonrası advers reaksiyonlar^#:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes simplex*,

fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Enfeksiyon*, bakteriyel enfeksiyon*, viral enfeksiyon*, sepsis (septik şok

dahil)*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, herpetik meninjiyoensefalit#, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit,tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, stafilokokenfeksiyonu, diş enfeksiyonu*

Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, genital herpes,

tonsillit, mastoidit, post viral halsizlik sendromu

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek: Malign neoplazm, plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis

fungoides, benign neoplazma*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:
Yaygın Olmayan: Seyrek:

Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*

Lökopeni*, lenfopeni*

Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati, hemolitik anemi

Yaygın damar içi koagülasyon, trombositoz*, hiperviskozite sendromu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) trombosit bozuklukları, trombotikmikroanjiyopati (trombositopenik purpuradahil)#,başka şekilde

sınıflandırılmamış (NOS) kan hastalıkları, hemorajik diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın Olmayan: Anjiyoödem#, hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, amiloidoz, tip-III immün-kompleksaracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın Olmayan: Cushing sendromu*, hipertiroidizm*, düzensiz antidiüretik hormon (ADH)

sekresyonu

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın Olmayan:

Seyrek:

İştah azalması

Dehidrasyon, hipokalemi*, hiponatremi*, kan şekerindeanormallik*,

hipokalsemi*, enzim anormalliği*

Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipomagnezemi*, hipofosfatemi*, hiperkalemi*, hiperkalsemi*, hipernatremi*, anormal ürik asit*, diabetesmellitus*, sıvı retansiyonu

Hipermagnezemi*, asidoz, elektrolit dengesizliği*, sıvıyüklenmesi,

hipokloremi*, hipovolemi, hiperkloremi*, hiperfosfatemi*, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, iştah artması, alkolintoleransı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın Olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon*, psikiyatrik bozukluk*, konfüzyon*,

huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, uyum bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın Olmayan:

Seyrek:

Nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nevralji*

Motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji, baş ağrısı*

Tremor, periferik sensörimotor nöropati, diskinezi*, serebral koordinasyon ve denge bozuklukları*, hafıza kaybı (demans dışı)*, ensefalopati*, Geri DönüşümlüPosterior Ensefalopati Sendromu#, nörotoksisite, konvülsiyon bozuklukları*,post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren,siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi

Serebral hemoraji*, intrakraniyel hemoraji (subaraknoid dahil)*, beyin ödemi, geçici iskemik atak, koma, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati,kraniyal palsi*, paraliz*, parezi*, presenkop, beyin kökü sendromu,serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinalkord kompresyonu, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kognitif bozukluklar,motor disfonksiyon, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) sinir sistemi

hastalığı, radikülit, salya artışı, hipotoni, Guillain-Barre sendromu#,

demiyelinizan polinöropati#

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*

Yaygın Olmayan: Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, şalazyon#, blefarit#, göz

enflamasyonu*, diplopi, göz kuruluğu*, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı

Seyrek: Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, başka şekilde sınıflandırılmamış

(NOS) göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadargidebilen)*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın Olmayan: Disakuzi (tinnitus dahil)*, işitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan),

kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, vestibuler nöronit, başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) kulak

hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın Olmayan: Kardiyak tamponad#, kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal

fibrilasyon dahil), kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil) *, aritmi*, taşikardi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit (perikardial efüzyon dahil)*,kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler

hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, kararsız anjina, kardiyak kapak bozukluğu*, koroner arter yetmezliği, sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Yaygın Olmayan: Serebrovasküler olay#, derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel

olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit, yüzde kızarma*, hematom (perirenal dahil)*, periferik dolaşımın zayıflaması*, vaskülit, hiperemi(oküler dahil)*

Seyrek: Periferik embolizm, lenfödem, solukluk, eritromelalji, vazodilatasyon, ven

diskolarasyonu, venöz yetmezlik

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük*

Yaygın Olmayan: Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), pulmoner

alveolar hemoraji#, bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*,

hipoksemi*, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Seyrek: Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks,

atelektazi, pulmoner hipertansiyon, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, pnömonit, respiratuvar alkalöz, taşipne, pulmoner fibrozis, bronşiyel bozukluk*,hipokapni*, interstisiyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazdagerginlik, boğazda kuruma, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş,üst solunum yolu öksürük sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın Olmayan:

Seyrek:

Mide bulantısı ve kusma semptomları*, diyare*, konstipasyon Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*,abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karın ağrısı (mide-bağırsak ve dalakağrısı dahil)*, ağız hastalığı*, gaz

Pankreatit (kronik dahil)*, hematemez, dudaklarda şişme*, gastrointestinal tıkanıklık (ince bağırsak ve bağırsak tıkanıklığı)*, karındarahatsızlık hissi, oral ülserasyon*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması,gastroözofageal reflü hastalığı*, kolit (Clostridium difficile dahil), iskemik kolit#,gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, başka şekildesınıflandırılmamış (NOS) gastrointestinal hastalık, dilde renk değişikliği,gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*

Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, özofajit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma*, gastrointestinal ülserasyonlar ve perforasyon*,dişeti hipertrofisi, megakolon, rektal akıntı, orofaringeal kabarcıklar*, dudakağrısı, periodontit, anal fissür, dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji,anormal feçes

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:

Yaygın Olmayan: Seyrek:

Hepatik enzim anormalliği*

Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz

Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu, sitomegalovirüs

hepatit, karaciğer kanaması, kolelitiyazis

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın:

Yaygın Olmayan:

Seyrek:

Döküntü*, prurit*, eritem, kuru cilt

Eritema multiforme, ürtiker, akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri erüpsiyonu, toksik epidermal nekroz#, Stevens-Johnson sendromu#, dermatit*, saçhastalığı* peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis,hiperhidrozis, gece terlemesi, bası yarası#, akne*, sıvı kabarcıkları*,pigmentasyon bozukluğu*

Deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, papül,fotosensitivite reaksiyonu, sebore, soğuk terleme, başka şekildesınıflandırılmamış (NOS) deri hastalığı, eritroz, deri yaraları, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:
Yaygın Olmayan: Seyrek:

Kas-iskelet ağrısı*
Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı

Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağırlık hissi Rabdomiyoliz, temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik,çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, kas-iskelet sistemi ve bağ doku enfeksiyonuve iltihabı*, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk*

Yaygın Olmayan: Akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği*, idrar yolu enfeksiyonu*,

idrar yolu belirti ve semptomları*, hematüri*, üriner retansiyon, işeme bozukluğu*, proteinüri, azotemi, oligüri*, pollaküriSeyrek:Mesane iritasyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın Olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon

Seyrek: Testis hastalığı*, prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik,

epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, iktiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın:
Yaygın Olmayan:

Seyrek:

Pireksi*, yorgunluk, asteni

Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, kırıklık*
Genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, mukozal bozukluk*, göğüste ağrı, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*,kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücutsıcaklığının değiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı*

Ölüm (ani ölüm dahil), çoklu organ yetmezliği, enjeksiyon yerinde hemoraji* herni (hiyatus dahil)*, yara iyileşmesinde gecikme*, enflamasyon, enjeksiyonyerinde filebit*, hassasiyet, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı,kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisim varmış hissi

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın Olmayan: Seyrek:

Kiloda azalma
Hiperbilirubinemi*, anormal protein analiz sonuçları*, vücut ağırlığında artış, anormal kan test sonuçları*, C-reaktif proteinde artma

Anormal kan gazı sonuçları*, elektrokardiyografide anormallikler (QT uzaması dahil)*, INR anormalleşmesi*, mide pH'sında azalma, trombosit agregasyonunda

artış, troponin I düzeyinde yükselme, virüs tanıma ve seroloji*, anormal idrar analiz sonuçları*

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın Olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Transfüzyon reaksiyonu,kırıklar*, sertlikler*, yüzde yaralanma, eklem

yaralanması*, yanıklar, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

NOS: başka şekilde sınıflandırılmamış

* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

# Endikasyondan bağımsız pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak 1,3 mg/m² dozunda VELCADE (VcR-CAP) ile tedavi edilen 240 MCL hastasındaki VELCADE'nin güvenlilik profilirituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP) ile tedavi edilen 242 hastayakarşılık aşağıda belirtilen başlıca farklılıklarla multipl miyelom hastalarında gözlenen güvenlilik profiliile oldukça tutarlıdır. Kombinasyon tedavisinin (VcR-CAP) kullanımı ile ilişkili tanımlanan ilave adversilaç reaksiyonları hepatit B enfeksiyonu (<

%

1) ve miyokardiyal iskemidir (% 1,3). Her iki tedavikolundaki bu olayların benzer insidansları, bu advers ilaç reaksiyonlarının sadece VELCADE'edayandırılabilir olmadığını göstermiştir. Multipl miyelom çalışmalarındaki hastalar ile kıyaslandığında,MCL hasta popülasyonundaki dikkate değer farklılıklar, hematolojik advers reaksiyonlar (nötropeni,trombositopeni, lökopeni, anemi, lenfopeni), periferik duyusal nöropati, hipertansiyon, pireksi,pnömoni, stomatit ve saç hastalıkları % 5 ve daha fazla insidanstaydı.

VcR-CAP kolundaki ile benzer veya daha yüksek bir insidans ve VcR-CAP kolunun bileşenleri ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisi olan % 1 ve daha fazla insidans ile belirlenen buadvers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir. Multipl miyelom çalışmalarındaki geçmiş verileredayanarak araştırmacılar tarafından VELCADE ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebepilişkisine sahip olduğu düşünülen VcR-CAP kolunda belirlenen advers ilaç reaksiyonları da aşağıdakilisteye dahil edilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetlidenhafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 16kullanılmıştır.

VcR-CAP ile tedavi edilen Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni*

Yaygın: Sepsis (septik şok dahil)*, Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil),

Herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyel enfeksiyonlar*, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, fungal enfeksiyon*, Herpes simpleks*

Yaygın olmayan: Hepatit B, enfeksiyon*, bronkopnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, febrilnötropeni, nötropeni*, lökopeni*, anemi*, lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite*

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hipokalemi*, kan şekerinde anormallik*, hiponatremi*, diabetes mellitus*, sıvı

retansiyonu

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku hastalıkları ve bozuklukları*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan:

Periferik duyusal nöropati, disestezi*, nevralji*

Nöropatiler*, motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), ensefalopati*, periferik sensorimotor nöropati, baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*,otonomik nöropatiOtonom sinir sistemi dengesizliği

Göz hastalıkları

Yaygın:

Görmede anormallik*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Disakuzi (tinnitus dahil)*

Yaygın olmayan: Vertigo*, işitmede bozukluk (sağırlık dahil, sağırlığa kadar olan)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak fibrillasyon (atriyal dahil), aritmi*, kalp yetmezliği (sol ve sağ

ventriküler dahil)*, miyokardiyal iskemi, ventriküler disfonksiyon*

Yaygın olmayan: Kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon*, hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, öksürük*, hıçkırık

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar distres sendromu, pulmoner emboli, pnömonit, pulmoner

hipertansiyon, pulmoner ödem (akut dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı ve kusma semptomları*, diyare*, stomatit*, konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, abdominal gerginlik, dispepsi,

orofarenks ağrısı*, gastrit*, oral ülserasyon*, karında rahatsızlık, disfaji, gastrointestinal enflammasyon*, abdominal ağrı (gastrointestinal ve dalak ağrısıdahil)*, ağız hastalığı*

Yaygın olmayan: Kolit (klostridiyum diffisile dahil)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığıdahil)

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç hastalığı*

Yaygın: Kaşıntı*, dermatit*, döküntü*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı*, kas-iskelet ağrısı*, ekstremitede ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın:

Pireksi*, bitkinlik, halsizlik

Ödem (periferik dahil), titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık*

Araştırmalar

Yaygın:

Hiperbilirubinemi*, anormal protein analizi*, kiloda azalma, kiloda artma

* Birden fazla MedDRA tercih edilen terimin gruplandırılması Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Multipl miyelom:

Vc+M+P kolundaki hastaların

%

26'sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı % 17 iken, antiviral profilaksi almış olanhastalarda insidans % 3 olmuştur.

Mantle hücreli lenfoma:

VcR-CAP kolundaki 240 hastanın 137'sine (% 57) antiviral profilaksi uygulanmıştır. VcR-CAP kolunda antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı % 10,7 iken, antiviral profilaksi almışolan hastalarda insidans % 3,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B Virus reaktivasyonu ve enfeksiyon:

Mantle hücreli lenfoma:

Ölümcül sonuçlar ile HBV enfeksiyonu VELCADE-dışı tedavi grubundaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; R-CHOP) hastaların % 0,8'inde (n= 2) ve rituksimab,siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine VELCADE (VcR-CAP) alan hastaların %0,4'ünde (n= 1) oluşmuştur. Hepatit B enfeksiyonlarının genel insidansı, VcR-CAP veya R-CHOP iletedavi edilen hastalarda benzerdi (sırasıyla % 0,8 ve % 1,2).

Kombinasyon tedavisinde periferik nöropati:

Multipl Miyelom:

VELCADE'in indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı deksametazon (çalışma IFM-2005-01) ve deksametazon-talidomid (çalışma MMY-3010) kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropatiinsidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 6: İndüksiyon tedavisi sırasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik

nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma insidansları

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VAD	VcDx	TDx	VcTDx
	(N=239)	(N=239)	(N=126)	(N=130)
PN insidansı (%) Bütün evre PN	3	15	12	45
> Evre 2 PN	1	10	2	31
> Evre 3 PN	<1	5	0	5
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	<1	2	1	5

VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VcDx= VELCADE, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; VcTDx= VELCADE, talidomid, deksametazon, PN= periferik nöropatiNot: Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik nöropati, periferik motor nöropati, periferikduyusal nöropati ve polinöropati.

Mantle hücreli lenfoma:

VELCADE'in rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon (R-CAP) ile kullanıldığı LYM-3002 çalışmasında, kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 7: LYM-3002 çalışmasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik

nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma indisanları

	VcR-CAP	R-CHOP
	(N=240)	(N=242)
PN insidansı (%) Bütün evre PN	30	29
> Evre 2 PN	18	9
> Evre 3 PN	8	4
PN nedeniyle tedaviyi bırakma (%)	2	<1

VcR-CAP=VELCADE, rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon; R-CHOP= rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; PN= periferik nöropati

Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik duyusal nöropati, periferal nöropati, periferal motor nötropati ve periferik sensorimotor nöropati.

Yaşlı MCL hastaları:

VcR-CAP kolundaki hastaların

%%

10,4'ü sırasıyla 65-74 yaş aralığında ve 75 yaş ve üzerindeydi. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda VcR-CAP ve R-CHOP'un her ikisi de daha az tolereedilmesine rağmen, ciddi advers olay oranı VcR-CAP gruplarında % 68 iken, R-CHOP grubunda % 42idi.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan VELCADE'in güvenlilik profilinde belirgin farklılıklar:

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan VELCADE alan hastalarda tedaviyle ilişkili Evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı VELCADE'in intravenöz yoldan uygulandığı hastalardakine göre

%

13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da % 5 daha az olmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı gruptadiyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferiknöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı gruptakinden % 12-15 kadar daha azolmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılangruba kıyasla Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oranı % 10 ve periferik nöropati nedeniyletedaviyi bırakma oranı da % 8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların % 6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanmasıgerekmiştir. Hastaların ikisinde yani % 1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada)reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan grupta tedavi sırasında ölüm oranı % 5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran % 7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılanhastalarda % 18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran % 9 olmuştur.

Relaps olmuş multipl miyelom hastaların yeniden tedavisi:

Daha önce en az bir kez VELCADE içeren bir tedavi almış olan relaps olmuş 130 multipl miyelom hastasında VELCADE'in yeniden başlandığı bir çalışmada, hastaların en az

%

25'inde görülen en yaygıntüm evre yan etkileri trombositopeni (% 55), nöropati (% 40), anemi (% 37), diyare (% 35) vekonstipasyon (% 28) olmuştur. Tüm evre periferik nöropati ve evre >3 periferik nöropati sırasıylahastaların % 40'ında ve % 8,5'inde görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur. Preklinikkardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için Bölüm 5.3'e bakınız.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücutsıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, proteozom inhibitörleri ATC kodu: L01XG01Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleridegrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerinintrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazınsürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler vehücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüneyol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonrakienzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarak değerlendirilmişve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20dakikalık bir t% süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek deolmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusundadurma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı,anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken birtranskripsiyon faktörüdür. Miyelomda bortezomib miyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresiile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğugösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl miyelom da dahil olmak üzere tümörbüyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomibile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl miyelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik:

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60 mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3 mg/m²),melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşmesağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz 3, uluslararası, randomize(1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 siklus(yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisitegörüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71,

%%

88'i beyaz

ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların

%

63'ü IgG miyelom, % 25'i IgA miyelom ve % 8'i hafif zincir miyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve221,5 x 10⁹/l medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta <30 ml/dak (her kolda % 3)kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. VELCADEtabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistikselolarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu içinmedyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'desunulmuştur.

Tablo 8: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	Vc+M+P n=344	M+P n=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)	152 (45)
Medyan^a (% 95 GA)	20,7 ay (17,6, 24.7)	15,0 ay (14,1, 17,9)
Tehlike oranı^b(% 95 GA)	0,54 (0,42, 0,70)
p-değeri^c	0,000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyan^a (% 95 GA)	18,3 ay (16,6, 21,7)	14,0 ay (11,1, 15,0)
Tehlike oranı^b(% 95 GA)	0,61 (0,49, 0,76)
p-değeri^c	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medyan^a(% 95 GA)	56,4 ay (52,8, 60,9 )	43,1 ay (35,3, 48,3)
Tehlike oranı^b(% 95 GA)	0,695 (0,567, 0,852)
p-değeri^c	0,00043
Yanıt oranı popülasyon^e n = 668	n=337	n=331
CR^fn (%)	102 (30)	12 (4)
PR^fn (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^fn (%)	238 (71)	115 (35)
p-değeri^d	<10^-10
Serum M-proteininde azalma popülasyon^g n=667	n=336	n=331

Etkililik sonlanım noktası	Vc+M+P	M+P
	n=344	n=338
>% 90 n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyanyanıt sürekliliği
CR^f	24,0 ay	12,8 ay
CR + PR^f	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre
Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76.9)
Medyan^a (% 95 GA)	27,0 ay	19,2 ay
	(24,7, 31,1)	(17,0, 21,0)
Tehlike oranı^b	0,557
(% 95 GA)	(0,462, 0,671)
p-değeri^c	<0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini.
^b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: P2-mikroglobülin, albümin ve bölge. 1'den az bir tehlike oranı VMP için bir avantajgöstermektedir.
^c P2-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p-değeri

^e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri^g Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar
*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.

GA = Güven Aralığı

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

VELCADE'in diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010), daha önce multiplmiyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyon tedavisindeki gibi etkililiğininve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında, deksametazon ile VELCADE kombinasyonu (VcDx, n=240) ve vinkristin-doksorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. VcDx grubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta VELCADE (haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11.günlerde olmak üzere 1,3 mg/m²) ve oral deksametazon (40 mg/gün 1. ve 2. siklusta, 1. ve 4. günler ile9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4. günler arasında) uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (% 82) hasta, VcDx grubunda 208 (% 87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründen geçmiştir. Hastalarındemografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta da benzerlik göstermektedir.Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların % 55'i erkek ve % 48'i yüksek riskli sitogenetiğe

sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta, VcDx grubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevaporanıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında, deksametazon ile kombine edilmiş VELCADE grubu lehineistatiksel olarak anlamlı fark tespit edildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrasıcevap oranını (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir.Ana etkililik sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcDx	VAD	OR; % 95 GA; P değeri^a
IFM-2005-01	N=240 (ITT popülasyonu)	N=242 (ITT popülasyonu)
RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001
RR (Transplant sonrası)^b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	37.5 (31,4, 44,0) 79.6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= VELCADE; VcDx= VELCADE, deksametazon; VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon;VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

* Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel-Haenszel test değerlerinden alınır.^b İkinci transplantı olan hastalar için ikinci transplanttan sonra cevap oranını gösterir/göstermektedir(VcDx grubunda 42/240 [% 18] ve VAD grubunda 52/242 [% 21])

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine VELCADE (VcTDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisi karşılaştırılmıştır. VcTDxgrubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, her siklusta VELCADE (haftada iki kez,1,3 mg/m² olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştır ve 12. günden 28. güne dek süren 17 günlükdinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mg oral olarak 1. ve 4. günler ile 8. ve 11. günler arasındauygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14. günler arası 50 mg, 15. ve 28. günler arası 100 mg ve kalangünlerde 200 mg oral olarak uygulanır).

VcTDx grubunda 105 (% 81) hasta, TDx grubunda 78 (% 61) hasta tek bir otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her ikigrupta da benzerlik göstermektedir. VcTDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıyla medyan yaşları 57ve 56, % 99'u ve % 98'i beyaz ırka mensup ve % 58'i ve % 54'ü erkektir. VcTDx grubundaki hastaların% 12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetik olarak yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır.

Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklus sayısı 6,0 olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmiş VELCADE grubulehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililik sonlanım noktaları progresyonsuzsağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur.
Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcTDx	TDx	OR; % 95 GA; P değeri^a
MMY-3010	N=130 (ITT popülasyonu)	N=127 (ITT popülasyonu)
*RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCRCR+nCR+PR% (95 GA)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17.3 (11,2, 25,0) 61.4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); <0,001^a3,46 (1,90, 6,27); <0,001^a
*RR (Transplant sonrası) CR+nCRCR+nCR+PR% (95 GA)	55,4 (46,4, 64.1) 77,7 (69,6, 84.5)	34.6 (26,4, 43,6) 56.7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001^a2,66 (1,55, 4,57); <0,001^a

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= VELCADE; VcTDx= VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; PR=kısmi cevap; OR= risk oranı* Birincil sonlanım noktası
^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR, sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel test değerlerinden alınır.
Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik:

VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multiplmiyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz 3randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) vedaha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon göstermiş, nüks veya refraktermultipl miyelomu olan 202 hastada bir Faz 2 tek kollu çalışma.

Faz 3 çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 10) kıyasla VELCADE ile tedavi, progresyona kadar geçensürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde dahayüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulununtavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalarahastalık durumuna bakılmaksızın VELCADE tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalanhastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayanhastalarda, VELCADE kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüdedaha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (% 37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak VELCADE için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki P2- mikroglobülindüzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen sure ve genelsağkalımın yanı sıra yanıt oranı) VELCADE kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Faz 2 çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütünhastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hastapopülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdandaha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavirejimi alan hastalar % 32 (10/32) ve daha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar % 31 (21/67) yanıtoranına sahiptir.

Tablo 11: Faz 3(APEX) ve Faz 2 çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz 3		Faz 3		Faz 3		Faz 2
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı > 1		Önceki tedavi basamak sayısı> 2
Zaman ile ilişkili olaylar	V c n =333 ^a	Dex n =336 ^a	V c n =132 ^a	Dex n =119 ^a	V c n =200 ^a	Dex n =217 ^a	V c n =202 ^a
TTP, gün [% 95 GA]	189^b [148, 211]	106^b [86, 128]	212^d [188, 267]	169^d [105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
1 yıllık sağkalım, %[% 95 GA]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	V c n =315 ^c	Dex n =312 ^c	V c n = 128	Dex n = 110	V c n = 187	Dex n =202	V c n=193
CR	20 (6) ^b	2 (<1) ^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)^b	5 (2) ^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57(45)^d	29(26)^d	64 (34) ^b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+ PR + MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR ⁽g^ün)	43	43	44	46	41	27	38*
Tedavi Amaçlı (ITT) popü		asyon

^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar p<0,0001

^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastaları içerir

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

GA = Güven Aralığı Vc = VELCADE; Deks = deksametazonCR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıtPR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt

Faz 2 çalışmasında, tek başına VELCADE ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar VELCADE ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başınaVELCADE'e optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarına olanaksağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya VELCADE ile kombinasyon halinde deksametazonuygulanmıştır. Hastaların

%

18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(% 11)veya PR'ye (% 7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan VELCADE uygulaması ile klinik etkililik:

Bir açık etiketli, randomize, Faz 3 eşdeğerlik çalışmasında, VELCADE'nin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngü boyuncasubkütan veya intravenöz yolla 1,3 mg/m² VELCADE almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastasını içermiştir. Tek başına VELCADE ile 4 siklustansonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, VELCADE uygulamagününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2periferik nöropati veya trombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam218 hasta yanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta % 42 ile subkütan ve intravenöz yolları için tek başına VELCADE ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır. Ayrıca, ikincilyanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktaları, subkütan ve intravenöz uygulamasıaçısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 12).

Tablo 12: VELCADE'nin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özetiVELCADE intravenöz VELCADE subkütan

kolukolu

Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon n=73n=145

4 Siklusta Yanıt Oranı n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

VELCADE intravenöz VELCADE subkütan

	kolu	kolu
p-değeri^a		0,00201
CR n (%)	6 (8)		9 (6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4 (5)		9 (6)
8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)		76 (52)
p-değeri^a		0,0001
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29 (40)		61 (42)
nCR n (%)	7 (10)		14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyon^b	n=74		n=148
TTP, ay	9,4		10,4
(% 95 GA)	(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (% 95 GA)^c	0,839 (0,564, 1,249)
p-değeri^d		0,38657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8,0		10,2
(% 95 GA)	(6,7, 9,8)		(8,1, 10,8)
Tehlike oranı (% 95 GA)^c	0,824 (0,574, 1,183)
p-değeri^d		0,295
1 yıllık Sağkalım (%)^e	76,7		72,6
(% 95 GA)	(64,1, 85,4)		(63,1, 80,0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az

%

60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir. ^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta VELCADE ile tedavi edilmiştir
^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde hesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.

^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

Pegile lipozomal doksorubisin ile VELCADE kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, VELCADE ile birlikte pegile lipozomal doksorubisine karşı VELCADEmonoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hasta ile randomize, paralel-gruplu,açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3çalışması yürütülmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası TTP(progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililik sonlanım noktaları ise OS (genel sağkalım) ve ORR[genel yanıt oranı (CR + PR)] olup, Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, VELCADE ve pegile lipozomal doksorubisin kombinasyontedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde % 45 azalma göstermiştir (% 95 GA; % 29-57, p <0,0001). Medyan TTP, VELCADE monoterapisi hastalarında 6,5 ay iken, VELCADE ile pegile

lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastaları için 9,3 ay olmuştur. Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihai analizi oluşturmuştur.

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, VELCADE Monoterapi hastalarında 30,8 ay (% 95 GA: 25,2

36,5 ay) ve VELCADE ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastalarında 33,0 aydır(% 95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile VELCADE kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, VELCADE ve VELCADE'in deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, VELCADE ile deksametazonkombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık-etiketli Faz 2 MMY-2045çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3randomize çalışmaların (M34101-039 [APEX] ve DOXILMMY-3001) VELCADE monoterapisi kollarından elde edilen sonuçları karşılaştırmak için istatistikseleşleştirilmiş-çift analizi gerçekleştirilmiştir.

Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, VELCADE ile deksametazon kombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, VELCADE) hastaların bireysel olarak eşleştirilereksonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı bir istatistiksel yöntemdir. Bu yöntem,tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarak hesaplarken gözlenen sonucu karıştırabileceketkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, VELCADE monoterapisi karşısında VELCADE ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı 3,769; % 95GA 2,0456,947; p < 0,001), PFS (risk oranı 0,511; % 95 GA 0,309-0,845; p=0,008), TTP (risk oranı 0,385; % 95GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur.

Relaps multipl miyelomlu hastalarda VELCADE ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek VELCADE ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden VELCADE içeren bir rejim ile tedavigörüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaş ve üzeri), hastalığınprogresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az 6 ay sonra, VELCADE ileyeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m² (n=93) ya da <1,0 mg/m² (n=37) dozundabaşlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tek başına ya da deksametazon ile kombinasyonhalinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır. Deksametazon, ilk siklusta VELCADE ile kombine olarak83 hastada, ek olarak da VELCADE ile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR) % 38,5'tir (% 95 GA:30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3veya4) VELCADE, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP:n=243)

kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran bir Faz 3,randomize, açık-etiketli çalışmadır. VcR-CAP tedavi kolundaki hastalar, 21 günlük VELCADE tedavisiklusunda, VELCADE (1,3 mg/m²; 1, 4, 8, 11. günler, 12-21 gün aralığında dinlenme); 1. günderituksimab 375 mg/m² IV; 1. günde siklofosfamid 750 mg/m² IV; 1. günde doksorubisin 50 mg/m² IV;ve 1. - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m² almışlardır. 6. siklusda ilk kez bir yanıt tespitedilen hastalar için, iki ilave tedavi siklusu verilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçen süreyi (TTP), bir sonrakianti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralık süresini, genel yanıt oranını (ORR),tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) ve yanıt süresini içermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66,

%%%%Tablo 13: LYM-3002 çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT hastalar	243	244
Progresyonsuz sağkalım (IRC)^a
Olaylar n (%)	133 (% 54,7)	165 (% 67,6)	HR^b (% 95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri^d <0,001
Medyan^c (% 95 GA)(ay)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12;16,9)	HR^b (% 95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri^d <0,001
Yanıt oranı
n: yanıt- değerlendirilebilen hastalar	229	228
Genel tam yanıt (CR+CRu)^f n(%)	122 (% 53,3)	95 (% 41,7)	OR^e (% 95 GA)=1,688 (1,148; 2,481) p-değeri^g< 0,007
Genel yanıt (CR+CRu+PR)^h n(%)	211 (% 92,1)	204 (% 89,5)	OR^e (% 95 GA)=1,428 (0,749; 2,722) p-değeri^g < 0,275

^a Bağımsız İnceleme Kurulu (IRC) değerlendirmesine dayanır (radyolojik veriler sadece). ^b Tehlike oranı tahmini IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış Cox modeline dayanır. 1'denaz bir tehlike oranı VcR-CAP için bir avantaj göstermektedir.^c Kaplan-Meier ürün limit tahminlerine dayanır.

^d IPI riski ve hastalık evresi ile katmanlandırılan Log-rank testine dayanır.

^e Katmanlaştırma faktörleri olarak IPI risk ve hastalık evresi ile katmanlandırılmış tablolar için yaygın olasılık oranının Mantel-Haenszel hesaplaması kullanıldı. 1'den az bir risk oranı (OR) VcR-CAP içinbir avantaj göstermektedir.

^f IRC, kemik iliği ve LDH tarafından tüm CR+CRu'yu içerir.
^g Stratifikasyon faktörleri olarak IPI ve hastalık evresi ile Cochran Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri.
^h IRC tarafından, kemik iliği ve LDH ile geçerliliğine bakılmaksızın tüm radyolojik CR+CRu+PR'u içerir.

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, VcR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda

16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP grubuna karşı, VcR-CAP tedavi grubu lehineistatistiksel anlamlı bir yarar (p < 0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5 ay), TNT (medyan 24,8'e karşı

44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) için gözlenmiştir. Medyan tam yanıt süresi R-CHOPgrubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda 42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi VcR-CAP grubunda 21,4 ay daha uzundu (R-CHOP grubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık birmedyan takip süresi sonrasında genel sağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS55,7 ay iken VcR-CAP grubunda 90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS (genelsağkalım) açısından gözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır. Çalışma sırasında yenibir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle VELCADE hedef organ (kalp, böbrek ve karaciğer)hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililik analizinde, hematolojik cevap (M-protein) olarakölçülen

%

67,3'lük cevap oranı (% 28,6'lık CR oranı dahil), izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m²doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m² ile tedavi edilen olan 49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Budoz gruplarında yapılan çalışmalarda, kombine edilmiş 1-yıllık sağkalım oranı % 88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi [ALL], T-hücreli [ALL] ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çoklu ajan reindüksiyon kemoterapiyebortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir. Etkili reindüksiyon ajan temelli kemoterapirejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. VELCADE, blok 3'de birlikte uygulanan ilaçların toksisitesininörtüşme olasılığını engellemek için sadece blok 1 ve 2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı % 67'dir (% 95 GA: 46,84); 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 44'tür (%95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 ay sonra (n:33) CR oranı % 79 (% 95 GA:61,91) ve 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 73'tür (% 95 GA: 54,85). T hücre ALL hastalarının ilk -relapsında (n:22) CR oranı % 68'dir (% 95 GA:45,86) 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 67'dir (% 95 GA:42,83). Raporlanan etkililik verisi ikna edici olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapi omurga tedavisine

VELCADE eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir. VELCADE içeren tedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmişteki kontrol çalışması karşılaştırıldığında adversetkiler (derece > 3) daha yüksek insidansta gözlemlenmiştir; blok 1'de periferal duyusal nöropati (% 3'ekarşı % 0); ileus (% 2,1'e karşı % 0); hipoksi (% 8'e karşı % 2). Olası sekel veya periferik nöropatiiyileşme oranları hakkında herhangi bir bilgi bu çalışmada mevcut değildir. Daha yüksek insidanstaderece > 3 nötropenili enfeksiyonlar (Blok 1'de % 24'e karşı % 19 ve Blok 2'de % 22'e karşı % 11),yükselmiş ALT (Blok 2'de % 17'e karşı % 8), hipokalemi (Blok 1'de % 18'e karşı % 6 ve Blok 2'de %21'e karşı % 12) ve hiponatremi (Blok 1'de % 12'e karşı % 5 ve Blok 2'de % 4'e karşı 0) kaydedilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl miyelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m²dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazmakonsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmişkonsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3 mg/m² dozu için 89-120 ng/ml arasındabulunmuştur.

Bortezomibin multipl miyelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra total sistemikmaruziyet (EAAson) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur. Subkütanuygulama sonrası Cmaks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulama sonrası elde edilenden (223 ng/ml)daha düşüktü. EAAson için geometrik ortalama oranı 0,99 ve % 90 güven aralıkları % 80,18 ve % 122,80idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl miyelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²'lıktek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1.659-3.294 litre arasındadır. Bu, bortezomibin periferikdokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanmaoranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığında ortalama % 82,9 olarak saptanmıştır. Plazmaproteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleri aracılığıylaoksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak, daha sonrahidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelikdeboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (tı/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimine edilmektedir. İlk dozolarak 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla102 ve 112 l/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında uygulandığında iseortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 l/saat ile 18-32 l/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl miyelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAAson) subkütan ve intravenöz uygulamaiçin eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir Faz 1 çalışmasının ilk tedavisiklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen dozlarda bortezomib kullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerindedeğişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalardadoza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık

%

60'lık bir artış görülmüştür. Ortaşiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir vebu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL>60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59 ml/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39ml/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL < 20 ml/dak/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyalizuygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir.Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır.Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gruplarda karşılaştırılabilirnitelikteydi (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (2-16 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulanan bortezomibinfarmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut yüzey alanın (VYA)yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrik ortalama (% CV) klerens 7,79 (% 25)L/saat/m², kararlı durumda dağılım hacmi 834 (% 39) L/m² ve eliminasyon yarı ömrü 100 (% 44) saattir.VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücut ağırlığı ve cinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin

bortezomib klerensine anlamlı klinik etkisi yoktur. Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalarda yetişkinlerdekine benzer olduğu gözlemlenmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlarda doğrudan embriyo-fetalletalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hem testislerde hem de overlerdedejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden VELCADE'in erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel biretkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalar yapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekildegastrointestinal kanal; hematopoietik ve lenfotik dokularda ise periferik kanda sitopeniler ile lenfoiddokuda atrofi ve hematopoetik kemik iliği hiposelülaritesi sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar;duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde ve köpeklerde);böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığında kısmi ya da tam iyileşmegörülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenöz dozlar kalp hızında artış,kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur. Köpeklerde azalmış kardiyakkontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressör ajanlarla yapılan akut girişime yanıtvermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

VELCADE antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığında 25°C'de saklanabilir. Sulandırılmış VELCADE hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmışmateryal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içi ışığınamaruz kaldığında sulandırmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.

Açılmamış flakonlar 30°C altındaki oda sıcaklığında saklanabilir; izin verilen sıcaklık dalgalanmaları 15-30^oC arasındadır. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Velcade 3,5 mg, on (10) ml, gri bromobutil lastik tıpa ve aluminyum kapaklı, tip 1, cam flakon. Flakon, tepsi ve kapaktan oluşan şeffaf blister bir ambalaj içindedir. Bir flakon, 38,5 mg enjeksiyonluk solüsyoniçin toz içerir.

VELCADE tek-kullanımlık flakon içeren kartonlar içinde sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

VELCADE bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılmasıönerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden VELCADE'in hazırlanması sırasında mutlaka aseptik teknik kullanılmalıdır.

VELCADE'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELCADE

3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır. VELCADEintratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Sulandırma için talimatlar

VELCADE bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik VELCADE, sodyum klorürün 9 mg/ml (% 0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 3,5 ml kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadanatılmalıdır.

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik VELCADE, sodyum klorürün 9 mg/ml (% 0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden uygun ebatta bir enjektör ile 1,4 ml kullanılarak dikkatli bir şekilde flakon kapağı çıkarılmadansulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir.

Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Uygun imha işlemi:

VELCADE tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel:0 216 538 20 00

Faks: 0 216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

117/60

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

11.03.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

gg/aa/yyyy

42
¹

⁴

⁵

Velcade 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Yardımcı madde:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

%

Tablo 1: VELCADE ile ilişkili nöropati için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi

Doz ve şema değişikliği

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE için

önerilen pozoloji

Haftada iki de

fa VELCADE (Siklus 1-4)

Hafta

1

2

3

4

5

6

Haftada bir defa VELCADE (Siklus 5-9)

Hafta

1

2

3

4

5

6

Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE'in takip

eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:

•

%

Evre >3 hematolojik olmayan toksisiteler

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre transplantasyona uygun olan, önceden tedavi edilmemiş

Daha önceden tedavi almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında pozoloji

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen VELCADE başlangıç dozu

modifikasyonu

Karaciğer

yetmezliğinin

derecesi*

Bilirubin

Seviyesi

SGOT (AST) Seviyeler

Başlangıç dozu modifikasyonu

Böbrek yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

%%

%

%

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

%

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8 İstenmeyen etkiler

Multipl Miyelom