Levemir Penfill 100 U/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kartuş Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEVEMIR® Penfill® 100 U/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kartuş Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

İnsülin detemir*.............................................................100 U (14,2 mg) /ml

*İnsülin detemir

Saccharomyces cerevisiae'de

rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir. 1 kartuş 300 U insüline eşdeğer 3 ml içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür...........................................................................1,17 mg/ml

Disodyum fosfat dihidrat...............................................................0,89 mg/ml

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)......................................................y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kartuş içinde enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz, sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEVEMIR® Penfill® yetişkinler, adolesanlar ve 1 yaş ve üstü çocuklarda diabetes mellitusun tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnsan insülinlerinin potensi uluslararası ünite olarak ifade edilirken insülin detemir de dahil olmak üzere, insülin analoglarının potensi ünite olarak ifade edilmektedir. 1 ünite insülindetemir, 1 uluslararası ünite insan insülinine karşılık gelmektedir.

1

LEVEMIR® Penfill® bazal insülin olarak kendi başına veya bolus insülin ile kombine kullanılabilir. Ayrıca oral antidiyabetik tıbbi ürünler ve/veya GLP-1 reseptör agonistleri ilekombine kullanılabilir.

LEVEM

IRIR

® Penfill®'in dozu hastanın ihtiyaçlarına göre bireyselleştirilmelidir.

LEVEM

IR

® Penfill® tedavisine GLP-1 reseptör agonistleri eklendiğinde, hipogliseminin risklerini en aza indirmek için LEVEMIR® Penfill® 'in dozunun %20 oranında azaltılmasıtavsiye edilir. Daha sonra dozlama bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Yetişkinlerde bireysel doz ayarlamaları için aşağıdaki iki titrasyon kılavuzu tavsiye edilir. Yetişkin Tip 2 Diyabet titrasyon kılavuzu:

Kahvaltı öncesi ortalama SMPG*	LEVEMIR® Penfill® doz ayarlaması
>10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 ünite
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 ünite
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 ünite
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2 ünite
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)	+ 2 ünite
4,1-6,0 mmol/l (73-108 mg/dl)	Dozda değişiklik yok (hedef)
Bir SMPG ölçümü varsa
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)	- 2 ünite
<3,1 mmol/l (<56 mg/dl)	- 4 ünite

*SMPG: Hastanın kendi ölçtüğü plazma glukozu (self monitored plasma glucose) Yetişkin Tip 2 Diyabet basit kendi kendine titrasyon kılavuzu

Kahvaltı öncesi ortalama SMPG*	LEVEMIR® Penfill® doz ayarlaması
> 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl)	+3 ünite
4,4-6,1 mmol/l (80-110 mg/dl)	Dozda değişiklik yok (hedef)
< 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl)	-3 ünite

*SMPG: Hastanın kendi ölçtüğü plazma glukozu (self monitored plasma glucose)

LEVEM

IR

® Penfill® bazal bolus insülin rejiminin bir parçası olarak kullanıldığında, hastaların ihtiyaçlarına bağlı olarak günde bir ya da iki defa uygulanmalıdır. LEVEMIR®Penfill®'in dozu bireysel hasta ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır.

2

Hastaların her zamanki fiziksel aktivitelerinde bir artış olursa, olağan diyetlerinde bir değişiklik yaparlarsa veya eşzamanlı seyreden bir hastalık süresince doz ayarlamasınınyapılması gerekebilir.

Glukoz kontrolünü iyileştirmek için doz ayarlaması yapılırken hastalar hipoglisemi belirtileri konusunda eğitilmelidir.

Uygulama şekli:

LEVEMIR® Penfill® bazal insülin olarak kullanılan uzun ekili bir insülin analogudur. LEVEMIR® Penfill® sadece deri altı (subkütan) uygulama içindir. Şiddetli hipoglisemiye yolaçabileceğinden LEVEMIR® Penfill® intravenöz (ven içi) olarak uygulanmamalıdır.İntramusküler (kas içi) uygulamadan da kaçınılmalıdır. LEVEM

IR

® Penfill® insülin infüzyonpompalarında kullanılmaz.

LEVEMIR^® Penfill^®, karın duvarı, uyluk, üst kol, deltoid veya kalça bölgelerine deri altına enjekte edilerek kullanılır. Lipodistrofi ve kutanöz amiloidoz riskini azaltmak için,enjeksiyon yerleri aynı bölge içinde sürekli değiştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Etkisüresi doz, enjeksiyon bölgesi, kan akımı, sıcaklık ve fiziksel aktivite düzeyine göredeğişebilir. Enjeksiyon gün içinde herhangi bir saatte, ancak her gün aynı saatte yapılmalıdır.Kan glukoz kontrolünün optimizasyonu için günde iki dozlamaya ihtiyaç duyan hastalarda,akşam dozu akşam veya yatarken uygulanabilir.

Detaylı kullanıcı bilgileri için, kullanma talimatına bakınız.

LEVEM

IRÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği hastanın insülin ihtiyacında azalmaya sebep olabilir. Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda glukoz monitorizasyonu yoğunlaştırılmalıve LEVEM

IRPediyatrik popülasyon:

LEVEM

IR

® Penfill® adolesan ve 1 yaş ve üzeri çocuklarda kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bazal insülini LEVEMIR® Penfill®'e değiştirilirken, hipogliseminin risklerini en azaindirmek için bazal ve bolus insülinin dozu bireye uygun olarak azaltılmalıdır.

Çocuk ve adolesanlarda, glukoz monitorizasyonu yoğunlaştırılmalı ve insülin detemir dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır.

LEVEM

IR

® Penfill®'in 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımının etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir.

3

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

LEVEMIR® Penfıll® yaşlı hastalarda kullanılabilir. Yaşlı hastalarda glukoz monitorizasyonu yoğunlaştırılmalı ve LEVEMIR® Penfıll® dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Diğer insülinlerden geçiş:

Orta veya uzun etkili insülinlerden geçişte, uygulanan dozun ve zamanının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Geçiş sırasında ve geçişten sonraki ilk haftalarda yakın glukoz monitorizasyonu tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Eş zamanlı kullanılan antidiyabetik tedavinin (aynı zamanda kullanılan kısa/hızlı etkili insülinlerin veya oral antidiyabetik ilaçların dozu ve/veya zamanının) ayarlanmasıgerekebilir.

Hastalar değişik tipte insülinler arasında geçiş yaptığında, hipogliseminin erken uyarıcı semptomları önceki insülinle tecrübe edilene göre değişebilir veya daha az belirgin halegelebilir.

Hastaların yeni bir çeşit veya marka insüline geçişi sıkı bir tıbbi denetim altında yapılmalıdır. Dozaj, marka (üretici), çeşit, tür (hayvan insülini, insan insülini veya insülin analogu) ve/veyaüretim metodundaki değişiklikler (hayvan kaynaklı insüline karşı rekombinant DNA) dozdeğişiklikleri gerektirebilir. Başka tip bir insülinden LEVEM

IR4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya içindeki maddelerden herhangi birisine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Yolculuk durumunda

Hasta için insülin ve öğünlerini farklı zamanlarda alması anlamına geldiğinden, farklı saat dilimleri arasındaki seyahatin öncesinde hasta doktorunun tavsiyesini almalıdır.

Hiperglisemi

Yetersiz dozlarda kullanımı veya tedavinin kesilmesi, özellikle Tip 1 diyabette hiperglisemi ve diyabetik ketoasidoza yol açabilir. Hipergliseminin ilk semptomları genellikle saatler veyagünler içinde ortaya çıkabilir. Bu semptomlar susuzluk, sık idrara çıkma, bulantı, kusma,uyku hali, deride kızarıklık ve kuruluk, ağız kuruluğu, iştah kaybı ve nefeste asetonkokusudur. Tip 1 diyabette tedavi edilmeyen hiperglisemi durumları ölümcül potansiyelesahip diyabetik ketoasidoza neden olabilir.

4

Hipoglisemi

Öğün atlanması veya planlanmamış ağır fiziksel egzersizler hipoglisemiye neden olabilir. Çocuklarda hipoglisemi riskini en aza indirmek için insülin dozlarını (özellikle bazal-bolusinsülin rejimlerinde) yemek ve fiziksel aktiviteye göre ayarlamak gerekmektedir.

İnsülin ihtiyacına göre insülin dozu çok yüksekse hipoglisemi ortaya çıkabilir. Hipoglisemi tespit edildiğinde ya da şüphelenildiğinde LEVEMIR® Penfill® enjekte edilmemelidir.Hastanın kan glukozu sabitlendikten sonra doz ayarlaması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve4.9).

İntensif (yoğun) insülin tedavisi gibi tedavilerle kan glukoz kontrolü sağlanmış olan hastalarda hipogliseminin alışılagelmiş uyarıcı semptomlarında değişiklik olabileceğinden,hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir. Uzun süredir diyabet olan hastalarda hipoglisemininalışılagelmiş uyarıcı semptomları kaybolabilir.

Eşlik eden başka hastalık, özellikle enfeksiyon hastalıkları ve ateşli durumlar genellikle hastanın insülin gereksinimini artırır. Adrenal, hipofiz veya tiroid bezini etkileyen veyadiyabete eşlik eden böbrek ve karaciğer hastalıkları insülin dozunda değişiklik gerektirebilir.

Hastalar farklı insülin ürünlerine transfer edildiğinde, hipogliseminin erken uyarıcı semptomları değişebilir veya daha önce kullandıkları insülin ile yaşadıklarından daha azbelirgin olabilir.

Diğer insülinlerden geçiş

Hastaların yeni bir çeşit veya marka insüline transfer edilmesi bir doktor denetiminde yapılmalıdır. Dozaj, marka (üretici), çeşit, tür (hayvan, insan veya insan insülin analoğu)ve/veya üretim metodundaki değişiklikler (rekombinant DNA veya hayvan kaynaklı insülin)doz değişikliği gereksinimine neden olabilir. Bir başka insülin tipinden LEVEM

IR

®Penfill®'e geçen hastaların günlük enjeksiyon sayılarını artırmaları ya da daha öncekullandıkları insülin dozunda değişiklik yapmaları gerekebilir. Doz ayarlaması gerektiğinde,bu bazen ilk dozda bazen de ilk birkaç hafta veya ay içinde yapılabilir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Diğer insülinlerde olduğu gibi, ağrı, kızarıklık, ürtiker, inflamasyon, morarma, şişlik ve kaşıntı içeren enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülebilir. Belirlenen enjeksiyon bölgesinde,enjeksiyon yerinin sürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonların görülme riskini azaltır.Reaksiyonlar genellikle birkaç günden birkaç haftaya kadar sürede düzelir. Nadir durumlarda,enjeksiyon bölgesi reaksiyonları LEVEMIR® Penfill® kullanımına son vermeyi gerektirebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Hastalara, lipodistrofi ve kutanöz amiloidoz gelişme riskini azaltmak için enjeksiyon bölgesini sürekli rotasyona tabi tutmaları konusunda talimat verilmelidir. Bu reaksiyonlarıngörüldüğü bölgelerde insülin enjeksiyonlarını takiben gecikmiş insülin emilimi ve kötüleşmişglisemik kontrol riski vardır. Enjeksiyon yerinde ani değişiklik yapıp, ciltte etkilenmemiş birbölgeye enjeksiyon yapmanın hipoglisemiye neden olduğu bildirilmiştir. Enjeksiyon yerinde

5

etkilenen bir bölgeden etkilenmeyen bir bölgeye değişiklik yapıldıktan sonra kan şekerinin izlenmesi önerilir ve antidiyabetik ilaçların doz ayarlaması düşünülebilir.

Hipoalbüminemi

Şiddetli hipoalbüminemisi olan hastalarda kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu hastalarda dikkatli monitorizasyon yapılması önerilmektedir.

Hipokalemi

İnsülin detemir dahil tüm insülin ilaçları, ekstraselülerden intraselüler boşluğa potasyum geçişine neden olarak hipokalemiye yol açar. Tedavi edilmeyen hipokalemi, solunum felcine,ventriküler aritmiye ve ölüme neden olabilir. Hipokalemi riski olan hastalarda (örn. potasyumdüşürücü ilaçlar kullanan hastalar, serum potasyum konsantrasyonuna duyarlı ilaçlar alanhastalar) potasyum düzeyleri izlenmelidir.

LEVEMIR® Penfill® ile pioglitazon kombinasyonu

Özellikle kalp yetmezliği gelişimi riski yüksek olan hastalarda, pioglitazon ile insülin kombine kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu, pioglitazon veLEVEMIR® Penfill®'in kombine tedavisi düşünüldüğünde akılda tutulmalıdır. Eğer bukombinasyon kullanılırsa, hastalar kalp yetmezliği, kilo alımı ve ödemin semptom vebelirtileri için incelenmelidir. Pioglitazon, kardiyak semptomlarda herhangi bir kötüleşmeolduğunda kesilmelidir.

Kazayla oluşan karışıklıkların/ tıbbi hataların engellenmesi

LEVEM

IR

® ile diğer insülin ürünlerinin yanlışlıkla karıştırılmasını önlemek üzere hastalara, her enjeksiyon öncesinde her zaman insülin etiketini kontrol etmeleri tavsiye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hastanın insülin ihtiyacını azaltabilen ilaçlar: Oral antidiyabetik ilaçlar, GLP-1 reseptör agonistleri, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, anabolik steroidler ve sülfonamidler.

Hastanın insülin ihtiyacını artırabilen ilaçlar:

Oral kontraseptifler, tiyazidler, glukokortikoidler, tiroid hormonları, sempatomimetikler, büyüme hormonu ve danazol.

6

Beta blokörler hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilirler. Oktreotid/lanreotid insülin ihtiyacım hem artırabilir, hem de azaltabilir.Alkol insülinin hipoglisemik etkisini güçlendirebilir veya azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda etkileşimlere dair bir çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda etkileşimlere dair bir çalışma yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

LEVEMIR® FlexPen®'in diyabetli gebe kadınlarda kullanımı bir klinik çalışmada ve bir prospektif, girişimsel olmayan ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasında araştırılmıştır(bkz.Bölüm 5.1). 4.500'den fazla gebelik sonucu ile LEVEM

IRIR

® Penfill® iletedavi eğer klinik açıdan gerekliyse değerlendirilebilir.

Genelde, diyabetli gebe kadınların gebelikleri süresince ve gebelik sonlandıktan sonra kan glukozunun yoğun şekilde takip edilmesi ve kontrolü önerilmektedir. İnsülin gereksinimigenellikle gebeliğin ilk trimesterinde azalmakta ve ikinci ve üçüncü trimesterde giderekartmaktadır. Normalde doğum sonrası insülin ihtiyacı, hızla gebelik öncesindeki değerleregeri döner.

İyi yönetilen klinik çalışmalardan elde edilen verilere ek olarak pazarlama sonrasında gebelik sırasındaki maruziyetten elde edilen veriler, LEVEMIR® Penfill® 'in gebelik üzerinde ya dafetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir.Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsülin detemirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. İnsülin detemirin peptid yapıda olması ve insan gastrointestinal kanalında aminoasitlere parçalanması nedeniyle, anne

7

sütü ile beslenen yeni doğan/infantta, sindirilen insülin detemir kaynaklı bir metabolik etki beklenmemektedir.

Emziren kadınlar insülin dozunda ve diyette ayarlamaya ihtiyaç duyabilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde zararlı bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme becerisi hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu durum, bu becerilerin özel önem gösterdiği koşullarda risk oluşturabilir (örn.araba sürme veya makine kullanma).

Hastalar araba sürme esnasında hipoglisemiye girmemeleri için gerekli önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdır. Bu durum özellikle hipogliseminin uyarıcı semptomlarını az olarakfark eden veya hiç fark etmeyen kişiler için ya da sık sık hipoglisemi atağı geçiren hastalariçin önemlidir. Bu durumlarda araba kullanımı önerilmeyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

LEVEMIR® Penfill® kullanan hastalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonları çoğunlukla insülinin farmakolojik etkisine bağlıdır. Tedavi edilen hastalarda, advers ilaç reaksiyonugörülmesi beklenen hastaların oranı %12 olarak tahmin edilmektedir.

Tedavi sırasında en sık raporlanan advers reaksiyon hipoglisemidir, lütfen aşağıdaki 4.8, seçilmiş advers reaksiyonların tarifi_bölümüne bakınız.

Klinik araştırmalardan, başka kişilerin yardımını gerektiren majör hipogliseminin, LEVEMIR® Penfill® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %6'sında görüldüğü bilinmektedir.

LEVEMIR® Penfill® ile tedavi sırasında insan insülininden daha sıklıkla enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülür. Bu reaksiyonlar arasında enjeksiyon bölgesinde ağrı, kızarıklık, ürtiker,enflamasyon, morarma, şişme ve kaşıntı bulunmaktadır. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarınınçoğu minör ve geçici özelliktedir; normalde tedavi devam ederken birkaç günden birkaçhaftaya kadar kaybolur.

İnsülin tedavisinin başlangıcında, refraksiyon (kırılma) anomalileri ve ödem oluşabilir; bu reaksiyonlar genelde geçici karakterdedir. Kan glukoz kontrolündeki hızlı iyileşme,genellikle geçici akut ağrılı nöropati ile ilişkili olabilir. Uzun dönemli iyileşmiş glisemikkontrol diyabetik retinopatide ilerleme riskini azaltırken, insülin tedavisininyoğunlaştırılmasıyla birlikte glisemik kontrolde ani iyileşme, diyabetik retinopatinin geçiciolarak kötüleşmesiyle birlikte seyredebilir.

Advers reaksiyon listesinin tablosu

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları klinik çalışma verilerine dayanmaktadır ve sıklıklarına ve sistem organ sınıfına göre MedDRA'ya uygun olarak sınıflandırılmıştır.

8

Sıklıklar; çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan - Alerjik reaksiyonlar, potansiyel alerjik reaksiyonlar, ürtiker,döküntü, erüpsiyon* Çok seyrek - Anafilaktik reaksiyonlar* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın - Hipoglisemi* Sinir sistemi hastalıkları Seyrek - Periferik nöropati (ağrılı nöropati) Göz hastalıkları Yaygın olmayan - Kırılma bozuklukları Yaygın olmayan - Diyabetik retinopati Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan - Lipodistrofi* Bilinmiyor - Kutanöz amiloidoz*| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın - Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Yaygın olmayan - Ödem

* bkz. Bölüm 4.8, Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi jPazarlama sonrası kaynaklardan elde edilen advers reaksiyon.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Alerjik reaksiyonlar, potansiyel alerjik reaksiyonlar, ürtiker, döküntü, erüpsiyon Alerjik reaksiyonlar, potansiyel alerjik reaksiyonlar, ürtiker, döküntü ve erüpsiyonLEVEMIR® Penfill® bazal-bolus rejimde kullanıldığında yaygın değildir. Ancak, oralantidiyabetik ilaçlarla kombine edilmiş hastalarla yapılan üç klinik çalışma yaygın bir sıklıkgöstermiştir (%2,2'lik sıklıkta alerjik reaksiyonlar ve potansiyel alerjik reaksiyonlargözlenmiştir).

Anafilaktik reaksiyonlar

Yaygın aşırı duyarlılık reaksiyonları (yaygın döküntü, kaşıntı, terleme, gastrointestinal bozukluk, anjiyonörotik ödem, solumada zorluk, çarpıntı ve kan basıncında düşme) çoknadirdir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit edicidir.

Hipoglisemi

En sık raporlanan advers reaksiyon hipoglisemidir. İnsülin ihtiyacına göre insülin dozu çok yüksekse ortaya çıkabilir. Ciddi hipoglisemi, bilinç kaybı ve/veya konvülziyonlara neden

9

olabilir ve beyin fonksiyonlarında geçici ya da kalıcı bozuklukla veya hatta ölümle sonuçlanabilir. Hipoglisemi semptomları genellikle aniden oluşur. Bu semptomlar arasındasoğuk terleme, soğuk solgun deri, halsizlik, sinirlilik veya titreme, endişe duygusu, olağanolmayan yorgunluk veya güçsüzlük, konfüzyon, konsantre olmada güçlük, uyku hali, aşırıaçlık, görme değişiklikleri, baş ağrısı, bulantı ve çarpıntı sayılabilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Lipodistrofi (lipohipertrofi ve lipoatrofiyi kapsayan) ve kutanöz amiloidoz enjeksiyon bölgesinde oluşabilir ve lokal insülin absorpsiyonunu geciktirebilir. Aynı enjeksiyon bölgesiiçinde enjeksiyon yerlerinin sürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonların gelişme riskiniazaltabilir veya önleyebilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Tüm insülin tedavilerinde olduğu gibi, enjeksiyon bölgesinde ağrı, kızarıklık, ürtiker, enflamasyon, morarma, şişme ve kaşıntı gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülebilir.Enjeksiyon yerinin aynı bölge içinde sürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonlarınazalmasına ya da önlenmesine yardımcı olabilir. Reaksiyonlar birkaç günden birkaç haftayakadar düzelir. Nadir durumlarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonları LEVEMIR® Penfill®kullanımına son vermeyi gerektirebilir.

Pediyatrik popülasyon

Pazarlama sonrası kaynaklar ve klinik çalışmalar baz alındığında, pediyatrik popülasyonda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti, genel diyabet popülasyonundaki yaygıntecrübeden farklılık göstermemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pazarlama sonrası kaynaklar ve klinik çalışmalar baz alındığında, yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi veşiddeti, genel popülasyondaki yaygın tecrübeden farklılık göstermemektedir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İnsülin için spesifik olarak bir doz aşımı tanımlanamaz; ancak hastanın ihtiyacına göre çok yüksek dozlarda verilirse birbirini takip eden evreler sonucunda hipoglisemi gelişebilir:

10

• Hafif hipoglisemi atakları oral yoldan glukoz veya şekerli gıdalar alınarak tedaviedilebilir. Bu nedenle diyabetli hastaların beraberlerinde her zaman şekerli gıdalarbulundurmaları önerilmelidir.

• Hastanın bilincini kaybettiği şiddetli hipoglisemi atakları, eğitimli bir kişi tarafındankas içi veya deri altı (0,5 - 1 mg) glukagon veya profesyonel sağlık çalışanı tarafındandamar içi yoluyla glukoz enjekte edilerek tedavi edilebilir. Hasta, glukagonenjeksiyonuna 10-15 dakika içinde yanıt vermezse, damar içine glukoz daverilmelidir. Hipoglisemik atağın tekrarının önlenmesi amacıyla hastanın bilinciyerine geldiğinde oral yolla karbohidrat verilmesi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar. Enjeksiyon için insülin ve analogları, uzun etkili.

ATC kodu: A10AE05.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

LEVEM

TR

® Penfill®, çözünür, bazal insülin olarak kullanılan, uzun etkili bir insülin analogudur.

LEVEMTR® Penfill®'in kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve eş zamanlı olarakkaraciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe etmesine bağlıdır.

Tablo 1'de, total ve maksimum farmakodinamik etki için bireyin kendi içindeki varyasyon katsayısında (CV) görüldüğü üzere, LEVEMTR® Penfill®'in etki profili, NPH (NötralProtamin Hagedorn) insülin ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha azdeğişken ve daha öngörülebilirdir.

Tablo 1. LEVEMIR® Penfill® ve NPH insülinin zaman etki profilinin bireylerin kendi içindeki değişkenliği

F armakodinamik son nokta	LEVEMTR® Penfill® CV (%)	NPH İnsülin CV (%)
EAAGİH, 0-24SAAT*	27	68
GİHmaks**	23	46

*Eğri Altındaki Alan (EAA) **Glukoz İnfüzyon Hızı (GİH) LEVEMTR® Penfill® ile yapılan bütün karşılaştırmalarda p-değeri <0,001

LEVEMTR® Penfill®'in uzamış etkisi enjeksiyon bölgesinde insülin detemir moleküllerinin güçlü birlikteliği ve yağ asidi yan zinciri ile albumine bağlanması sonucu oluşur. İnsülindetemir, NPH insülin ile kıyaslandığında periferik hedef dokularda çok daha yavaş dağılır.

11

Bu belge

Belge Do

Bu kombine etki uzatma mekanizmaları, insülin detemirin NPH insüline kıyasla daha tekrarlanabilir ab sorp siy onunu ve etki profilini sağlar.

Levemir ve NPH'ın Farmakodinamik Parametreleri

Levemir NPH 0,2 U/kg 0,3 U/kg 0,4 U/kg 0,3 IU/kg Etki süresi (saat) 12 17t 20 13 GİHmaks (mg/kg/dak) 1,1 1,4t 1,7 1,6

ftahmini değerler

Glukoz

infüzyon

hızı

(mg/kg/dak)

24Şekil 1. Tip 1 diyabetli hastalarda LEVEMIR® Penfill®'in aktivite profili

Etki süresi günde bir veya iki enjeksiyonla sağlanan doza bağlı olarak 24 saattir. Eğer günde iki kez uygulanırsa, 2-3 doz uygulamasından sonra kararlı durum oluşur. 0,2-0,4 ünite/kg(U/kg) aralığındaki dozlar için, LEVEMIR® Penfill®'in maksimum etkisinin %50'sindenfazlası doz uygulamasından sonra 3-4 saatten yaklaşık 14 saate kadar görülür.

Farmakodinamik cevapta doz orantısallığı (maksimum etki, etki süresi, toplam etki) deri altı uygulama sonrası gözlenmiştir.

Uzun süreli klinik çalışmalarda NPH'a kıyasla LEVEMIR® Penfill® ile tedavi sırasında günden güne daha az değişkenlik gösteren APG (Açlık Plazma Glukozu) gösterilmiştir.

Oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanılan bazal insülin ile tedavi edilmiş Tip 2 diyabetli hastalardaki çalışmalar, LEVEMIR® Penfill® ile glisemik kontrolün (HbAu), NPH insülin veinsülin glarjin ile kıyaslanabilir ve daha az kilo artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bakınızaşağıdaki Tablo 2. İnsülin glarjin ile karşılaştırılan çalışmada, LEVEMIR® Penfill®'in gündebir veya iki kez uygulanmasına izin verilirken, insülin glarjininin günde bir kezuygulanmasına izin verilmiştir. LEVEMIR® Penfill® tedavisi alan hastaların %55'i, 52haftalık çalışmayı günde iki kezlik rejim ile tamamlamıştır.

Tablo 2. İnsülin tedavisinden sonra vücut ağırlığında değişiklik

Çalışma süresi LEVEMIR® LEVEMIR® NPH insülin İnsülin Penfill® günde Penfill® günde glarjin bir defa iki defa

12

20 hafta	+0,7 kg		+1,6 kg
26 hafta		+1,2 kg	+2,8 kg
52 hafta	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

LEVEMIR® Penfill® ile oral antidiyabetik ilaçların kombine tedavisini araştıran çalışmalarda, NPH insülinle karşılaştırıldığında LEVEM

IR

® Penfill® tedavisi %61 -65 daha az minörnoktürnal hipoglisemi riskiyle sonuçlanmıştır.

Oral antidiyabetik ilaçlarla hedefe ulaşamayan tip 2 diyabetlilerde, açık etiketli bir randomize çalışma yürütülmüştür. Çalışma liraglutid+metformin kullanılan 12 haftalık bir hazırlıkdönemi ile başlamış, hastaların %61'i HbA1c<%7'ye bu dönemde ulaşmışlardır. Hedefeulaşamayan %39'luk hasta grubu 52 hafta boyunca tedavilerine ek olarak günde birLEVEM

IRTablo 3. Klinik çalışma verileri - Liraglutid+metformin tedavisine LEVEMIR® Penfill® eklenmesi

	Çalışma haftası	LEVEMIR® Penfill® + liraglutid + metformin'erandomize olanlar n=160	liraglutid + metformin'erandomize olanlar n=149	P-değeri
Başlangıca göre ortalama HbA^değişimi (%)	0-26. hafta	-0,51	0,02	<0,0001
	0-52. hafta	-0,50	0,01	<0,0001
HbA:c < %7 hedefine ulaşanhasta sayısı (%)	0-26. hafta	43,1	16,8	<0,0001
	0-52. hafta	51,9	21,5	<0,0001
Başlangıca göre vücut ağırlığındakideğişim (kg)	0-26. hafta	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52. hafta	-0,05	-1,02	0,0416
Minör hipoglisemik ataklar (her hasta yılıiçin)	0-26. hafta	0,286	0,029	0,0037
	0-52. hafta	0,228	0,034	0,0011

Tek başına veya metformin ile birlikte, bazal insülin tedavisi ile kontrol altına alınamayan Tip 2 diyabet hastalarında, tedaviye liraglutid (1,8 mg) veya plasebo eklenmesinin etkililik vegüvenliliğinin araştırılması amacıyla 26 haftalık, çift kör randomize bir klinik çalışmayürütülmüştür. Hipoglisemi riskini en aza indirmek amacıyla başlangıçtaki HbA1c değerleri

13

< %8,0 olan hastalarda insülin dozu %20 oranında düşürülmüştür. Daha sonra hastaların, pre-randomizasyon dozundan daha yüksek olmamak şartıyla insülin dozunu titre etmelerine izin verilmiştir. Hastaların (metformin kullananların %97,3'ü) %33'ü (n=147) için bazal insülinürünü LEVEMIR® Penfill®'dir. Bu hastalarda, liraglutid eklenmesi, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbAlc (%6,93'e karşılık %8,24), açlık plazma glukozu (7,20 mmol/l'yekarşılık 8,13 mmol/1) ve vücut ağırlığında daha büyük bir düşüş (-0,43 kg'a karşılık -3,47 kg)ile sonuçlanmıştır. Başlangıç değerleri bu parametreler için her iki grupta da benzerdir. Minörhipoglisemik atakların gözlenme oranı benzerdir ve ciddi hipoglisemik ataklar her iki gruptada gözlenmemiştir.

Bazal/bolus insülin tedavisi alan tip 1 diyabetli hastalardaki uzun dönemli çalışmalarda, LEVEM

IRIR

® Penfill® ile glisemik kontrol (HbAu) NPH insülin ile kıyaslanabilirdir; ayrıcanoktürnal hipoglisemi riski daha düşüktür ve kilo alımı ile ilişkili değildir.

Bazal bolus insülin tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda, LEVEM

IR

® Penfill® ve NPH insülin ile hipoglisemi görülme oranları benzerdir. Tip 1 diyabetli hastalarda yapılannoktürnal hipoglisemi analizleri, NPH insüline göre belirgin olarak daha düşük minörnoktürnal hipoglisemi (hastanın kendini tedavi edebildiği ve 2,8 mmol/l'den düşük kapilerkan glukozu ya da 3,1 mmol/l plazma glukozu ile de gösterilen) riski göstermiştir; tip 2diyabette ise bir fark görülmemiştir.

LEVEM

IRGebelik

Prospektif, girişimsel olmayan bir ruhsatlandırma sonrası güvenlik çalışmasında, LEVEMIR® FlexPen®'e (n = 727, 680 canlı doğan bebek) veya diğer bazal insülinlere (n = 730, 668 canlıdoğan bebek) maruz kalan tip 1 veya tip 2 diyabetli gebe kadınlar gebelik sonuçları açısındanizlendi.

Malformasyon sonlanım noktasının bileşenleri açısından LEVEMIR® FlexPen® ile diğer bazal insülinler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (majör konjenitalmalformasyonlar, majör konjenital malformasyonlar veya minör konjenital malformasyonlarnedeniyle indüklenen düşük). Çalışmadan elde edilen sonuçlar, LEVEMIR® FlexPen®'indiğer bazal insülinlerle karşılaştırıldığında önceden diyabeti olan kadınlarda olumsuz gebeliksonuçları için aşırı risk ile ilişkili olmadığını gösterdi.

LEVEMIR® Penfill®, açık-etiketli, randomize kontrollü bir klinik çalışmada çalışılmış, tip 1 diyabetli gebe kadınlarda (n=310) bazal-bolus tedavi rejimi ile bazal insülin olarakLEVEM

IR

® Penfill®(n=152) veya NPH insülini (n=158), NovoRapid® ile kombine

kullanmışlardır.

Gebeliğin 36. haftasında ölçülen HbAu değerlerine göre LEVEM

IR

® Penfill®, NPH insülinden daha etkisiz değildir ve gebelik boyunca ortalama HbAu düşüşü benzerdir.

14

Pediyatrik popülasyon

LEVEMIR® Penfıll®'in etkililik ve güvenliliği adolesan ve çocuklarda yapılan üç randomize kontrollü klinik çalışmada 12 aya kadar izlenmiştir (toplamda n=1045); bu çalışmalar 1-5yaş arası toplam 167 çocuk içermekteydi. Bütün çalışmalarda bazal-bolus tedavi olarakverildiğinde LEVEMIR® Penfill® ile sağlanan glisemik kontrolün (HbÂ1c), %0,4 eş-değerliksınırı kullanıldığında, NPH insülin ve insülin degludec ile karşılaştırılabilir olduğugösterilmiştir. LEVEMIR® Penfill® ile insülin degludec 'in karşılaştırıldığı klinik çalışmada,ketozun eşlik ettiği hiperglisemik atakların oranı LEVEMIR® Penfill® için belirgin olarakdaha yüksek bulunmuştur. Ataklar, hasta başına - maruz kalma yılı olarak sırasıyla 1,09 ve0,68 şeklindedir. NPH insüline oranla LEVEM

IR

® Penfill® kullananlarda daha az kilo alımı(SS skoru, kilo cinsiyet ve yaş için düzeltilmiştir) gözlenmiştir.

LEVEMIR^® Penfill^® ile uzun dönemli tedavi sonra antikor oluşumunu değerlendirmek amacıyla, 2 yaş üstündeki çocukları içeren çalışma ek olarak 12 ay daha (toplam 24 aylıktedavi verisi) uzatılmıştır. İnsülin antikorlarında ilk yıldaki artış sonrası, ikinci yılda insülinantikorları çalışma öncesi seviyelerin hafifçe üstünde olacak şekilde azalmıştır. Sonuçlarantikor gelişiminin glisemik kontrol ve LEVEMIR® Penfill® dozu üzerinde negatif etkisininolmadığını göstermektedir.

Tip 2 diyabetli adolesan hastalar için etkililik ve güvenlilik verileri, çocuklar, adolesanlar, tip 1 diyabetli yetişkin hastalar ve tip 2 diyabetli yetişkin hastalar için elde edilen verilerdentahmin edilmektedir. Sonuçlar LEVEMIR® Penfill®'in tip 2 diyabetli adolesan hastalardakullanılmasını desteklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum serum konsantrasyonuna uygulama sonrası 6 ila 8 saatte ulaşılır. Günde iki defa uygulandığında, kararlı serum konsantrasyonlarına 2-3 doz uygulamasından sonra ulaşılır.LEVEMIR^® Penfill^® emiliminde bireyin kendi içindeki değişkenliği diğer bazal insülinpreparatlarından daha azdır. Deri altına uygulandığında insülin detemirin mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık olarak %60'tır.

Dağılım:

LEVEM

IR

® Penfill®'in dağılım hacmi (yaklaşık 0,1 l/kg) yüksek fraksiyonlarda insülin detemirin kanda dolaştığını gösterir.

İn vitroin vivo

protein bağlama çalışma sonuçları insülin detemir ile yağ asitleri veya diğer protein bağlayan ilaçlar arasında klinik olarak belirgin bir etkileşim olmadığınıgöstermektedir.

Biyotransformasyon:

İnsülin detemirin bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

15

Eliminasyon:

Deri altı uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü, deri altı dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Terminal yarılanma ömrü doza bağlı olarak 5 ila 7 saat arasındadır.

Doğrusallık:

Terapötik doz aralığında deri altı uygulama sonrasında, serum konsantrasyonlarında (maksimum konsantrasyon, emilim miktarı) doz orantısallığı gözlenmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Tip 2 diyabetli hastalara kararlı durumda tek doz LEVEMIR® Penfill® 0,5 ünite/kg ile 1,8 mg liraglutid uygulandığında, liraglutid ve LEVEMIR® Penfill® arasında farmakokinetik veyafarmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar (>65 yaş):

Yaşlı ve genç hastalar arasında LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı bireyler arasında LEVEMIR® Penfill® 'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.Bu popülasyonlarda,LEVEMIR®Penfill®'infarmakokinetiği kapsamlı olarak

çalışılmadığından, plazma glukozunun yakın takibi önerilmektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasında LEVEM

IR

® Penfill®'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

LEVEMIR® Penfill®'in farmakokinetik özellikleri küçük çocuklarda (1-5 yaş), çocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır ve tip 1 diyabetik erişkinler ilekarşılaştırılmıştır. Küçük çocuklar, çocuklar, adolesanlar ve yetişkinler arasındafarmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişme toksisitesi üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan verilerinsanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Reseptör afinitesi verileri ve

in vitro

mitojenisitetestleri, insan insülini ile karşılaştırıldığında artmış bir mitojenik potansiyele dair herhangi birkanıt göstermemiştir.

16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Gliserol

Fenol

Metakrezol Çinko asetat

Disodyum fosfat dihidrat Sodyum klorür

Hidroklorik asit (pH ayarlanması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlanması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

LEVEMIR® Penfill®'e ilave edilen maddeler, örneğin; tiyol veya sülfit içeren ilaçlar, insülin detemirin bozunmasına neden olabilir. LEVEM

IR

® Penfill® infüzyon sıvılarınakarıştırılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmadan önce:

30 ay.

Kullanırken veya yedek olarak taşırken:6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

Açılmadan önce:

Buzdolabında, 2°C- 8°C'de, dondurucu bölümün uzağında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Kullanırken veya yedek olarak taşırken:

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Buzdolabında saklanmamalıdır. Dondurulmamalıdır.

LEVEM

IR6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir piston (bromobutil) ve bir kauçuk tıpalı (bromobutil/poliizopren) kartuş (tip 1 cam) içinde 3 ml çözelti.

1 kutuda 5 adet (3 ml) kartuş bulunur.

17

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İğne uçları ve LEVEMIR® Penfill® sadece bir kişinin kullanımı içindir, başkalarıyla paylaşılmamalıdır. Biten kartuşlar tekrar doldurulmamalıdır.

LEVEM

IR

® Penfill® berrak, renksiz ve sulu görünümde değilse kullanılmamalıdır.

Dondurulmuş LEVEM

IR

® Penfill® kullanılmamalıdır.

Hastaya her enjeksiyondan sonra kullanılan iğne ucunu atması tavsiye edilmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” gereklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.

Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat:7 34335 Etiler - İstanbul TürkiyeTel:0 212 385 40 40

Fax: 0 212 282 21 20

8. RUHSAT NUMARASI

117/40

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.03.2005 Ruhsat yenileme tarihi: 21.01.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18