Sarilen Plus 100 Mg/25 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SARİLEN® PLUS 100 mg/25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Losartan potasyum..............................100 mg

Hidroklorotiyazid................................25 mg

Her tablet 8,48 mg potasyum ihtiva eder.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)........125 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir yüzünde "L5" yazan, diğer yüzü çentikli sarı renkte oblong film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SARİLEN® PLUS, tek başına losartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4, 4.5 ve 5.1).

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda kardiyovasküler morbidite ve ölüm riskini azaltmak amacıyla kullanılır.

SARİLEN® PLUS hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda inme riskini azaltmak için endikedir ancak bu fayda siyah ırka mensup hastalar için geçerli değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hipertansiyon

Losartan ve hidroklorotiyazid başlangıç tedavisi olarak kullanım için değildir, tek başına losartan potasyum veya hidroklorotiyazidle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardakullanım içindir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İçerisindeki her bir bileşenin (losartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu tavsiye edilir. Klinik olarak uygun olduğunda, yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda monoterapiden

Bu beıge

sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir

^.

Normal başlangıç dozu, günde bir defa 50 mg losartan/12,5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablettir.

1/21

Uygulama sıklığı ve süresi:

50 mg losartan/12,5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda doz hastanın durumuna göre günde bir defa 100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid filmkaplı tablete veya günde bir defa 100 mg losartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid film kaplıtablete çıkarılabilir.

100 mg losartan/25 mg hidroklorotiyazid maksimum günlük doz kombinasyonu aşılmamalıdır. Antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-4 hafta içerisinde görülür.100 mg losartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid 100 mg losartanla tedavi edilen, ek kan basıncıkontrolü gerektiren hastalar için bulunmaktadır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

SARİLEN® PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Losartan ve hidroklorotiyazid tabletleri hemodiyaliz hastalarınaönerilmez. Losartan/hidroklorotiyazid tabletleri ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatininklerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

SARİLEN® PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

SARİLEN® PLUS'ın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda ve 18 yaşından küçük gençlerde losartan/hidroklorotiyazid kullanımıönerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genellikle dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım

Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri uygulanmadan önce hacim ve/veya sodyum azlığı düzeltilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Losartan, sülfonamid türevi maddeler (hidroklorotiyazid gibi) veya SARİLEN® PLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

p vermeyen hip

• Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları

2/21

• Refrakter hiponatremi

• Semptomatik hiperürisemi/gut hastalığı

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika)

• Anüri

• SARİLEN® PLUS'ın aliskiren içeren ilaçlar ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR< 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Losartan

Anjiyoödem

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hipotansiyon ve intravasküler hacim azalması

Aşırı diüretik tedavisi, diyetle alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonortaya çıkabilir. Bu gibi durumlar SARİLEN® PLUS tabletleri uygulanmadan öncedüzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizlikleri

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Buna bağlı olarak plazma potasyumkonsantrasyonları ve kreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalpyetmezliği olan ve kreatinin klerensi 30-50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz ikamelerinin veya serum potasyum değerini arttırabilecek diğer ilaçların (örneğin, trimetoprim içerenürünler) losartan/ hidroklorotiyazid ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilere dayanarak, SARİLEN® PLUS hafif-orta derecede karaciğeryetmezliği öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalarda losartan ile tedavi deneyimi mevcut değildir. Bu nedenle, SARİLEN® PLUS ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda değişiklikler (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir; bu değişiklikler özellikle böbrekfonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalpyetersizliği veya daha önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinindüzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildiktensonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte

arter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

3/21

Böbrek transplantasyonu

Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, SARİLEN® PLUStabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard infarktüsü veya inmeye yolaçabilir.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek yetmezliği ile birlikte veya böbrek yetmezliği olmadan), ciddi arteriyelhipotansiyon ve (genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.

Etnik farklar:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha azetkilidir, çünkü siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansı dahayüksektir.

Gebelik:

SARİLEN® PLUS gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan/hidroklorotiyazid tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanımaçısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmelerigerekir. Gebelik saptandığı anda SARİLEN® PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun isealternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizliği

, i Bu belge, güvenli oleJttronik. imza ile imzalanmıştır. _t

Bdge Dojıüfflıa gnfiı^hi^ejSiisfef)3İi^daxite£deuol^§u Ng^ibf ta ıta&ta»

görülebilir.

4/21

Hastalar aralıklarla yaşanan ishal veya kusmaya bağlı olarak oluşabilen hacim azalması, hiponatremi, hipokloremik alkaloz, hipomagnezemi veya hipokalemi gibi sıvı veya elektrolitdengesizliğine ait klinik bulgular yönünden gözlemlenmelidir. Bu tip hastalarda serumelektrolitleri uygun zaman aralıklarında periyodik olarak ölçülmelidir. Sıcak havalarda ödemlihastalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin dahil antidiyabetik ajanlarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasındaaçığa çıkabilir.

Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyumunda aralıklı olarak hafif yükselmelere yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.

Göz hastalıkları

Koroidal efüzyon, akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyop ve akut açı kapanması glokomu ile koroidal efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona nedenolabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı azalmış görme keskinliği veya oküler ağrıyı içerir vetipik olarak ilaca başlanmasından sonraki saatler ila haftalar içinde ortaya çıkar. Tedaviedilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi,mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ilaç alımını durdurmaktır. Intraoküler basınç kontroledilmezse acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin dikkate alınması gerekebilir. Akut açı kapanmasıglokomu gelişimi için risk faktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazid diüretik tedavisi kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlarla ilişkili olabilir.

Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir. Losartan ürik asidi azalttığından, losartan ile hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretiğe bağlı hiperürisemiyiazaltır.

Karaciğer yetmezliği

Tiyazidler intrahepatik kolestaza neden olabileceğinden, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır ve sıvı ve elektrolitdengesinde küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.

SARİLEN® PLUS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. ve 5.2).

Diğer

Tiyazid alan hastalarda, alerji veya bronşiyal astım öyküsü ile birlikte veya olmadan aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus aktivasyonu veyaağırlaşması tiyazidlerin kullanımı sırasında bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite

Belge Do

5/21

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları gibi önleyici tedbirler almak vemaruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli derilezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir.Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli birşekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz monohidrat:

Bu tıbbi ürün 125 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Potasyum:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Losartan

Rifampisin ve flukonazolün aktif metabolit düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Bu etkileşimlerin klinik sonuçları değerlendirilmemiştir.

Anjiyotensin II'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutucu diüretiklerin (örneğin, spiranolakton, triamteren, amilorid), potasyum takviyelerinin,potasyumlu ikamelerinin, veya potasyum düzeylerini yükseltebilen diğer ilaçların (örneğin,trimetoprim içeren ürünler) eş zamanlı kullanımı serum potasyumunda artışlara neden olabilir.Eş zamanlı uygulama tavsiye edilmez.

Sodyum atılımını etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, lityum atılımı azalabilir. Dolayısıyla, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte lityum tuzları uygulanacaksa serum lityumdüzeyleri yakından izlenmelidir.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit) ve seçici olmayanNSAİİ'ler ile birlikte uygulandığında antihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin IIantagonistleri veya diüretiklerin NSAİİ'ler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrekfonksiyonu zaten bozulmuş hastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrekfonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemel akut böbrek yetmezliği dahil) artışa yolaçabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekildehidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktan sonra ve ardından periyodik olarakböbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.

Seçici COX-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla tedavi edilen, böbrek fonksiyonu bozulmuş bazı hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikteuygulanması böbrek fonksiyonunu daha da kötüleştirebilir. Bu etkiler genellikle geridönüşlüdür.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotension-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili

Belge Do 5 1)^

6/21

Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: Kan basıncını düşüren bu ilaçlarla birlikte kullanım yan etki veya ana etkiolarak hipotansiyon riskini arttırabilir.

Hi droklorotiyazid

Eş zamanlı uygulandıklarında aşağıdaki ilaçlar tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:

Alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar Ortostatik hipotansiyonda artış görülebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin)

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın dozajında ayarlama gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili muhtemel fonksiyonel böbrek yetmezliğindenkaynaklanan laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlar Aditif etki.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri

Hidroklorotiyazidin emilimi anyon değişimi yapan reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tekli dozları hidroklorotiyazide bağlanarak builacın gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla

%%

43'e varan oranlarda azaltır.

Kortikosteroidler, ACTH

Elektrolit azlığında (özellikle hipokalemi) şiddetlenme.

Presör aminler (örneğin, adrenalin)

Presör aminlere yanıtta muhtemel azalma söz konusudur, ancak bu azalma kullanımlarını engelleyecek kadar fazla değildir.

İskelet kası gevşeticiler, nondepolarizan (örneğin, tubokürarin) nöromuskuler blokörler Kas gevşeticiye yanıtta muhtemel artış sözkonusudur.

Lityum

Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksisitesi riskini arttırırlar; eş zamanlı kullanım önerilmez.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerdedozaj ayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sulfinpirazon dozajının arttırılması gerekebilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarınıninsidansını arttırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin, atropin, biperiden)

Gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla tiyazid tipi düretiklerin biyoyararlanımını arttırabilirler.

Sitotoksik ajanlar (örneğin, siklofosfamid, metotreksat)

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımını azaltabilir ve onların miyelosupresif etkilerini güçlendirebilirler.

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7/21

Salisilatlar

Yüksek salisilat dozlarının varlığında, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini arttırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.

Siklosporin

Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini arttırabilir. Digitalis glikozidleri

Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digitalis kaynaklı kalp aritmilerinin başlamasını hızlandırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler

Losartan/hidroklorotiyazid serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler (örn. digitalis glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıdaki Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi)indükleyen tıbbi ürünler (bazı antiaritmikler) ile birlikte uygulandığında serum potasyumdüzeyi ve EKG'nin periyodik takibi önerilir; hipokalemi Torsades de Pointes (ventrikülertaşikardi) için zemin hazırlayıcı bir faktördür:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin, kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

• Sınıf III antiaritmikler (örneğin, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Bazı antipsikotikler (örneğin, tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Diğerleri (örneğin, bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin I.V., halofantrin, mizolastin,pentamidin, terfenadin, vinkamin I.V.).

Kalsiyum tuzları

Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımında azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilirler. Kalsiyum ilavelerinin reçetelenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleriizlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Laboratuvar testleri ile etkileşimler

Kalsiyum metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle, tiyazidler paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karbamazepin

Semptomatik hiponatremi riski vardır. Klinik ve biyolojik takip gerekir.

İyotlu kontrast madde

Diüretiğe bağlı dehidratasyonda, özellikle iyot ürününün yüksek dozlarıyla akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Amfoterisin B (parenteral), kortikosteroidler, ACTH, stimülan laksatifler veya glisirizin (meyan kökünde bulunan)

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

.. _### Bu belge

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

8/21

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik karegorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir. SARİLEN® PLUS gebelikte kontrendike olduğundan; SARİLEN® PLUS ile tedavi sırasında uygun doğumkontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

SARİLEN® PLUS gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük birartış dışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbirepidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir.ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda SARİLEN® PLUS tedavisi derhalbırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde Losartan+Hidroklotiyazid tedavisine maruz kalmanın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatasıkemiklerinde gelişme geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde SARİLEN® PLUS'a maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.

Anneleri SARİLEN® PLUS kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle

gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelikte hidroklorotiyazid ile ilgili, özellikle ilk trimesterde sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, 2. ve 3. trimesterlerde kullanımı feto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir vefetüs ve yenidoğanda trombositopeni, elektrolit dengesinde bozulma ve ikter gibi etkilere yolaçabilir.

Plazma hacminde azalma ve plasentada hipoperfüzyon riski ve hastalık seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmaması nedeniyle hidroklorotiyazid, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon

Belge Do Kodu: }ZW56ZW-56(M¥R21AxS3k0YnUYQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

veya preeKtampsi için kullanıimamarıaır

9/21

Hidroklorotiyazid gebe kadınlarda, başka alternatif tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri (ARB 'ler)

Emzirme döneminde SARİLEN® PLUS kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur. Bu nedenle, SARİLEN PLUS® emzirme döneminde önerilmez. Emzirme döneminde, özellikle de yenidoğmuş veya prematüre bebekler emzirilirken güvenlilik profillerinin daha iyi olduğu bilinenalternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Hi droklorotiyazid

Hidroklorotiyazid anne sütüne çok az miktarda geçer. Yüksek dozda tiyazidler süt üretimini baskılayan yoğun diüreze neden olur. SARİLEN® PLUS'ın emzirme sırasında kullanımıönerilmemektedir. SARİLEN® PLUS emzirme döneminde kullanılacaksa en düşük dozutercih edilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

SARİLEN® PLUS'ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviyebaşlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zamanyaşanabileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Farklı organ sistemlerinde;

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Losartan potasyum tuzu ve hidroklorotiyazid ile yürütülen klinik çalışmalarda, bu madde kombinasyonuna spesifik hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir. İstenmeyen olaylar losartanpotasyum tuzu ve/veya hidroklorotiyazid ile daha önce gözlenenlerle sınırlıdır.

Esansiyel hipertansiyonun incelendiği kontrollü klinik çalışmalarda baş dönmesi, losartan ve hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastaların

%

1'inde veya daha fazlasında plaseboya göredaha yüksek insidansla ortaya çıkan ve maddeye bağlı olduğu bildirilen tek istenmeyenolaydır.

Belge Do Kodu: 1ZW56ZW56Q3NRZ1 AxS3kOYnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/sağlik-titck-ebys

Bu etkilerin yanısıra, ürünün pazara sunulmasından sonra aşağıda belirtilen istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir:

10/21

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Araştırmalar

Seyrek: Hiperkalemi, ALT enziminde artış

Ayrı bileşenlerden biriyle görülmüş ve losartan potasyum/ hidroklorotiyazidin potansiyel istenmeyen olayları olabilecek diğer istenmeyen olaylar:

Losartan

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, Henoch-Schönlein purpurası, ekimoz, hemoliz Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite: Anaflaktik reaksiyonlar, yüzde, dudaklarda, farenks ve/veya dilde havayolu tıkanıklığına neden olan, larenks ve glottiste şişme dahil anjiyoödem.

Geçmişte bazı hastalarda ADE inhibitörleri dahil, diğer ilaçların uygulanmasıyla anjiyoödem bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Yaygın olmayan: Anksiyete, anksiyete bozukluğu, panik bozukluğu, konfüzyon, depresyon, anormal rüya görme, uyku bozukluğu, somnolans, hafıza kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Sinirlilik, parestezi, periferik nöropati, tremor, migren, senkop Bilinmiyor: Disguzi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözde yanma/batma, konjunktivit, görme keskinliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Belge Do Kodu: lZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, sternalji, anjina pektoris, ikinci

11/21

derece AV blok, serebrovasküler olay, miyokard infarktüsü, çarpıntı, aritmi (atriyal fibrilasyon, sinüs bradikardisi, taşikardi, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit Bilinmiyor: Doza bağlı ortostatik etkiler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, burun tıkanıklığı, sinüzit, sinüslerde rahatsızlık

Yaygın olmayan: Farengeal bölgede rahatsızlık hissi, farenjit, larenjit, dispne, bronşit, epistaksis, rinit, solunum zorluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, diyare, dispepsi

Yaygın olmayan: Kabızlık, diş ağrısı, ağız kuruluğu, flatulans, gastrit, kusma, tedaviye dirençli kabızlıkBilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, cilt kuruluğu, eritem, sıcak basması, ışığa karşı duyarlılık, prurit, döküntü, ürtiker, terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, sırt ağrısı, bacak ağrısı, miyalji

Yaygın olmayan: Kol ağrısı, eklemde şişlik, diz ağrısı, iskelet-kas ağrısı, omuz ağrısı, tutukluk, artralji, artrit, koksalji, fibromiyalji, kas zayıflığıBilinmiyor: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal bozukluk, renal yetmezlik

Yaygın olmayan: Noktüri, idrar sıklığında artış, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Libido azalması, erektil disfonksiyon/impotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

. Bu bçjge

Yaygın: Asteni, yorgunluk, göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Yüzde ödem, ödem, ateşBilinmiyor: Grip benzeri belirtiler, halsizlik

12/21

Araştırmalar

Yaygın: Hiperkalemi, hematokrit ve hemoglobinde hafif düşüş, hipoglisemi Yaygın olmayan: Üre ve kreatinin serum düzeylerinde hafif yükselmeÇok seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve bilirubinde artışBilinmiyor: Hiponatremi

Hi droklorotiyazid

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, purpura, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Geçici bulanık görme, ksantopsi

Bilinmiyor: Koroidal efüzyon, akut miyop, akut açı kapanması glokomu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Nekrotizan anjitis (vaskülit ve kutanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Pnömoni ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum distresi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sialadenit, spazmlar, gastrik iritasyon, bulantı, kusma, diyare, kabızlık

Bu Belge

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13/21

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık (intrahepatik kolestatis), pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Işığa karşı duyarlılık, ürtiker, toksik epidermal nekrolizis Bilinmiyor: Kütanöz lupus eritematoz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Glikozüri, interstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, baş dönmesi

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SARİLEN® PLUS doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. SARİLEN® PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakındangözlemlenmelidir. Önerilen yöntemler doz aşımı yakın zamanda gerçekleşmişse kusmanınindüksiyonu ve dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, hepatik koma ve hipotansiyonun bilinenprosedürlerle düzeltilmesini içerir.

Losartan

İnsanlarda doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır. Doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyon ve taşikardidir; bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir.Semptomatik hipotansiyon ortaya çıkarsa destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14/21

Hi droklorotiyazid

Gözlenen en yaygın semptom ve bulgular elektrolit azalmasından kaynaklanan olaylar (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyondur. Digitalis deuygulanmışsa, hipokalemi kalp aritmilerini arttırabilir.

Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne derece uzaklaştırılabildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09DA01

Losartan-hidroklorotiyazid

SARİLEN® PLUS bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif bir etkide bulunarak, kan basıncını tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdüklerigösterilmiştir. Bu etkinin, her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkilerinin bir sonucu olduğudüşünülmektedir. Ayrıca, diüretik etkisinin sonucu olarak hidroklorotiyazid, plazma reninaktivitesini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır, serum potasyumunu azaltır ve anjiyotensinII düzeylerini artırır. Losartan uygulaması, anjiyotensin II'nin tüm fizyolojik etkilerini blokeeder ve böylece aldosteron salgılanmasını da inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan potasyumkaybını azaltma eğilimi gösterir.

Losartanın hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyazidin ürik asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonu diüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma eğilimindedir.

SARİLEN® PLUS'ın antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En az bir yıl süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildiğinde korunmuştur. Kanbasıncında anlamlı azalmaya karşın, Losartan+Hidroklorotiyazid uygulaması kalp hızıüzerinde klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, losartan 50mg/hidroklorotiyazid 12,5 mg ile 12 hafta tedaviden sonra oturur pozisyonda ölçülen vadidiyastolik kan basıncı ortalama 13,2 mmHg düzeyinde azalmıştır.

Losartan+Hidroklorotiyazid erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklarda ve genç (< 65 yaş) ve yaşlı (> 65 yaş) hastalarda kan basıncını düşürmede etkilidir ve tümhipertansiyon derecelerinde etkindir.

Losartan

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip ATı) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II Renin-Anjiyotensin sisteminin primer aktifhormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II,birçok dokuda bulunan (örneğin, damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) AT1reseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemlibiyolojik etkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak ATı reseptörüne bağlanır.

In vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174 kaynağından veya sentez

f^zyo^lsÂi^k/Pw^tl^ilteiinⁱ.g^bo^lvo^ks^eag?₁^d-e₁rd_k-eb_ys

15/21

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarım veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarakbradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'dakiartış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın,antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder vebu, Anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA veAnjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATı reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansını ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losartan veyahidroklorotiyazid alan hastaların bildirdiği öksürük insidansı benzer ve ADE inhibitörleriyletedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktür. Ayrıca, 4131 hastada yürütülen16 çift-kör klinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardakiöksürük insidansı (% 3,1) plasebo (% 2,6) veya hidroklorotiyazid (% 4,1) ile tedavi edilenhastalardakiyle benzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans % 8,8'dir.

Diyabetik olmayan, proteinürili hipertansif hastalara losartan potasyum uygulanması proteinüriyi, albümin ve IgG'nin fraksiyonel atılımını anlamlı olarak azaltır. Losartanglomerüler filtrasyon hızını korur ve filtrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartanserum ürik asidinde azalmaya yol açar (genellikle < 0,4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavidedevam eder.

Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin düzeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.

Sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda, losartanın 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış vepulmoner kapiler kama basıncında, sistemik damar direncinde, ortalama sistemik arteriyelbasınçta ve kalp hızında azalmalar (hemodinamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron venorepinefrin düzeylerinde azalma (nörohormonal etkiler) ile karakterizedir. Kalp yetmezliğiolan bu hastalarda hipotansiyon görülmesi doza bağlıdır.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltımının 24 saat devam ettiğinigöstermiştir; doğal diürnal ritim korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşüdozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin % 70-80'idir.

Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinikyönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.

^{J J J}Bu belge, güvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır.Bu belge, güvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kodu: 1ZW56ZW56Q3NRZ1 AxS3kOYnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

16/21

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veyaatenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (< 140/90 mmHg)ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12,5 mg) eklenmiştir ve daha sonra,gerektiğinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg'ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncınaulaşmak için gerektiğinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir.

Ortalama takip süresi 4,8 yıldır.

Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kan basıncıiki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bileşik sonnoktaya ulaşan hastalarda atenolole göre

%%

95 güvenaralığı 0,77- 0,98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartantedavisi inme riskini atenolole göre % 25 azalttı (p=0,001, % 95 güven aralığı 0,63-0,89).Kardiyovasküler ölüm ve miyokard infarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarakfarklı değildir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET, kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık hikayesi veya hedef organ hasarı bulgusuyla birlikte tip 2 diyabetes mellitusu olan hastalarda yürütülmüş bir çalışmadır.

VA NEPHRON-D, tip 2 diyabetes mellitus ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yapılan bir çalışmadır.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar ve mortalite üzerinde önemli bir fayda göstermezken, monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinde artış görülmüştür. Benzer farmakodinamik özellikleri nedeniyle, busonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri ile de alakalıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Sonlanım Noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması), kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya herikisi de olan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında, ADE inhibitörü veya anjiyotensin IIreseptör blokeri standart tedavisine aliskiren eklenmesinin yararlarını test etmek için dizaynedilmiş bir çalışmadır. Advers sonuçların riskinde artma nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, hem kardiyovasküler ölüm hem deinme, aliskiren grubunda sayıca daha sık olmuştur ve advers olaylarla, ilgilenilen ciddi advers

17/21

Hi droklorotiyazid

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geri emilimmekanizmalarını etkileyerek sodyum ve klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlardadoğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninaktivitesini ve aldosteron sekresyonunu arttırır ve buna bağlı olarak idrarla potasyum vebikarbonat kaybında artışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olur. Renin-aldosteron bağlantısına anjiyotensin II aracılık eder; dolayısıyla bir Anjiyotensin II reseptörantagonistinin eş zamanlı uygulanması tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını geridöndürme eğilimi gösterir.

Oral kullanımdan sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirveye ulaşır ve 612 saat kadar devam eder; antihipertansif etki 24 saate kadar sürer.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430,833 ve 172,462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71,533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (> 50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (% 95güven aralığı (CI): 1,23-1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (% 95 CI:3,68 ve 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontroller eşleştirilmiştir. 2,1 (% 95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup,uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25,000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (~100,000 mg) 7,7'ye (5,7 ve 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Losartan

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık % 33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birliktealındığında, losartanın plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etkioluşmamıştır.

Hi droklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Dağılım:

Losartan

Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere > % 99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalar losartanın kan-beyinbariyerini geçse bile çok az geçtiğini göstermektedir.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0\ nLIyQ5NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18/21

Hi droklorotiyazid

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon

:

Losartan

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık

%

14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasınıtakiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık % 1'indegörülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metaboliti ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktif olmayanmetabolitleri bulunmaktadır.

Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

Losartan

Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/dakikadır. Losartan oralyoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık % 4'ü değişmeden, yaklaşık % 6'sı ise aktifmetaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'ye kadaroral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat,metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metabolitiplazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktiviteninyaklaşık % 35'i idrarda, % 58'i feçeste saptanmıştır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine edilir. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ve 14,8 saatarasında değiştiği görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az % 61'i, 24 saat içindedeğişmeden atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Losartan-Hidroklorotiyazid

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

T-X ..I Ij-rr• wyBu.belge

Belge Do8n^eko^{Karaciğeryemez}ri^ği13 kOYnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Losartan

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra,

19/21

losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekinden sırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Ne losartan ne de aktif metabolitihemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Hi droklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun toksik potansiyeli sıçanlarda ve köpeklerde altı aya kadardevam eden kronik toksisite çalışmalarında oral uygulamadan sonra değerlendirilmiş ve buçalışmalarda bu kombinasyon ile gözlenen değişikliklerin esas olarak losartan bileşenine bağlıolduğu saptanmıştır.

Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına,kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere(muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır.

Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Dişi sıçanlar gestasyon sırasında ve öncesinde tedaviedildikten sonra, F1 nesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisitegözlenmiştir. Tek başına losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendiği gibi, gebe sıçanlargestasyonun geç döneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazidkombinasyonuyla tedavi edildiğinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal veneonatal etkiler ortaya çıkmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat - Tablettose (inek sütü kaynaklı)

Snowflake speciality starch

Avicel pH 102

Kroskarmelloz sodyum

Magnezyum stearat

Polivinil alkol

Titanyum dioksit

Makrogol/PEG

Kinolin sarısı aluminyum lake

FD&C mavi #2/İndigo karmin aluminyum lake

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

Bu belge

^gl ay Kodu: !ZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20/21

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 28 film kaplı tablet içeren opak PVdC / Alüminyum blisterler.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SAN. A Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

208/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:15.08.2006 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56Q3NRZlAxS3k0YnUyQ3NRQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21/21