Udalmyn 50 Mg I.v. Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

UDALMYN 50 mg I.V. enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti için toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 50 mg fludarabin fosfat içerir. Enjeksiyon ve infüzyon için sulandırılmış 1 ml çözelti 25 mg fludarabin fosfat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit................y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1 bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti için toz Beyaz ya da beyaza yakın liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

UDALMYN B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların başlangıç tedavisi için ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya dahastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücreli kronik lenfositik lösemili(KLL) hastaların tedavisinde endikedir.

UDALMYN daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş düşük dereceli non-Hodgkin lenfomalı hastaların (Lg-NHL) tedavisinde endikedir. ¹

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

UDALMYN sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. Fludarabin fosfatın paravenöz uygulanmasıyla ilgili ciddi lokal advers reaksiyonların görüldüğü vakalar bildirilmemiştir.Ancak, maksatsız paravenöz uygulamadan kaçınılmalıdır.

UDALMYN, antineoplastik tedavide deneyimli yetkili bir hekimin gözetimi altında tatbik edilmelidir. Önerilen doz, intravenöz uygulama şeklinde 5 müteakip gün için, her gün 25mgfludarabin fosfat/m² vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır. İhtiyaç duyulandoz (temelde hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanmış) bir enjektöre çekilmelidir.

Her bir flakon önce 2 ml'lik enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır ve enjeksiyon/infüzyon için hazırlanan her bir ml, 25 mg fludarabin fosfat içermelidir.

Daha sonra gerekli doz, hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanarak enjektöre çekilmelidir. Enjektöre çekilen doz;

- İntravenöz bolus enjeksiyonu için; 10 ml

%

0,9'luk sodyum klorür veya 10 ml %5'likglukoz ile seyreltilerek verilmelidir.

- İnfüzyon için; 100 ml % 0,9'luk sodyum klorür veya 100 ml %5'lik glukoz ileseyreltildikten sonra yaklaşık 30 dk'da verilmelidir.

Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.

KLL'li hastalarda UDALMYN, en iyi tedavi yanıtı (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6 kür) elde edilinceye kadar uygulanmalı ve sonra kesilmelidir.

Lg-NHL'lı hastalarda UDALMYN tedavisinin, en iyi yanıt (tam ya da parsiyel remisyon) alınıncaya kadar sürdürülmesi önerilir. En iyi tedavi yanıtı alındıktan sonra 2 tedavi kürü dahadüşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, Lg-NHL'lı hastaların çoğuna 8 kürden fazla tedaviuygulanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Kreatinin klerensi 30-70 ml/dk. arasındaysa doz %50 oranına kadar azaltılmalı ve toksisiteninbelirlenebilmesi için dikkatli hematolojik izlem yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Kreatinin klerensi < 30 ml/dk. altında ise UDALMYN tedavisi kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, güvenliliği ve etkililiği hakkında çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

UDALMYN, 18 yaş altındaki çocuklarda ilgili etkililik ve güvenlilik verileri yeterli olmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı (>75 yaş) kişilerdeki kullanımı ile ilgili verilerin sınırları olmasından dolayı bu hastalardaki kullanımında dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

4.3 Kontrendikasyonlar

• İlaca ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık

• Kreatinin klerensi <30 ml/dk olan, renal yetmezlik bulunan hastalar

• Dekompanse hemolitik anemi

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Nörotoksisite

Fludarabin fosfat, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilereneden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Buağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 mislidaha yüksek dozda (96 mg/m²/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların%36'sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalarda ³seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemitoksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatleizlenmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.

UDALMYN'in kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler)çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir.

• Genel durum bozukluğu

UDALMYN genel sağlık durumu bozuk hastalara özenli bir risk/yarar değerlendirmesinden sonra dikkatlice verilmelidir. Özellikle ileri derecede kemik iliği fonksiyonu bozukluğu(trombositopeni, anemi ve/veya granülositopeni), immün yetmezliği ve fırsatçı enfeksiyonanamnezi olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Fırsatçı enfeksiyon (Bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler) gelişme riski artmış hastalarda profilaktik tedavi düşünülmelidir.

• Miyelosupresyon

Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz Içalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 günde (dağılım: 3 - 25 gün) ve trombositsayılarında 16 günden (dağılım: 2 - 32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir. Temelhastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarakhastaların çoğu, fludarabin fosfat tedavisinin başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir.Kümülatif miyelosupresyonun oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşanmiyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, UDALMYN uygulaması özenli birhematolojik takip gerektirmektedir.

UDALMYN belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekildegözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek içinperiyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ilesonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir.Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2 aydan 1 yılakadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerde de meydanagelmiştir. ⁴

• Hastalığın ilerlemesi

Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir.

• Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı

Fludarabin fosfat kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcıorganizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığıbildirilmiştir. Bu açıdan UDALMYN kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyongerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.

• Cilt kanseri lezyonu

Fludarabin fosfat tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir.

• Tümör lizis sendromu

Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda fludarabin fosfat tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Fludarabin fosfat tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkünolduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınmasıgerekir.

• Otoimmün olaylar

Hastanın geçmişindeki otoimmün süreçler veya pozitif Coombs testi hikayesine bağlı olmaksızın, fludarabin fosfat tedavisi esnasında veya sonrasında hayati tehlike arz eden vesıklıkla ölümle sonuçlanabilen otoimmün olaylar (örn. otoimmün hemolitik anemi, otoimmüntrombositopeni, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu) (Bkz. 4.8 İstenmeyenetkiler) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı, fludarabin fosfat iletekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır.

Bu yüzden, UDALMYN tedavisi alan hastalar, hemoliz bulguları bakımından yakından takip edilmelidir.

Hemoliz durumunda UDALMYN tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygın tedaviyöntemlerdir. ⁵

• Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Total vücut klerensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klerensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldırılması için renal atılım yolunun öneminigöstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilaca maruziyetindeartış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile ilgiliklinik veriler sınırlıdır (kreatin klerensi <70 ml/dk).

UDALMYN böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 70 ml/dk. arasında), doz %50düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klerensi 30 ml/dk.'nın altında iseUDALMYN kontrendikedir.

• Yaşlılar

Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara UDALMYN uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

• Gebelik

Gerekli olmadıkça UDALMYN gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavininbulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetüs üzerindekipotansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda göz önündebulundurulmalıdır.

Kadınlar, UDALMYN tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetus için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

• Doğum kontrolü

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

• Emzirme

UDALMYN tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır. ⁶

• Aşılama

UDALMYN tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.

• Başlangıç UDALMYN tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri

Öncelikle UDALMYN'e cevap veren hastaların, yeniden UDALMYN tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç UDALMYN tedavisine cevap vermeyenlerin klorambusiltedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü fludarabin fosfata dirençli olan hastalarınçoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.

• Yardımcı maddeler

Enjeksiyon/infüzyon için hazır olan 50 mg toz içeren her bir flakon UDALMYN 1 mmol'den UDALMYN her “doz”unda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında“sodyum içermez”.

Enjeksiyon/infüzyon için hazır olan 50 mg toz içeren her bir flakon UDALMYN, mannitol içerir. Uygulama yolundan dolayı herhangi bir olumsuz etkiye neden olmamaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan klinik bir çalışmada fludarabin fosfat ile pentostatinin (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik lenfositik lösemide (KLL), kabul edilemez sıklıkta ölümcülpulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan UDALMYN'in pentostatin ile birliktekullanılmaması önerilmektedir.

UDALMYN'in terapötik etkililiği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir. Bir klinik araştırma, farmakokinetik parametrelerin, yemeklebirlikte ağız yolu ile alındıktan sonra belirgin olarak değişmediğini göstermiştir.

Klinik çalışmalar ve

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır. ⁷

Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmamaktadır.

UDALMYN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetus için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Fareler ve tavşanlar üzerindeki intravenöz embriyotoksitite çalışmaları, öngörülen tedavi dozlarının insanlarla ilgili de embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermiştir.Farelerdeki klinik öncesi veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin fetoplasentabariyerini geçebildiğini göstermiştir. (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Fludarabin fosfatın 1. trimesterdeki gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler oldukça sınırlıdır.

Çift taraflı radius kemiği yokluğu ve normal baş parmaklar, trombositopeni, fossa ovalis anevrizması ve ufak bir patent duktus arteriyozus ile bir yenidoğan tarif edilmiştir. Fludarabinfosfatın gerek monoterapisi gerek kombine tedavisi sonucunda erken düşük rapor edilmiştir.

UDALMYN gebelik süresince gerekli görülmediği takdirde kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif birtedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Fetal zarar potansiyeline sahiptir. ⁸

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

UDALMYN gerekli olmadıkça (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavikaçınılmaz ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, preklinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından, süte geçtiğini kanıtlamıştır.

Bir peri-/postnatal gelişim çalışmasında, farelere geç gestasyon ve laktasyon periyodu süresince intravenöz olarak 1, 10 ve 40 mg/kg/gün dozlarında fludarabin fosfat uygulanmıştır.Yüksek doz grubundaki sonuçlar vücut kilo alımında ve canlılıkta azalma ile postpartum 4.günde iskelet gelişiminde gecikme göstermiştir. Ancak doz periyodunun, prenatal gelişimiörttüğü göz önünde bulundurulmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

Bundan dolayı, UDALMYN tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

UDALMYN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

UDALMYN'in üreme yeteneği/fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UDALMYN, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makine kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensiz uyku,bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Fludarabin fosfat ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük,bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor ⁹edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksiya,mukozit, stomatit ve döküntüdür. Fludarabin fosfat ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçıenfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda fludarabin fosfat ile ilişkili verileredayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir.

Tablo 1:

Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir.

Organ Sistem Sınıflaması Çok Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor MedDRA Enfeksiyon ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar / Fırsatçıenfeksiyonlar(latent viralreaktivasyonlargibi örn. Herpes zoster virus, Epsteinbarr virus,multifokallökoensefalopatı (PML)),pnömoni Lenfoprolifera-tif bozukluklar (EBV ilişkili) Kist ve poliplerdedahil olmak Miyelodisplastik sendrom ve akutmiyeloid lösemi

10 / 18

üzere iyi huylu ve kötü huyluneoplazmalar		(özellikle alkilleyiciajanlar,topoizomerazinhibitörleri veyaradyoterapiöncesinde,birlikte veyadaha sonrakitedavi ile ilişkili)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni, anemi, trombositopeni	Miyelosupresyon
Bağışıklık sistemi bozuklukları			Otoimmün bozukluklar (otoimmün hemolitik anemi, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu, edinsel hemofili)
Metabolizma ve beslenmebozuklukları		Anoreksi	Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, hiperkalemi, metabolik asidoz, hematoüri, ürat kristalleri,hiperüremi,hiperfosfatemi,

11 / 18

			hipokalsemi)
Sinir sistemi bozuklukları		Periferik nöropati	Konfüzyon	Ajitasyon, nöbetler, koma
Göz bozuklukları		Görme bozukluğu		Optik nörit, optiknöropati,körlük
Kardiyak bozukluklar				Kalp yetersizliği, aritmi
Vasküler bozukluklar			Gastrointestinal kanama		Kanama (serebral kanama, pulmoner kanama, kistik kanama)
Solunum, torasik vemediastinalbozukluklar	Öksürük		Pulmoner toksisite (dispne, pulmoner fibrozis, pnömoni)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı, kusma, diyare	Stomatit	Pankreatik enzim anormalliği
Hepatobiliyer bozukluklar			Hepatik enzim anormalliği
Deri ve derialtı doku bozukluklar		Döküntü		Cilt kanseri, Stevens- Johnson sendromu, epidermal toksik nekroliz

12 / 18

				(Lyell tipi)
Genel bozukluklar ve uygulamayailişkinhastalıklar	Ateş, yorgunluk, güçsüzlük	Titreme, keyifsizlik,ödem, mukozit

Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisiMedDRA versiyon 12.0'a dayanmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

• Semptomlar

Yüksek fludarabin fosfat dozları, uzamış körlük, koma ve ölüm ile karakterize olan geri dönüşümsüz merkezi sinir sistemi toksisitesine neden olmuştur. Yüksek dozlar ayrıca kemikiliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ile de alakalıdır.

UDALMYN'in aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi, ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, pürin analogları ATC kodu: L01B B05

Fludarabin fosfat, bir antiviral ajan olan vidarabinin (9-P-D-arabinofuranosiladenin/ara-A) adenosin deaminaz tarafından deaminasyona oldukça dayanıklı, suda çözünebilir florlanmışbir nükleotid analoğudur.

13 / 18

Fludarabin fosfat hızla 2-F-ara A'ya defosforilize olur, hücrelere alınır ve intrasellüler deoksisitidin kinaz vasıtasıyla esas aktif trifosfat 2-F-ara-ATP'ye fosforilize olur. Bumetabolitin ribonukleotid redüktaz, DNA polimeraz a, 5 ve s, DNA primaz, DNA ligazı vedolayısıyla DNA sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunun dışında RNA polimeraz II'ninkısmi inhibisyonu ile protein sentezinde bir azalma meydana gelir.

2-F-ara-ATP'nin etki mekanizması ile ilgili bazı yönlerin henüz tam bilinmemesine karşın, başta DNA sentezinin inhibisyonu olmak üzere, DNA, RNA ve protein sentezi üzerindekietkilerin hücre çoğalmasının inhibisyonunda birer ana unsur oldukları düşünülmektedir. Bhücresi kronik lemfositik lösemide lenfositler, in-vitro çalışmalarda, 2F-ara-A'ya maruzkalınca yaygın DNA fragmentasyonu ve apoptoza ait hücre ölümü özellikleri göstermişlerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Fludarabin (2-F-ara-A)'in plazma ve üriner farmakokinetiği:

Fludarabin (2-F-ara-A)'in farmakokinetiği, hızlı bolus enjeksiyonu ve kısa süreli infüzyondan sonra ve ayrıca fludarabin fosfatın (2-F-ara-AMP) sürekli infüzyonundan sonra çalışılmıştır.2-F-ara-A, CLL ve Lg-NHL hastalarında benzer farmakokinetik profil göstermiştir.

2-F-ara-A farmakokinetiği ile kanser hastalarındaki tedavi etkisi arasında belirgin bir bağlantı bulunamamıştır. Ancak, nötropeni ve hematokrit değişimleri olması, fludarabin fosfatsitotoksisitesinin doza bağımlı bir şekilde hematopoezi baskıladığını gösterir.

• Absorbsiyon

I.V. verilen ilaçların tümü sistemik dolaşıma geçer.

• Dağılım

Kanser hastalarında m² başına 25 mg 2-F-ara-AMP'nin 30 dakikalık infüzyonunu hemen takiben 2-F-ara-A'nın ortalama plazma konsantrasyonu 3.5 - 3.7olarak saptanmıştır.

5.dozdan sonra, infüzyonun sonunda, benzer 2-F-ara-A seviyeleri, 4.4 - 4.8 ^M ortalama maksimum seviyeleri ile hafif akümülasyon göstermiştir. 5 günlük tedavi programı süresince,2-F-ara-A plazma seviyeleri, 2 gibi bir faktörle yükselir. Pek çok tedavi siklusundan sonra 2-F-ara-A birikimi hesaba katılmayabilir. Postmaksimum plazma seviyeleri üç dispozisyon fazışeklinde azalmaktadır. Bunların ilki yaklaşık 5 dakikalık, bunu takip eden 1 - 2 saatlik vesonuncusu yaklaşık 20 saatlik yarılanma ömürlerine sahiptir.

14 / 18

2-F-ara-A'nın karşılaştırmalı farmakokinetik çalışmasına göre ortalama total plazma klerensi 79 ml/dk./m² (2.2 ml/dk./kg) ve ortalama dağılım hacmi (Vss) 83 l/m² (2.4 l/kg) dir. Verilerinterindividüel olarak farklılıklar göstermiştir. Fludarabin fosfatın i.v. ve peroraluygulamasından sonra, 2-F-ara-A plazma seviyeleri ve plazma seviyesi zaman eğrisi altındakalan alan dozla lineer artış gösterir, aynı zamanda, yarı ömür, plazma klerensi ve dağılmahacmi dozdan bağımsız, sabit kalır.

Peroral kullanımdan sonra, maksimal 2-F-ara-A seviyeleri, infüzyon sonunda elde edilene karşılık gelen seviyelerin yaklaşık %20-30'una ulaşır ve dozdan 1-2 saat sonra meydana gelir.Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama sistemik 2-F-ara-A yararlanımı %50 - 65'dir vebir solüsyonun veya hemen çözünür tablet formülasyonunun alınımından sonra da aynıdır.Beraberinde yiyecekle alındığında 2-F-ara- AMP nın peroral dozundan sonra sistemikyararlanımında (EAA) hafif bir artış (<%10), maksimal plazma seviyelerinde (Cmaks) hafif birazalma ve maksimal plazma seviyesine ulaşmada gecikme gözlemlenir; terminal yarı-ömürleretkilenmemektedir.

• Biyotransformasyon

Fludarabinin suda çözünür bir ön maddesi olan fludarabin-fosfat (2-F-ara-AMP), insan organizmasında hızla ve kantitatif olarak defosforlanarak 2-F-ara-A nükleosidinedönüşmektedir. Başka bir metabolit, köpekte ana metabolit olan 2-F-ara-hipoksantin, insandaönemsiz miktarda gözlenmiştir.

• Eliminasyon

2-F-ara-A'nın eliminasyonu büyük oranda renal yol ile gerçekleşmektedir. İntravenöz uygulanan dozun %40-60'ı idrar ile atılır. Laboratuar hayvanlarında 3H-2F-ara-AMP ileyapılan kütle denge çalışmaları, radyoaktif işaretlenmiş maddelerin idrarda tamamengörüldüğünü göstermiştir.

• Hastalardaki karekteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğuna sahip kişilerde total vücut klerensi azalmaktadır. Bu durum dozun azaltılması gereğine işaret etmektedir.

İn vitro

araştırmalar 2-F-ara-A'nın insan plazmaproteinlerine bağlanmaya meyilli olmadığını ortaya koymuştur.

15 / 18

Fludarabin trifosfatın hücresel farmakokinetiği:

2-F-ara-A, lösemik hücrelere aktif olarak taşınır, burada yeniden monofosfata ve sırasıyla difosfat ve trifosfata fosforlanır. Trifosfat 2-F-ara-ATP, majör interselüler metabolittir vesitotoksik etkili olduğu bilinen tek metabolittir. KLL hastalarının lösemik lenfositlerindekimaksimum 2-F-ara-ATP seviyeleri, 4 saatlik bir medyanda incelendi ve yaklaşık 20 ^Mmedyan pik konsantrasyonu ile önemli bir değişim gösterdi. Lösemik hücrelerde, 2-F-ara-ATP seviyeleri plazmadaki 2-F-ara-A seviyelerinden yüksektir ki bu hedef bölgelerdeakümülasyonun göstergesidir. Lösemik lenfositlerin

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

• Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, terapötik dozun iki katı dozda fludarabin fosfat, tek doz uygulandığında ciddi intoksikasyon belirtileri veya ölüme yol açar. Sitotoksik bir bileşiktenbeklendiği gibi, kemik iliği, lenf organları, gastrointestinal mukoza, böbrekler ve er bezlerinietkiler. Tavsiye edilen terapötik dozlara yakın dozlar uygulanan hastalarda ciddi yan etkiler vekısmen ölümcül ciddi nörotoksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).

Fludarabin fosfatın tekrarlanan dozları takiben yapılan sistemik toksisite çalışmaları da, eşik dozu üzerinde, hızla büyüyen dokularda, yine beklenen etkileri göstermiştir. Morfolojikbelirtilerin ciddiyeti doz seviyeleri ve dozlama süresi ile artar ve gözlenen değişiklikler,genellikle geriye dönüşümlüdür. Hastalarda nörotoksisite gibi ilave bazı istenmeyen etkilergörülse de genel olarak fludarabin fosfatın terapötik olarak kullanımından elde edilendeneyimler, insanlardaki toksikolojik profile uygundur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

• Embriyotoksisite

İskelet malformasyonları, fetal kilo kaybı ve post implamantasyon kaybının olduğu fare ve tavşanlardaki intravenöz embriyotoksisite çalışmaları fludarabin fosfatın embriyoletal veteratojenik potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Hayvanlardaki teratojenik doz ile insanlardaki terapötik doz arasındaki dar güvenlik aralığı ve farklılaşma sürecini bozan diğer antimetabolitler ile benzerlik göz önüne alındığında,

16 / 18

fludarabin fosfatın terapötik kullanımı, insanda teratojenik etki riski ile bağlantılı görülmektedir (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

• Genotoksik potansiyel, tümorigenisite

Fludarabin fosfatın, kardeş kromatid değişim testinde DNA hasarına neden olduğu, bir

in vitroin vivo

fare mikronükleustestinde farede mikronüklei oranını arttırdığı gösterilmiştir. Ancak, gen mutasyon tayinlerindeve erkek farede yapılan dominant letal testinde negatif bulunmuştur. Böylelikle, mutajenikpotansiyelin somatik hücrelerde olduğu, germ hücrelerinde görülmediği gösterilmiştir.

DNA düzeyinde ve mutajenisite test sonuçlarında fludarabin fosfatın bilinen aktivitesi tümorijenik potansiyel kuşkusunu oluşturmaktadır. Direkt tümorijenisite sorusunu cevaplayanhayvan çalışmaları yürütülmemiştir, çünkü, fludarabin fosfat tedavisine bağlı ikinci tümörriski artışı şüphesi, epidemiyolojik verilerle kanıtlanabilir.

• Lokal tolerans

Fludarabin fosfatın intravenöz uygulamasını takiben yapılan hayvan deneylerinden alınan sonuçlara göre, enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon beklenmemektedir. 7.5 mg/mlfludarabin fosfat içeren sulu çözeltinin paravenöz, intraarteriyel, intramüsküler uygulamaları,yanlış bölgeye yapılsa dahi belirgin bir lokal irritasyon gözlenmemiştir.

Hayvan deneylerinde, gastrointestinal sistemde görülen lezyonların, i.v. veya intragastrik alımda gösterdiği benzerlik, fludarabin fosfatın neden olduğu enteritisin sistemik bir etki olmaolasılığını destekler.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum hidroksit (pH değerini 7.7 olarak ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, UDALMYN başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

17 / 18

6.3 Raf ömrü

48 ay

Ürün sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra 2-8 °C'de 24 saat süre ile saklanabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

UDALMYN 1 ve 5 adet 50 mg fludarabin fosfat içeren, 5 mL kapasiteli, tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” 'ne uygun olarak imha edilmelidir.UDALMYN hamile personel tarafından hazırlanmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/395

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.07.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22.07.2022

18 / 18
1

/ 18
²

/ 18
³

/ 18
⁴

/ 18
⁵

/ 18
⁶

/ 18
⁷

/ 18
⁸

/ 18
⁹

/ 18