Tremfya 100 Mg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu üçgen, yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Advers reaksiyonların nasıl bildirileceğine dair bölüm4.8'e bakınız.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TREMFYA 100 mg/mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mL kullanıma hazır enjektör 100 mg guselkumab içerir.

Rekombinant DNA teknolojisi ile Çin Hamster Over (CHO) hücrelerinde üretilen guselkumab, -tamamen insan immünoglobulin G1 lamda (IgGlk) monoklonal antikorudur(mAb).

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti (enjeksiyon).

Çözelti berrak ve renksiz ila açık sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Plak tip psoriasis

TREMFYA sistemik tedavilere aday olan ve konvansiyonel sistemik tedavilere (örneğin siklosporin, metotreksat veya fototerapi) yanıt vermeyen, bunların kontrendike olduğu veya butedavileri tolere edemeyen erişkin hastalarda orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisindeendikedir.

1

Psoriatik artrit

TREMFYA, önceki hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yetersiz yanıt veren ya da bu tedaviyi tolere edemeyen aktif psoriatik artriti (PsA) olan erişkin hastalarıntedavisinde tek başına veya metotreksat (MTX) ile kombine kullanımda endikedir (bkz. Bölüm5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç, endike olduğu hastalıkların teşhis ve tedavisinde deneyimli bir hekimin yönlendirmesi ve gözetimi altında kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Plak tip psoriasis

Tavsiye edilen doz, 0 ve 4. haftalarda subkutan enjeksiyon ile 100 mg, ardından 8 haftada bir (q8w) idame dozudur.

16 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi değerlendirilmelidir.

Psoriatik artrit

Tavsiye edilen doz, 0 ve 4. haftalarda subkutan enjeksiyon ile 100 mg, ardından 8 haftada bir idame dozudur. Klinik karara göre eklem hasarı için yüksek risk taşıyan hastalarda, 4 haftadabir (q4w) 100 mg doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

24 haftalık tedavinin sonunda tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

TREMFYA, subkutan yoldan uygulanır. Mümkünse psoriasis gözlenen deri alanlarını enjeksiyon bölgesi olarak kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Hekimin uygun olacağına karar vermesi halinde ve subkutan enjeksiyon tekniği konusunda gerekli eğitimin verilmesinden sonra, hastalar TREMFYA'yı kendi kendine enjekte edebilir.Ancak hekim hastaların uygun şekilde tıbbi açıdan takip edilmesini sağlamalıdır. Hastalara,Kullanma Talimatı'ndaki uygulama şekline uygun olarak çözeltinin tamamını enjekte etmelerisöylenmelidir.

Uygulama öncesinde ilacın hazırlanmasına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği

TREMFYA, bu hasta popülasyonlarında araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır. Guselkumabın eliminasyonu hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Bölüm 5.2.

Geriyatrik popülasyon

Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). 65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı bilgi mevcuttur; 75 yaş ve üzeri hastalarda ise bilgiler çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

TREMFYA'nın güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Guselkumab veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine ciddi aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda ve klinik olarak önemli aktif enfeksiyon (örneğin, aktiftüberküloz bkz. Bölüm 4.4) varlığında kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Guselkumab enfeksiyon riskini artırabilir. Klinik olarak önemli aktif enfeksiyonu olan hastalarda, enfeksiyon düzelene ya da uygun şekilde tedavi edilene dek tedaviyebaşlanmamalıdır.

Guselkumab ile tedavi edilen hastalara, klinik olarak önemli kronik veya akut bir enfeksiyonun bulgu veya belirtileri ortaya çıkarsa hekime danışmaları tavsiye edilmelidir. Eğer bir hastadaklinik olarak önemli veya ciddi bir enfeksiyon gelişirse ya da hasta standart tedaviye yanıtvermiyorsa, hasta yakından izlenmeli ve enfeksiyon düzelene dek tedavi kesilmelidir.

Tüberküloz için ön tedavi değerlendirmesi

Tedaviye başlanmadan önce hastalar tüberküloz (TB) enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Guselkumab alan hastalar, tedavi süresince ve sonrasında, aktiftüberküloz bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Yeterli tedaviyi aldığıdoğrulanamayan, gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda tedaviye başlanmadanönce antitüberküloz tedavi de düşünülmelidir.

3

Hipersensitivite

Pazarlama sonrası dönemde anafilaksi dahil ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ürtiker ve dispne vakaları dahil olmak üzere, guselkumab tedavisindenbirkaç gün sonra bazı vakalar ortaya çıkmıştır. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu ortayaçıkması halinde, derhal guselkumab tedavisi bırakılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Karaciğer transaminaz yükseklikleri

Psoriatik artrit klinik çalışmalarında, guselkumab q4w ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzim yüksekliği insidansında guselkumab q8w ya da plasebo ile tedavi edilen hastalarakıyasla bir artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Psoriatik artritte TREMFYA q4w reçete edilirken, başlangıçta ve sonrasında rutin hasta yönetimine göre karaciğer enzimlerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. alaninaminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] artışları gözlenmesi ve ilaçlaindüklenen karaciğer hasarından şüphelenilmesi durumunda, bu tanı ekarte edilene kadar tedavigeçici olarak durdurulmalıdır.

Aşılar

Tedaviye başlanmadan önce mevcut aşılama kılavuzlarına uygun olarak tüm gerekli aşıların tamamlanması düşünülmelidir. Guselkumab ile tedavi edilen hastalarda aynı anda canlı aşılarkullanılmamalıdır. Canlı veya inaktif aşılara verilen yanıt hakkında hiçbir veri mevcut değildir.Canlı viral veya canlı bakteriyel aşılama yapılmadan önce, tedaviye son dozdan itibaren en az12 hafta süreyle ara verilmelidir. Aşılamadan en az 2 hafta sonra TREMFYA ile tedaviyedevam edilebilir. Reçeteyi yazan hekim, ek bilgi ve aşılama sonrası immünosupresif ilaçlarıneşzamanlı kullanımına ilişkin yönlendirme için söz konusu aşının Kısa Ürün Bilgileri'nebaşvurmalıdır.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünün ismi ve seri numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 substratları ile etkileşimler

Orta şiddetli ila şiddetli plak psoriasis hastalarında yürütülen Faz 1 çalışmada, tek bir guselkumab dozunu takiben midazolam, S-varfarin, omeprazol, dekstrometorfan ve kafeininsistemik maruziyetlerinde (Cmaks ve EAAinf) klinik olarak ilgili değişimler gözlenmemiş ve

4

guselkumab ile çeşitli CYP enzim substratları (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP1A2) arasında ilaç etkileşimlerinin beklenmediğini göstermiştir. Guselkumab ile CYP450substratları birlikte uygulanırken, doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Eşzamanlı immünosupresif tedavi veya fototerapi

Psoriasis çalışmalarında, guselkumabın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliğideğerlendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi:B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi süresince ve tedaviyi takip eden en az 12 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Guselkumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, TREMFYA'nın gebelik sırasındakullanılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Guselkumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. . İnsan IgG antikorlarının doğumdan sonraki ilk birkaç günde anne sütüne geçtiği ve kısa süre sonra konsantrasyonlarınınazaldığı bilindiğinden, bu dönemde emzirilen bebeğe yönelik risk ekarte edilemez. Emzirmeninkesilip kesilmeyeceğine veya TREMFYA tedavisinden uzak durulup durulmayacağına ilişkinkarar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından

5

faydası dikkate alınmalıdır. Guselkumabın hayvan (sinomolgus maymunu) sütüne geçmesi hakkında bilgiler için, bkz. Bölüm 5.3.

Üreme yeteneği/Fertilite

Guselkumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, fertilite ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TREMFYA'nın araç ya da makine kullanma becerisi üzerine etkisi yoktur ya da ihmal edilebilecek düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Psoriasis ve psöriatik artrit klinik çalışmalarında hastaların yaklaşık %14'ünde görülen en yaygın advers reaksiyon solunum yolu enfeksiyonları olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 1'de psoriasis ve psoriatik artrit klinik çalışmalarında görülen ve pazarlama sonrası deneyimde elde edilen advers reaksiyonlar liste halinde verilmektedir. Advers reaksiyonlarMedDRA Sistem Organ Sınıfına göre sıklıklar aşağıdaki düzene göre tanımlanmıştır: çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); nadir (>1/10.000 ila < 1/1000); çok nadir (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 1: Advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers Reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan Herpessimpleks enfeksiyonları Yaygın olmayan Tinea enfeksiyonları Yaygın olmayan Gastroenterit Bağışıklık sistem hastalıkları Yaygın olmayan Hipersensitivite Yaygın olmayan Anafilaksi Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı

6

Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Diyare
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın olmayan	Ürtiker
	Yaygın olmayan	Döküntü
Kas-iskelet bozukluklarıve bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Yaygın	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
Araştırmalar	Yaygın	Transaminaz artışı
	Yaygın olmayan	Nötrofil sayısında azalma

Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklamalar

Transaminaz artışı

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, plasebo kontrollü dönem boyunca, advers olaylar olarak transaminaz artışları ( ALT artışı, AST artışı, hepatik enzim artışı, transaminazlarınartışı, anormal karaciğer fonksiyon testi, hipertransaminazemiyi içerir) (Guselkumab ile tedaviedilen gruplarda (q4w grubunda %8,6 ve q8w grubunda %8,3) plasebo grubuna (%4,6) kıyasladaha sık bildirilmiştir. 1 yıl boyunca, advers olaylar olarak transaminazların artışı (yukarıdakigibi) q4w grubunda hastaların %12,9'unda ve q8w grubunda hastaların %11,7'sinderaporlanmıştır.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre, çoğu transaminaz (ALT ve AST) artışı < 3 x normalin üst sınırıydı (NÜS). Transaminazların > 3 ila < 5 x NÜS ve > 5 x NÜS'ye artışları düşük sıklıktaolup guselkumab q8w grubuna kıyasla guselkumab q4w grubunda daha sık meydana gelmiştir(Tablo 2). İki yıllık Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasının sonuna kadar, şiddete ve tedavigrubuna göre benzer bir sıklık paterni gözlenmiştir.

7

Tablo 2:İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında başlangıç sonrası transaminaz

artışları olan hastaların sıklığı

24. Haftaya kadara 1 Yılın Sonuna Kadarb Plasebo N=370c guselkumab 100 mg q8wN=373c guselkumab 100 mg q4wN=371c guselkumab 100 mg q8wN=373c guselkumab 100 mg q4wN=371c ALT >1 ila < 3 x NÜS %30 %28,2 %35 %33,5 %41,2 >3 ila < 5 x NÜS %1,4 %1,1 %2,7 %1,6 %4,6 >5 x NÜS %0,8 %0,8 %1,1 %1,1 %1,1 AST >1 ila < 3 x NÜS %20 %18,8 %21,6 %22,8 %27,8 >3 ila < 5 x NÜS %0,5 %1,6 %1,6 %2,9 %3,8 >5 x NÜS %1,1 %0,5 %1,6 %0,5 %1,6 a plasebo kontro llü dönem

-başlangıçta plaseboya randomize edilen ve ggeçiş yapan hastalar dahil edilmemiştir

^c zaman dilimi içinde spesifik laboratuvar testi için en az bir başlangıç sonrası değerlendirme yapılan hastaların sayısı

Psoriasis klinik çalışmalarında 1 yıl boyunca guselkumab q8w dozu için gözlenen transaminaz artışları sıklığı (ALT ve AST), psoriatik artrit klinik çalışmalarında guselkumab q8w dozu ilegözlenene benzer olmuştur. Beş yıla kadar, transaminaz yüksekliği insidansı guselkumabtedavisinin yıl sayısına göre artış göstermemiştir. Transaminaz artışlarının çoğu < 3 x NÜS'dür.

Çoğu durumda, transaminaz artışı geçici olup, tedavinin bırakılmasına yol açmamıştır.

Nötrofil sayısında azalma

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, plasebo kontrollü dönem boyunca advers olay olarak azalmış nötrofil sayımı guselkumab ile tedavi edilen grupta (%0,9) plasebo grubuna(%0) kıyasla daha sık bildirilmiştir. 1 yıl boyunca, advers olay olarak nötrofil sayısındakiazalma, guselkumab ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda raporlanmıştır. Çoğu vakada,kandaki nötrofil sayımında azalma hafif, geçici ve enfeksiyonla ilişkisiz olmuş ve tedavininsonlandırılmasına yol açmamıştır.

Gastroenterit

İki Faz III psoriasis klinik çalışmasının plasebo kontrollü dönemi boyunca gastroenterit guselkumab ile tedavi edilen grupta (% 1,1) plasebo grubuna (% 0,7) göre daha sık ortaya

8

çıkmıştır. 264. Haftaya kadar, guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların %5,8'inde gastroenterit bildirilmiştir. Gastroenterit advers olayları ciddi olmayıp, 264. Haftayakadar guselkumabtedavisinin bırakılmasına yol açmamıştır. Psoriatik artrit klinik çalışmalarında plasebokontrollü dönem boyunca gözlenen gastroenterit oranları, psoriasis klinik çalışmalarındagözlenen oranlara benzerdir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

İki Faz III psoriasis klinik çalışmasında 48. Hafta itibariyle, guselkumab enjeksiyonlarının

%

0,7'si ve plasebo enjeksiyonlarının % 0,3'ü enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile ilişkiliolmuştur. 264. Hafta itibariyle, guselkumab enjeksiyonlarının %0,4'ü enjeksiyon bölgesireaksiyonları ile ilişkili olmuştur. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genel olarak hafif ila ortaşiddetli olmuş; hiçbiri şiddetli olmamış ve bir tanesi guselkumab tedavisinin bırakılmasına yolaçmıştır.

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, 24. Haftaya kadar 1 veya daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonu bildirilen hastaların sayısı düşük ve plasebo grubuna kıyasla guselkumabgruplarında biraz daha yüksek olmuştur; guselkumab q8w grubunda 5 (1,3%), q4w grubunda 4(%1,1) hasta ve plasebo grubunda 1 (%0,3) hasta. Psoriatik artrit klinik çalışmalarının plasebokontrollü döneminde, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu nedeniyle bir hastanın guselkumabtedavisi sonlandırılmıştır. 1 yıl boyunca, 1 veya daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıgösteren hastaların oranı guselkumab q8w ve q4w gruplarında sırasıyla %1,6 ve %2,4'tür.Genel olarak, psoriatik artrit klinik çalışmalarında plasebo kontrollü dönem boyunca gözlenenenjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile ilişkili enjeksiyon oranı psoriasis klinik çalışmalarındagözlenen oranlara benzerdi.

İmmünojenisite

Guselkumabın immünojenisitesi hassas ve ilaç toleranslı bir immün analiz kullanılarak değerlendirilmiştir. Psoriasis ve psoriatik artrit hastalarında birleştirilmiş Faz II ve Faz IIIanalizlerde, 52 haftaya kadar olan tedavi süresinde guselkumab ile tedavi edilen hastaların%5'inde (n=145) anti-ilaç antikorları gelişmiştir. Anti-ilaç antikorları gelişen hastalarınyaklaşık %8 (n=12)'sinde nötralize edici olarak sınıflandıran antikorlar gelişmiştir; bu da,guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların % 0,4'üne denk gelir. Psoriasis hastalarınınbirleştirilmiş Faz III analizlerinde, 264. haftaya kadar olan tedavi süresinde guselkumab iletedavi edilen hastaların yaklaşık %15'inde anti-ilaç antikorları gelişmiştir. Anti-ilaç antikorlarıgelişen hastaların yaklaşık %5'inde nötralizan olarak sınıflandırılan antikorlar mevcuttur ve buoran guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların %0,76'sına eşittir. Anti-ilaç antikorları daha

9

düşük etkililik ya da enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının gelişimi ile ilişkili olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, 987 mg'a (10 mg/kg) kadar dozlarda tek intravenöz guselkumab dozları sağlıklı gönüllülere ve 300 mg'a kadar tek subkutan guselkumab dozları plak psoriasishastalarına uygulandığında doz sınırlayıcı toksisite görülmemiştir. Doz aşımı durumunda, hastaadvers reaksiyonlara ilişkin bulgu ve belirtiler açısından izlenmeli ve hastaya uygunsemptomatik tedavi zaman geçirilmeden uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC16 Etki mekanizması

Guselkumab, interlökin 23 (IL23) proteinine yüksek özgünlük ve afinite ile seçici olarak bağlanan bir insan IgGlk monoklonal antikorudur (mAb). IL-23, enflamatuar ve immünyanıtlarda rol oynayan bir sitokindir. Guselkumab, IL-23'ün reseptörüne bağlanmasınıengelleyerek IL-23'e bağlı hücre sinyal iletimini ve proenflamatuar sitokin salımını inhibe eder.Plak psoriasis hastalarının cildinde IL-23 düzeylerinde artış görülür.

İn vitro

modellerde,guselkumabın hücre yüzeyi IL-23 reseptörü ile etkileşimini engelleyerek IL-23'ünbiyoaktivitesini inhibe edip, IL-23-aracılı sinyal iletimi, aktivasyon ve sitokin kaskadlarınıbozduğu gösterilmiştir. Guselkumab plak psoriasis ve psoriatik artritte IL-23 sitokin yolağınıbloke ederek klinik etkisini gösterir.

Farmakodinamik etkiler

Faz I çalışmada, plak psoriasis hastalarının lezyonel cilt biyopsilerinden elde edilen mRNA analizlerinde gösterildiği gibi guselkumab ile tedavi 12. haftada başlangıca göre azalmış IL-23/Th17 yolağı genlerinin ekspresyonuna ve psoriasis ilişkili gen ekspresyon profillerine neden

10

olmuştur. Aynı Faz I çalışmada, guselkumab ile tedavi, 12. haftada histolojik psoriasis ölçümlerinde, epidermal kalınlık ve T hücre yoğunluğunda görülen azalmalar dahil gelişmelereneden olmuştur. Ek olarak, Faz II ve Faz III plak tip psoriasis çalışmalarında guselkumab iletedavi edilen hastaların serum IL-17A, IL-17F ve IL-22 düzeylerinde plaseboya kıyasla azalmagözlenmiştir. Bu sonuçlar, plak psoriasiste guselkumab tedavisi ile gözlenen klinik yarar ileuyumludur.

Faz III çalışmalarda yer alan psoriatik artrit hastalarında, başlangıçta serumdaki akut faz proteinleri C-reaktif protein, serum amiloid A ve IL-6 düzeylerinde ve Th17 efektör sitokinlerIL-17A, IL-17F ve IL-22 düzeyleri yüksekliği mevcuttu. Guselkumab, tedaviyebaşlanmasından sonraki 4 hafta içinde bu proteinlerin düzeylerini azaltmıştır. Guselkumab 24.Haftada bu protein düzeylerini başlangıca göre ve plaseboya kıyasla daha da azaltmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik Plak tip psoriasis

Guselkumabın etkililik ve güvenliliği, üç randomize, çift kör, aktif kontrollü Faz III çalışmada fototerapi veya sistemik tedavi için aday olan orta ila şiddetli plak psoriasisli yetişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

VOYAGE1 ve VOYAGE 2

İki çalışma (VOYAGE 1 ve VOYAGE 2), 1829 yetişkin hastada plasebo ve adalimumab karşısında guselkumab tedavisinin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmiştir. Guselkumabgrubuna randomize edilen hastalara (N=825) 0 ve 4. haftalarda, ondan sonra 48. haftaya kadar(VOYAGE 1) ve 20. haftaya kadar (VOYAGE 2) 8 haftada bir (q8w) 100 mg verildi.Adalimumab grubuna randomize edilen hastalara (N=582), 0. haftada 80 mg ve 1. haftada 40mg, ardından 48. haftaya kadar (VOYAGE 1) ve 23. haftaya kadar (VOYAGE 2) iki haftadabir (q2w) 40 mg verildi. İki çalışmada da, plasebo grubuna randomize edilen hastalara (N=422)16 ve 20. haftalarda, ondan sonra 8 haftada bir 100 mg guselkumab verildi. VOYAGE 1'de, 0.Haftada adalimumab alacak şekilde randomize edilenler de dahil olmak üzere, tüm hastalar 52.Haftada 8 haftada bir (q8w) açık etiketli guselkumab almaya başladılar. VOYAGE 2'de, 0.haftada guselkumab grubuna randomize edilen ve 28. haftada Psoriasis Alan Şiddet İndeksi(PASI) 90 yanıtı elde edilen hastalar, 8 haftada bir guselkumab ile tedaviye devam edecek(idame tedavisi) ya da plasebo alacak şekilde (bırakma tedavisi) yeniden randomize edildi.Bırakma tedavisi alan hastalar, 28. Hafta PASI düzelmesinde en az %50 kayıp yaşadıklarındaguselkumab tedavisine yeniden başladılar (tedavi tekrarındaki dozlar, 4 hafta sonra ve dahasonrasında 8 haftada bir). 0. Haftada adalimumab alacak şekilde randomize edilen PASI 90

11

yanıtı elde edilmeyen hastalara 28 ve 32. Haftalarda ve ondan sonra 8 haftada bir guselkumab verilmeye başlandı. VOYAGE 2'de, 76. Haftada tüm hastalara 8 haftada bir olmak üzere açıketiketli guselkumab verilmeye başlandı.

VOYAGE 1 ve 2 çalışmalarında, sırasıyla medyan

%

22 ve % 24'lük vücut yüzey alanı (VYAVYA), her iki çalışma için medyan 19'luk başlangıç PASI puanı, medyan 14 ve 14,5'likdermatoloji yaşam kalitesi indeksi (DYKİ) puanı, hastaların % 25 ve % 23'ü için şiddetli olarakdeğerlendirilen başlangıçtaki araştırmacının genel değerlendirmesi (IGA) puanı ve hastaların% 19 ve % 18'inde psoriatik artrit öyküsü ile başlangıçtaki hastalık özellikleri çalışmapopülasyonları arasında uyumluydu.

VOYAGE 1 ve 2 çalışmalarına alınan tüm hastaların sırasıyla % 32'si ve % 29'u daha önce hiç konvansiyonel sistemik ve biyolojik tedavi almamış, % 54'ü ve % 57'si daha önce fototerapialmış ve % 62'si ve % 64'ü daha önce konvansiyonel sistemik tedavi almıştı. Her iki çalışmada,en az bir anti-tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) ajanı alan % 11 ve bir anti-IL-12/IL-23 ajanıalan yaklaşık % 10 olmak üzere hastaların % 21'i daha önce biyolojik tedavi almıştı.

Guselkumabın genel cilt hastalığı, bölgesel hastalık (saçlı deri, el ve ayaklar ve tırnaklar) ve yaşam kalitesi ile hasta bildirimli sonuçlar bakımından etkililiği değerlendirildi. VOYAGE 1ve 2 çalışmalarının ortak primer sonlanım noktaları 16. haftada IGA puanı temiz veya minimal(IGA 0/1) olarak gelişim gösteren ve PASI 90 yanıtı elde edilen hastaların oranıydı (bkz. Tablo2).

Genel cilt hastalığı

Guselkumab ile tedavi, 16. haftada plaseboya ve adalimumaba kıyasla ve 24 ve 48. haftalarda adalimumaba kıyasla, hastalık aktivitesi ölçeklerinde anlamlı düzelmeler gösterdi. Çalışmanınprimer ve majör sekonder sonlanım noktalarına yönelik temel etkililik sonuçları Tablo 3'tegösterilmektedir.

Tablo 3: VOYAGE 1 ve VOYAGE 2'de görülen klinik yanıtların özeti

Hasta sayısı (%) VOYAGE VOYAGE 2 Plasebo (N=174) guselkumab (N=329) adalimumab (N=334) Plasebo (N=248) guselkumab (N=496) adalimumab (N=248) 16. Hafta PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24. Hafta

12

PASI 75 PASI 90PASI 100IGA 0/1IGA 0 - 300 (91,2) 264 (80,2)146 (44,4)277 (84,2)173 (52,6) 241 (72,2)e 177 (53)b83 (24,9)e206 (61,7)b98 (29,3)b - 442 (89,1) 373 (75,2)219 (44,2)414 (83,5)257 (51,8) 176 (71)e 136 (54,8)b66 (26,6)e161 (64,9)b78 (31,5)b 48. Hafta PASI 75 289 (87,8) 209 (62,6)e PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - -

a guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001. b majör sekonder sonlanım noktalarına yönelik guselkumab ile adalimumab karşılaştırması için p<0,001.

^c ko-primer sonlanım noktalarına yönelik guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001. ^d guselkumab ile adalimumab arasında karşılaştırma gerçekleştirilmemiştir.^e guselkumab ile adalimumab karşılaştırması için p<0,001.

Zaman içerisinde yanıt

Guselkumab, plaseboya kıyasla 2. hafta kadar erken bir sürede PASI puanında anlamlı derecede daha yüksek gelişme yüzdesiyle hızlı etkililik başlangıcı sergiledi (p<0,001). PASI 90 yanıtıelde eden hastaların yüzdesi, 8. haftadan itibaren guselkumab için adalimumab karşısındasayısal olarak yüksek olup, aradaki fark 20. hafta civarında maksimuma ulaştı (VOGAYE 1 ve2) ve 48. haftanın sonuna kadar korundu (VOYAGE 1) (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: VOYAGE 1'de vizite göre 48 hafta boyunca PASI 90 yanıtına ulaşan

gönüllülerin yüzdesi (0. haftada randomize edilen gönüllüler)

VOYAGE 1'de, sürekli guselkumab tedavisi alan hastalarda, PASI 90 yanıt oranı 52. Haftadan 252. Haftaya kadar korunmuştur. 0. Haftada adalimumaba randomize edilip 52. Haftada

13

guselkumaba geçiş yapan hastalarda, PASI 90 yanıt oranı 52. Haftadan 76. Haftaya kadar artmış, daha sonrasında ise 252. Haftaya kadar korunmuştur (bkz. Şekil 2).

Şekil 2: VOYAGE 1'de açık etiketli fazda vizit bazında PASI 90 yanıtına ulaşan

gönüllülerin yüzdesi

Gönüllü Sayısı Guselkumab 268 -:6e'5::25:..15; 258G'2-|;2,2: .:JS E;;;:'i2120'.2'2-290y| |1 EOO121 093 090090 09' Adalımutab'danGuselkumab'a -,7n:,77.7?s ??6?7.~-,?5 2.73?777.7Z77c.777z75n253 ?61?7A 333751737?rl5333733 333?77333 333333 333

-..... ^Gus^elkumab - Adalimutab'dan Guselkumab'a

Guselkumabın etkililik ve güvenliliği, yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, plakların yeri, başlangıçtaki PASI şiddeti, eşzamanlı psoriatik artrit ve biyolojik tedavi öyküsü dikkatealınmaksızın ortaya konmuştur. Guselkumab, daha önce konvansiyonel sistemik tedavialmamış, daha önce biyolojik tedavi almamış ve daha önce biyolojik tedavi almış hastalardaetkililik sergilemiştir.

VOYAGE 2'de, 28. haftada tedaviyi bırakan hastaların

%

36,8'ine kıyasla 48. haftada guselkumab idame tedavisi alan % 88,6 oranındaki hastada PASI 90 yanıtı gözlenmiştir(p<0,001). Guselkumab tedavisi bırakıldıktan 4 hafta sonra kadar erken bir sürede PASI 90yanıtının kaybolduğu gözlenmiş ve PASI 90 yanıtının kaybolmasına kadar geçen medyan süreyaklaşık 15 hafta olmuştur. Tedavi kesilip daha sonra yeniden guselkumab almaya başlayanhastaların %80'inin, yeniden tedaviye başlandıktan 20 hafta sonra yapılan değerlendirmede,PASI 90 yanıtını yeniden elde ettikleri görülmüştür.

VOYAGE 2'de, adalimumab tedavisine randomize edilen ve 28. haftada PASI 90 yanıtı elde edemeyen 112 hastanın , 20 ve 44 haftalık guselkumab tedavisinden sonra, sırasıyla %66'sı ve%76'sı PASI 90 yanıtı elde etmiştir . Ayrıca, guselkumab tedavisine randomize edilen ve 28.haftada PASI 90 yanıtı edemeyen 95 hastanın, guselkumab tedavisine ilave 20 ve 44 hafta

14

devam ettikten sonra sırasıyla %36'sı ve %41'i PASI 90 yanıtı elde etmiştir. Adalimumab grubundan guselkumab grubuna geçiş yapan hastalarda yeni güvenlilik bulgularıgözlenmemiştir.

Bölgesel hastalık

VOYAGE 1 ve 2'de, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla guselkumab ile tedavi edilen hastalarda 16. haftada saçlı deriyle ilgili Araştırmacının Global Değerlendirmesi [ss-IGA], Elve/veya Ayaklarla ilgili Hekimin Global Değerlendirmesi [hf-PGA], Tırnakla ilgili HekiminGlobal Değerlendirmesi [f-PGA] ve Tırnak Psoriasisi Şiddet İndeksi [NAPSI] ile ölçülen saçlıderi, el ve ayak ve tırnak psoriasisinde anlamlı gelişmeler görülmüştür (p<0,001, Tablo 4).Guselkumab, 24. Haftada (VOYAGE 1 ve 2) ve 48. haftada (VOYAGE 1) saçlı deri ve el veayak psoriasisi bakımından adalimumab karşısında üstünlük göstermiştir (24. haftada[VOYAGE 2] ve 48. haftada [VOYAGE 1] el ve ayak psoriasisi için p<0,05, bunun dışında

p<0,001).

Tablo 4: VOYAGE 1 ve VOYAGE 2'de görülen bölgesel hastalık yanıtlarının özeti

VOYAGE1 VOYAGE 2 Plasebo guselkumab adalimumab Plasebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n ( %) 22 (10,9) 16. Hafta 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 329 (80,6)c 130 (67)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) 9 (14,3) 16. Hafta 6 (14) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) 16. Hafta 18 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d (14,6) 128 (52)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Yüzde Gelişme, ortalama (SS) 16. Hafta -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d

a Yalnızca, başlangıçtaki ss-IGA, f-PGA, hf-PGA puanı >2 ya da başlagıçtaki NAPSI puanı >0 olan gönüllüleri içerir. b Yalnızca, ss-IGA ve/veya hf-PGA puanında başlangıca göre >2 derecelik gelişme yaşanan gönüllüleri içerir. c majör sekonder sonlanım noktasına yönelik guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001. d guselkumab ile adalimumab arasında karşılaştırma gerçekleştirilmemiştir.e guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001.

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi / Hasta bildirimli sonuçlar

VOYAGE 1 ve 2'de, 16. haftada plaseboya kıyasla guselkumab ile tedavi edilen hastalarda Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi (DLQI) ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesi ve Psoriasis

15

Belirti ve Bulgu Günlüğü (PSSD) ile ölçülen hasta bildirimli psoriasis belirtileri (kaşıntı, ağrı, yanma, batma ve cilt gerginliği) ve bulgularında (ciltte kuruluk, çatlama, soyulma, dökülmeveya pullanma, kızarıklık ve kanama) anlamlı derecede daha fazla iyileşme göstermiştir (Tablo5). Hasta bildirimli sonuçlarda gözleneniyileşme bulguları, 24 hafta (VOYAGE 1 ve 2) ve 48hafta (VOYAGE 1) boyunca korundu. VOYAGE 1'de, sürekli guselkumab alan hastalarda buiyileşmeler açık etiketli fazda 252. Haftaya kadar korunmuştur (Tablo 6).

Tablo 5: VOYAGE 1 ve VOYAGE 2'de hasta bildirimli sonuçların özeti

VOYAGE1 VOYAGE 2 Plasebo guselkumab adalimumab Plasebo guselkumab adalimumab DLQI , başlangıç puanı olangönüllüler 170 322 328 248 495 247 Başlangıca göre değişim, ortalama (standart sapma) 16. Hafta -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD Belirti puanı , başlangıç puanı > 0 olangönüllüler 129 248 273 198 410 200 Belirti puanı=0, n (%) 16. Hafta 1 (0,8) 67 (27)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15)b PSSD Bulgu puanı , başlangıç puanı > 0 olangönüllüler 129 248 274 198 411 201 Bulgu puanı=0, n (%) 16. Hafta 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b

a b c guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001. guselkumab ile adalimumab arasında karşılaştırma gerçekleştirilmemiştir. majör sekonder sonlanım noktalarına yönelik guselkumab ile plasebo karşılaştırması için p<0,001.

16

Tablo 6: VOYAGE 1'de açık etiketli fazda hasta tarafından bildirilen sonuçların

özeti

guselkumab adalimumab-guselkumab 76. Hafta 156. Hafta 252. Hafta 76. Hafta 156. Hafta 252. Hafta Başlangıçta DLQI puanı > 1,n 445 420 374 264 255 235 DLQI puanı 0/1 olan gönüllüler 337 (%75,7) 308 (%73,3) 272 (%72,7) 198 (%75) 190 (%74,5) 174 (%74) PSSD Belirti Puanı, başlangıç puanı > 0 347 327 297 227 218 200 olan gönüllüler Belirti puanı = 0, n(%) 136 (%39,2) 130 (%39,8) 126 (%42,4) 99 (%43,6) 96 (%44) 96 (%48) PSSD Bulgu puanı, başlangıç puanı > 0 347 327 297 228 219 201 olan gönüllüler Bulgu puanı = 0, n(%) 102 (%29,4) 94 (%28,7) 98 (%33) 71 (%31,1) 69 (%31,5) 76 (%37,8)

VOYAGE 2'de, guselkumab ile tedavi edilen hastalarda, 36 maddeli Kısa Form (SF-36) sağlık anketi, Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği (HADS) ve Çalışma Kısıtlılıkları Anketi(WLQ) ile 16. haftada ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, anksiyete, depresyon ve çalışmakısıtlılığı ölçümlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre anlamlı derecede dahafazla iyileşme görülmüştür. SF-36, HADS ve WLQ puanlarındaki iyileşmelerin tümü 48haftaya kadar ve açık uçlu fazda 28. haftada idame tedavisine randomize edilen hastalarda 252.haftaya kadar korunmuştur.

NAVIGATE

NAVIGATE çalışmasında, guselkumabın 16. haftada ustekinumaba yetersiz yanıt veren hastalardaki (yani IGA >2 olarak tanımlanan 'temiz' veya 'minimal' yanıt vermeyen hastalar)etkililiği araştırılılmıştır. Tüm hastalara (N=871) 0 ve 4. haftalarda açık etiketli ustekinumab(45 mg <100 kg ve 90 mg >100 kg) verilmiştir. 16. haftada, IGA puanı >2 olan 268 hastaustekinumab tedavisine devam edecek (N=133) (q12w) ya da 16 ve 20. Haftalarda ve ondansonra 8 haftada bir guselkumab tedavisi alacak (N=135) şekilde randomize edilmiştir.Randomize edilen hastaların başlangıç özellikleri VOYAGE 1 ve 2'de gözlenenlere benzerolmuştur.

Randomizasyondan sonra, primer sonlanım noktası hastaların 0/1 IGA puanı elde ettiği ve >2 derecelik gelişme yaşadığı 12. ve 24. Haftalar arasındaki randomizasyon sonrası vizit sayısıydı.Hastalar, toplam dört vizit için dört haftalık aralıklarla muayene edilmiştir. Randomizasyonsırasında ustekinumaba yetersiz yanıt veren hastalar arasında, guselkumab tedavisine geçişyapan hastalarda etkililik bakımından ustekinumab tedavisine devam eden hastalara kıyaslaanlamlı derecede daha fazla iyileşme gözlenmiştir. Randomizasyondan 12 ila24 hafta sonra,

17

guselkumab alan hastalarda

>2%Şekil 3: NAVIGATE çalışmasında randomizasyondan sonra vizit bazında 0.

haftadan 24. haftaya kadar IGA puanında en az 2 derecelik iyileşme ile temiz (0) veya minimal (1) IGA puanına ulaşan hasta yüzdesi

—/v— Guselkumab (n=135) Ustekinumab (n=133)

ECLIPSE

Guselkumabın etkililik ve güvenliliği, çift kör bir çalışmada da secukinumab ile karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır. Hastalar guselkumab tedavisine (N=534; 0 ve 4. Haftalarda ve dahasonrasında 8 haftada bir 100 mg) veya secukinumab tedavisine (N=514; 0, 1, 2, 3, 4. Haftalardave daha sonrasında 4 haftada bir 300 mg) randomize edilmiştir. Her iki tedavi grubunda, sondoz 44. Haftada verilmiştir.

18

Başlangıç hastalık özellikleri; medyan VYA %20, medyan PASI puanı 18 ve IGA puanı hastaların %24'ü için şiddetli olmak üzere orta ila şiddetli bir plak psoriasis popülasyonu içinuyumluydu.

Primer sonlanım noktası olarak 48. Haftadaki PASI 90 yanıtı ile ölçüldüğünde, guselkumab secukinumab karşısında üstünlük göstermiştir (%70 karşısında %84,5, p < 0,001).Karşılaştırmalı PASI yanıt oranları Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7: ECLIPSE çalışmasında PASI yanıt oranları

Hasta sayısı (%) guselkumab (N=534) secukinumab (N=514) Primer Sonlanım Noktası 48. Haftada PASI 90 yanıtı 451 (%84,5) a 360 (%70) Major Sekonder Sonlanım Noktaları Hem 12 hem de 48. Haftada PASI 75 yanıtı 452 (%84,6) b 412 (%80,2) 12. Haftada PASI 75 yanıtı 477 (%89,3) c 471 (%91,6) 12. Haftada PASI 90 yanıtı 369 (%69,1) c 391 (%76,1) 48. Haftada PASI 100 yanıtı 311 (%58,2) c 249 (%48,4)

a üstünlük için p < 0,001 b non-inferiorite için p < 0,001, üstünlük için p=0,062

c formal istatistiksel test uygulanmamıştır

48. Haftaya kadar olan guselkumab ve secukinumab PASI 90 yanıt oranları Şekil 4'te sunulmaktadır.

19

Şekil 4: ECLIPSE çalışmasında 48. haftaya kadar PASI 90 yanıtı elde eden

gönüllülerin vizit bazında yüzdesi (0. haftada randomize edilen gönüllüler)' Guselkumab (n = 534) Secukinumab (n = 514)

Psoriatik artrit (PsA)

Guselkumabın aktif PsA olan erişkin hastalarda bulgu ve belirtilerde, fiziksel işlevlerde ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde iyileşme sağladığı ve periferik eklem hasarının progresyonhızını azalttığı gösterilmiştir.

DISCOVER 1 ve DISCOVER 2

İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz III çalışmada (DISCOVER 1 ve DISCOVER 2), konvansiyonel sentetik (cs)DMARD, apremilast ya da nonsteroidal antiinflamatuar ilaç(NSAİİ) tedavisine rağmen aktif PsA (DISCOVER 1'de > 3 şişmiş ve > 3 hassas eklem ve C-reaktif protein (CRP) düzeyi > 0,3 mg/dL; DISCOVER 2'de > 5 şişmiş ve > 5 hassas eklem veCRP düzeyi > 0,6 mg/dL) olan erişkin hastalarda plaseboya kıyasla guselkumabın etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardaki hastalarda, medyan olarak 4 yıldır PsoriatikArtrit sınıflandırma kriterlerine [CASPAR] göre PsA tanısı mevcuttu. Bu çalışmalara dahiledilen hastalarda, romatoid nodüller içermeyen poliartiküler artrit (%40), periferik artritlispondilit (%30), asimetrik periferik artrit (%23), distal interfalangeal tutulum (%7) ve artritismutilans (%1) dahil olmak üzere farklı PsA alt tipleri mevcuttu. Başlangıçta, hastaların

20

%65'inde entezit ve %42'sinde daktilit ve hastaların %75'inden fazlasında > 3% VYA psoriasis deri tutulumu mevcuttu. DISCOVER 1 ve DISCOVER 2 çalışmalarında, 0 ve 4. Haftalarda vesonrasında 8 haftada bir (q8w) guselkumab 100 mg ya da guselkumab 100 mg q4w veyaplasebo uygulanan sırasıyla 381 ve 739 hasta değerlendirilmiştir. 24.haftada, her iki çalışmadada plasebo gönüllüleri 100 mg q4w almak üzere geçiş yapmıştır. İki çalışmadaki hastalarınyaklaşık %58'i stabil dozlarda MTX (< 25 mg/hafta) almaya devam etmiştir.

İki çalışmada da hastaların %90'ından fazlası daha önce csDMARD kullanmıştı. DISCOVER 1'de, hastaların %31'i daha önce anti-TNFa tedavisi almıştı. DISCOVER 2'de, hastalarınhiçbiri daha önce biyolojik tedavi almamıştı.

Bulgu ve belirtiler

Guselkumab tedavisi, 24. Haftada hastalık aktivitesi ölçümlerinde plaseboya kıyasla anlamlı iyileşmelere yol açtı. Her iki çalışmada birincil sonlanım noktası, 24. Haftada AmerikanRomatoloji Koleji (ACR) 20 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesiydi. Temel etkililik sonuçlarıTablo 8'de gösterilmektedir.

Tablo 8: DISCOVER 1 ve DISCOVER 2'de görülen klinik yanıtlar

DISCOVER DISCOVER 2 Plasebo (N=126) guselkumab 100 mgq8w(N=127) guselkumab 100 mgq4w(N=128) Plasebo (N=246) guselkumab 100 mgq8w(N=248) guselkumab 100 mgq4w(N=245) ACR 20 yanıtı 16. Hafta %25,4 %52 b %60,2 b %33,7 %55,2 g %55,9 c Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 26,7 (15,3 , 38,1) 34,8 (23,5,46) - 21,5 (13,1 , 30) 22,2 (13,7,30,7) 24. Hafta %22,2 %52 a %59,4 a %32,9 %64,1 a %63,7 a Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 29,8 (18,6,41,1) 37,1 (26,1,48,2) - 31,2 (22,9,39,5) 30,8 (22,4,39,1) ACR 50 yanıtı 16. Hafta %12,7 %22,8 d %26,6 c %9,3 %28,6 g %20,8 c Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 10,2 (1 , 19,3) 13,9 (4,4, 23,4) - 19,3 (12,6,25,9) 11,5 (5,2 , 17,7) 24. Hafta %8,7 %29,9 b %35,9 b %14,2 %31,5 g %33,1 c Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 21,4 (12,1 , 30,7) 27,2 (17,6,36,8) - 17,2 (10,24,4) 18,8 (11,5,26,1) ACR 70 yanıtı 24. Hafta %5,6 % 11,8 d %20,3 b %4,1 %18,5 g %13,1 c Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 6,4 (-0,3 , 13,1) 14,8 (6,9,22,7) - 14,5 (9,1 , 19,9) 9 (4,1 , 13,8)

21

Başlangıca göre meydana gelen DAS 28 (CRP) LSOrtlama 1 değişimi 24. Haftac -0,70 -1,43b -1,61 b -0,97 -1,59 b -1,62 b Plaseboya göre farklılık (%95GA) - -0,73 (-0,98, -0,48) -0,91 (-1,16 , -0,66) - -0,61 (-0,80 , -0,43) -0,65 (-0,83 , -0,47) Minimal Hastalık Aktivitesi ( MDA) 24. Hafta %11,1 %22,8 f %30,5 e %6,1 %25 e % 18,8 e Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 11,9 (2,9,20,9) 19,3 (9,7,28,9) - 18,9 (12,8,25) 12,7 (7 , 18,4) > %3 VYA VE IGA > 2 olan hastalar n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184 IGA yanıtı h 24. Hafta %15,4 %57,3 b %75,3 b % 19,1 %70,5 b %68,5 b Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 42 (28,9,55,1) 60 (48,3,71,8) - 50,9 (42,2,59,7) 49,8 (41,2,58,4) PASI 90 yanıtı 16. Hafta %10,3 %45,1 e %52,8 e %8,2 %55,1 e %53,8 e Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 34,9 (22,2,47,6) 42,6 (30,5 , 54,8) - 46,6 (38,4,54,8) 45,6 (37,6,53,6) 24. Hafta %11,5 %50,0 e %62,9 e %9,8 %68,8 e %60,9 e Plaseboya göre farklılık (%95GA) - 38,6 (25,8, 51,4) 51,7 (39,7,63,7) - 58,6 (50,6,66,6) 51,3 (43,2,59,3)

a p < 0,001 (birincil sonlanım noktası) b p < 0,001 (majör ikincil sonlanım noktası)

^c p = 0,006 (majör ikincil sonlanım noktası)

^d istatistiksel olarak anlamlı değil, p=0,086 (majör ikincil sonlanım noktası) ^e nominal p < 0,001^f nominal p = 0,012

^g hiyerarşik test prosedüründe resmi olarak test edilmedi, nominal p < 0,001 (majör ikincil sonlanım noktası)

^h 0 (temizlenmiş) veya 1 (minimal) IGA yanıtı ve IGA psoriasis skorunda başlangıca göre > 2 derece azalma olarak tanımlanır.ⁱ LS ortalama değişim= en küçük kareler ortalama değişim

DISCOVER 1 ve DISCOVER 2 çalışmalarında klinik yanıt, ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA ve PASI 90 yanıt oranları ile değerlendirildiği üzere 52. haftaya kadar korunmuştur.(bkz Tablo 9)

Tablo 9: 52. haftada _ DISCOVER 1 ve DISCOVER 2 klinik yanıtları a

DISCOVER 1 DISCOVER 2 guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 112 124 234 228 % Yanıt %67,9 %75,8 %79,1 %75,9

22

ACR 50 Nb 113 124 234 228 % Yanıt %43,4 %55,6 %51,3 %49,1 ACR 70 Nb 114 124 234 228 % Yanıt %28,9 %29,8 %29,5 %28,1 Başlangıca göre meydana gelen DAS 28 (CRP) değişimi Nc 112 123 234 227 Ortalama (SD) -2,03 (1,250) -1.99 (1,062) -2.08 (1,121) -2.11 (1,128) MDA Nb 112 124 234 228 % Yanıt %33,9 %40,3 %32,9 %36,8 Başlangıçta > %3 VYA ve TGA > 2 olan hastalar IGA Yanıt Nb 75 88 170 173 % Yanıt %69,3 %83 %77,1 %84,4 PASI 90 Nb 75 88 170 173 % Yanıt %66,7 %76,1 %77,1 %81,5

a 24. Haftadan sonra plasebo kolu bulunmamaktaydı. b Gözlemlenmiş yanıt durumundaki değerlendirilebilir gönüllüler.c Gönüllüler başlangıçtan itibaren gözlemlenmiş değişime sahiptirler.

DISCOVER 2 çalışmasında, ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA ve PASI 90 yanıt oranlarıyla değerlendirilen klinik yanıt 100. Haftaya kadar korunmuştur (bkz. Tablo 10).

Tablo 10: DISCOVER 2'de 100. haftada klinik yanıtlar3

guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 223 219 % Yanıt %82,1 %84,9 ACR 50 Nb 224 220 % Yanıt %60,7 %62,3 ACR 70 Nb 224 220 % Yanıt %39,3 %38,6 Başlangıca göre meydana ge en DAS 28 (CRP) değişimi Nc 223 219 Ortalama (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,12) MDA Nb 224 220 % Yanıt %44,6 %42,7 Başlangıçta > %3 BSA ve TGA > 2 olan hastalar IGA Yanıtı Nb 165 170 % Yanıt %76,4 %82,4 PASI 90 Nb 164 170

23

a 24. Haftadan sonra plasebo kolu yoktur.

b Gözlenen yanıt durumuna sahip değerlendirilebilir hastalar.

c Başlangıca göre değişim gözlenen hastalar.

Zaman içerisinde yanıt

DISCOVER 2'de, plaseboya kıyasla her iki guselkumab grubunda 4. hafta gibi erken bir sürede daha büyük ACR 20 yanıtı gözlenmiştir ve tedavi farkı 24. haftaya kadar zaman içinde artmayadevam etmiştir (Şekil 5).

DISCOVER 2'de, 24. haftada devamlı guselkumab tedavisi alan gönüllüler için ACR 20 yanıtı 24. haftadan 52. haftaya kadar korumuştur (bkz Şekil 6). 52. Haftada sürekli guselkumabtedavisi alan hastalar için, ACR 20 yanıtı 52. Haftadan 100. Haftaya kadar korunmuştur (bkz. Şekil

7).

Guselkumab gruplarında gözlenen yanıtlar, MTX dahil eşzamanlı csDMARD kullanımından bağımsız olarak benzerlik göstermiştir (DISCOVER 1 ve 2). Ek olarak yaş, cinsiyet, ırk, vücutağırlığı ve daha önceki csDMARD kullanımı (DISCOVER 1 ve 2) ve daha önceki anti-TNFakullanımı (DISCOVER 1) incelendiğinde, bu alt gruplar arasında guselkumaba verilen yanıttafarklılıklar saptanmamıştır.

DISCOVER 1 ve 2'de, hastanın ağrı değerlendirmesi dahil ACR skorlarının tüm bileşenlerinde iyileşmeler gösterilmiştir. Her iki çalışmada 24. haftada, modifiye PsA yanıt kriterleri (PsARC)yanıtı elde eden hastaların oranı plaseboya kıyasla guselkumab gruplarında daha fazla olmuştur.PsARC yanıtları DISCOVER 1'de 24. haftadan 52. Haftaya, DISCOVER 2'de ise 100. Haftayakadar korunmuştur.

Daktilit ve entezit DISCOVER 1 ve 2'ye ait karma verilere dayanarak değerlendirilmiştir. 24. Haftada, başlangıçta daktiliti olan hastalar arasında daktilit düzelmesi yaşayan hastaların oranı,plaseboya (%42,2) kıyasla guselkumab q8w (%59,4 , nominal p < 0,001) ve q4w (%63,5, p =0,006) gruplarında daha fazla olmuştur. 24. Haftada, başlangıçta enteziti olan hastalar arasındaentezit düzelmesi yaşayan hastaların oranı, plaseboya (%29,4) kıyasla guselkumab q8w(%49,6, nominal p < 0,001) ve q4w (%44,9 , p = 0,006) gruplarında daha fazla olmuştur. 52.haftada daktilit düzelmesi olan (q8w grubunda %81,2 ve q4w grubunda %80,4) ve entezitdüzelmesi olan (q8w grubunda %62,7 ve q4w grubunda %60,9) gönüllülerin oranıkorunmuştur. DISCOVER 2'de, başlangıçta daktilit ve enteziti olan hastalar arasında daktilitiiyileşen (q8w grubunda %91,1 ve q4w grubunda %82,9) ve enteziti iyileşen (q8w grubunda%77,5 ve q4w grubunda %67,7) hastaların oranı 100. Haftada korunmuştur.

DISCOVER 1 ve 2'de, ilk başvuruda periferik artritle birlikte spondiliti olan guselkumab ile tedavi edilen hastalar, 24. Haftada plaseboya kıyasla Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivite İndeksi (BASDAI) skorunda başlangıca göre daha fazla iyileşme göstermiştir.BASDAI'daki iyileşme DISCOVER 1'de 24. haftadan 52. haftaya ve DISCOVER 2'de 100.Haftaya kadar korunmuştur.

Radyografik yanıt

DISCOVER 2'de, yapısal hasar progresyonunun inhibisyonu, radyografik olarak ölçülmüş ve toplam modifiye van der Heijde-Sharp (vdH-S) skorunda başlangıca göre meydana gelenortalama değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada, guselkumab q4w grubu plaseboya kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha az radyografik progresyon ve guselkumab q8w grubuise plaseboya kıyasla sayısal olarak daha az progresyon göstermiştir (Tablo 11). Guselkumabq4w dozlama rejimiyle radyografik progresyonun inhibisyonu üzerinde gözlenen yarar

25

(plaseboya kıyasla q4w grubunda toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre daha küçük değişim) en belirgin olarak başlangıçta C-reaktif protein değeri yüksek olan ve çok sayıdaerozyonlu eklemi bulunan hastalarda görülmüştür.

Tablo 11: DISCOVER 2'de 24. haftada toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre meydana gelen değişim N 24. Haftada modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre meydana gelen LS Ortalama değişimic (%95 GAd) Plasebo 246 0,95 (0,61 , 1,29) guselkumab 100 mg q8w 248 0,52 a (0,18,0,86) guselkumab 100 mg q4w 245 0,29 b (-0,05,0,63)

a istatistiksel olarak anlamlı değil, p=0,068 (majör ikincil sonlanım noktası)

^b p = 0,006 (majör ikincil sonlanım noktası) ^c LS ortalama değişimi = en küçük kareler ortalama değişimi^d GA = güven aralığı

52. Haftada ve 100. Haftada, toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre meydana gelen değişim guselkumab q8w ve q4w gruplarında benzerdi (Tablo 12).

Tablo 12: DISCOVER 2'de 52. haftada ve 100. haftada toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre meydana gelen değişim Na Toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre meydana gelen ortalama değişim (SDb) 52. Hafta Guselkumab 100 mg q8w 235 0,97 (3,623) Guselkumab 100 mg q4w 229 1,07 (3,843) 100. Hafta guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w 216 211 1,5 (4,393) 1,68 (7,018)

a Belirtilen zaman dilimi için değişim gözlenen değerlendirilebilir hastalar b SD = standart sapma Not: 24. Haftadan sonra plasebo grubu yoktur

Fiziksel işlev ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

DISCOVER 1 ve 2'de, guselkumab ile tedavi edilen hastalar 24. Haftada Sağlık Değerlendirmesi Anketi-Yeti Yitimi İndeksi (HAQ-DI) ile değerlendirilen fizikselfonksiyonlarda plaseboya kıyasla anlamlı (p<0,001) iyileşme gösterdi. HAQ-DI'dakiiyileşmeler DISCOVER 1'de 24. haftadan 52. haftaya ve DISCOVER 2'de 100. Haftaya kadarkorunmuştur.

26

DISCOVER 1 (her iki doz grubu için p < 0,001) ve DISCOVER 2 (q4w grubu için p = 0,006) çalışmalarında, guselkumab ile tedavi edilen hastalarda 24. Haftada SF-36 Fiziksel BileşenÖzet (PCS) skorunda plaseboya kıyasla başlangıca göre anlamlı derecede daha büyük iyileşmegözlenmiştir. Her iki çalışmada 24. Haftada, plaseboya kıyasla guselkumab ile tedavi edilenhastalarda Kronik Hastalık Tedavisinin İşlevsel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F)skorunda başlangıca göre daha büyük bir artış gözlenmiştir. DISCOVER 2'de, 24. HaftadaDermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesindeplaseboya kıyasla guselkumab ile tedavi edilen hastalarda daha büyük iyileşmeler gözlenmiştir.SF-36 PCS, FACIT-F ve DLQI skorlarındaki iyileşmeler DISCOVER 1'de 24. Haftadan 52.Haftaya ve DISCOVER 2'de 100. Haftaya kadar korunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık tek subkutan guselkumab enjeksiyonunu takiben ortalama (±SS) maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) dozdan yaklaşık 5,5 gün sonra 8,09±3,68mcg/mL'ye ulaşmıştır.

0 ve 4. haftalarda ve ondan sonra 8 haftada bir 100 mg subkutan guselkumab uygulamalarını takiben 20. haftaya kadar kararlı durum serum dip guselkumab konsantrasyonlarınaulaşılmıştır. İki Faz III çalışmada plak tip psoriasisli hastalarda ortalama (±SS) kararlı durumdip serum guselkumab konsantrasyonları 1,15±0,73 mcg/mL ve 1,23±0,84 mcg/mL olmuştur.

Guselkumabın psoriatik artritli hastalardaki farmakokinetiği, psoriasisli hastalardakine benzerdi. 0 ve 4. Haftalarda ve sonrasında 8 haftada bir 100 mg guselkumab subkütan yoldanuygulandığında, ortalama kararlı durum dip serum guselkumab konsantrasyonu yaklaşık 1,2mcg/mL olarak bulunmuştur. 4 haftada bir 100 mg guselkumab subkütan yoldanuygulandığında, ortalama kararlı durum dip serum guselkumab konsantrasyonu yaklaşık 3,8mcg/mL olarak bulunmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, 100 mg'lık tek subkutan enjeksiyonu takiben guselkumabın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%

49 olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (Vz) sırasında medyan dağılım hacmi çalışmalar genelinde 7 ila 10 L aralığında olmuştur.

27

Biyotransformasyon:

Guselkumabın metabolizma yolu henüz kesin olarak karakterize edilmemiştir. Bir insan IgG monoklonal antikoru olarak guselkumabın, endojen IgG ile aynı şekilde katabolik yolaklararacılığıyla küçük peptidlere ve amino asitlere parçalanması beklenmektedir.

Eliminasyon:

Sağlık gönüllülerde tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klirens (CL) çalışmalar genelinde günde 0,288 ila 0,479 L aralığında olmuştur. Çalışmalarda guselkumabınortalama yarılanma ömrü (T1/2) sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 17 gün ve plak psoriasishastalarında 15 ila 18 gün olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, eşzamanlı NSAİİ, oral kortikosteroid ve metotreksat gibi csDMARD kullanımının guselkumabın klirensini etkilemediğini göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllüler veya plak psoriasis hastalarında guselkumaba sistemik maruziyet (Cmaks ve EAA), 10 mg ila 300 mg arasında değişen dozlar subkutan yoldan tek seferde enjekte edildiktensonra yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Faz III klinik çalışmalarda Guselkumab ile tedavi edilen ve popülasyon farmakokinetiği analizine dahil edilen 1384 plakpsoriasis hastasının, 4'ü 75 yaş veya üzeri olmak üzere 70'i 65 yaş veya üzeri hastalardı. FazIII klinik çalışmalarda guselkumab ile tedavi edilen 746 psoriatik artrit hastasının toplam 38'i65 yaş veya üzerindeydi ve 75 yaş veya üzerinde olan hiç hasta yoktu.

Plak tip psoriasis ve psoriatik artrit hastalarında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetiği analizleri, >65 yaş hastaların hesaplanmış CL/F değerinde <65 yaş hastalara göre belirginfarklılıklar göstermemiş ve yaşlı hastalar için doz ayarlamasına gerek olmadığını ortayakoymuştur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin guselkumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisini belirlemek içinspesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Bir IgG monoklonal antikoru olanbozulmamış guselkumabın renal eliminasyonunun düşük ve önemsiz miktarda olması

28

beklenmektedir; benzer şekilde, IgG monoklonal antikorları esas olarak intrasellüler katabolizma aracılığıyla elimine olduğundan, karaciğer yetmezliğinin guselkumabın klirensinietkilemesi beklenmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve pre ve post-natal gelişim gibi konvansiyonel çalışmalar esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi birspesifik tehlike ortaya koymamıştır.

Sinomolgus maymunlarında yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, guselkumab intavenöz ve subkutan uygulama yollarından iyi tolere edilmiştir. Maymunlarda haftalık 50mg/kg'lık subkutan doz insan klinik PK çalışmasında ölçülenlerden en az 49 kat daha yüksekmaruziyet (EAA) ve >200 kat daha yüksek Cmaks değerlerine neden olmuştur. Ek olarak,sinomolgus maymunlarında tekrarlı doz toksisite çalışmaları sırasında veya hedefe yönelikkardiyovasküler güvenlilik farmakolojisi çalışmasında advers immünotoksisite veyakardiyovasküler güvenlilik farmakolojisi etkilerine rastlanmamıştır.

24 haftaya kadar tedavi edilen hayvanların histopatolojik değerlendirmelerinde veya etkin maddenin serumda saptanabilir olduğu 12 haftalık iyileşme dönemini takiben preneoplastikdeğişimler gözlenmemiştir.

Guselkumab ile mutajenisite veya karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Guselkumab postnatal 28. gün ölçülen sinomolgus maymunlarının sütünde saptanamamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Histidin

Histidin monohidroklorür monohidrat

Polisorbat 80

Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik çalışması yapılmadığından başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

29

6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız.

Kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için dış kutusunda saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Otomatik iğne siperi içerisine monte edilmiş sabit iğneli ve iğne kılıflı kullanıma hazır cam enjektör içerisinde 1 mL çözelti.

TREMFYA, bir adet kullanıma hazır enjektör içeren paketlerde sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektör buzdolabından çıkartıldıktan sonra, kullanıma hazır enjektör dış kartonunun içinde bırakılır ve TREMFYA'yı enjekte etmeden önce 30 dakika boyunca odasıcaklığına gelmesi beklenir. Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır.

Kullanmadan önce kullanıma hazır enjektörün görsel incelemesi önerilir. Çözelti berrak, renksiz ila açık sarı renkte olmalıdır ve az miktarda küçük beyaz veya şeffaf partikülleriçerebilir. Çözeltide bulanıklaşma, renk değişikliği veya büyük partiküller görülürse,TREMFYA kullanılmamalıdır.

Her paket, kullanıma hazır enjektörün hazırlanması ve uygulanmasını ayrıntılı olarak tanımlayan bir 'Kullanma Talimatı' ile birlikte verilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/14

30

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31