GALVUS MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Semptomlar

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından eldeedilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş,ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde veayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamasına rağmen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekeri düşürücü oral ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması:

GALVUS MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfınbir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımınıuyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımımartırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol vetrigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başınadiyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılanbu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma(29,8 olay/1.000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı), p=0,0023,ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40,1 olay/1.000 hasta yılı), p=0,0034;

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,0017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1.000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi grupları 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbA_1c'de

istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar vildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0,7 ila %-1,1). HbA_1c'de başlangıca göre > %0,7'lik bir düşüş sağlanan

hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştırılmıştır. %8,4 olan başlangıç HbA1c değerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar - 2. yılda ortalamadoz: 4,6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, %7,3 olan ortalama başlangıç HbA1c değerinegöre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0,4 ve metformine ilaveglimepirid ile -%0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0,2 kg iken, glimepiridile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda(%1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbÂ1cdüzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığıdeğişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbÂ1c'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbÂ1c değeri %8,4) -%0,81 vemetformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbÂ1c değeri %8,5) -%0,85 olmuştur;istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 CI -0,11 - 0,2). Vildagliptin ile vücutağırlığı değişimi +0,1 kg'ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1,4 kg'dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya dagünde iki kez 50 mg/1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeğerlendirilmiştir. Ortalama HbÂ1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama %8,6 olan başlangıç HbÂ1c değerine göre, günde iki kez 50 mg/1000 mgvildagliptin/metformin ile -%1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50mg/500 mg -%1,61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1,36 ve günde iki kez 50 mgvildagliptin ile -%1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbÂ1c değeri >%10 olan hastalarda dahafazla HbÂ1c azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbÂ1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbÂ1cdeğerinde (%8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0,76 olmuştur.

Tip 2 diyabet tanısı yeni konmuş hastalarda, standart tedavi olarak başlangıçta metformin monoterapisi ve bunu takiben vildagliptinle kombinasyon tedavisi yaklaşımının karşısında(sıralı tedavi grubu) (N = 1003) vildagliptin ve metforminle erken kombinasyon tedavisiyaklaşımının (N = 998) etkisini değerlendirmek amacıyla yeni tanı tip 2 diyabet hastalarınınkatılımıyla beş yıllık, çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma (VERIFY) yürütülmüştür.Günde iki kere vildagliptin 50 mg artı metformin kombinasyon rejimi, 5 yıllık çalışma süresiboyunca daha önce tedavi uygulanmamış tip 2 diyabet hastalarında metformin monoterapisikarşısında “ilk doğrulanmış tedavi başarısızlığına kadar geçen süre” (HbÂ1c değeri >%7) içinriskte istatistiksel ve klinik olarak anlamlı rölatif bir azalmaya yol açmıştır (HR [%95 CI]: 0,51[0,45, 0,58]; p<0,001). İlk tedavi başarısızlığının (HbÂ1c değeri >%7) insidansı, kombinasyontedavi grubunda 429 hasta (%43,6) ve sıralı tedavi grubunda 614 hasta (%62,1) olarakbelirlenmiştir.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbÂ1c değerini anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8,8 olan HbÂ1c değerinden,plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metforminile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilenortalama HbÂ1c düşüşü sırasıyla -%0,63 ve -%0,84 olmuştur. Popülasyonun genelindehipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8,4 ve %7,2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbÂ1c değerindeki ortalama düşüş, plasebo artıinsülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (%0,5karşısında %0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda dahadüşük bulunmuştur (%22,9 karşısında %29,6).

Kardiyovasküler risk:

> 2 yıl sürelere sahip (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve karşılaştırıcılar için 49 hafta) 37 faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bildirilenbağımsız ve prospektif olarak karara bağlanmış kardiyovasküler olayların bir meta analiziyapılmış ve vildagliptin tedavisinin karşılaştırıcılara kıyasla kardiyovasküler riskte bir artış ileilişkili olmadığını göstermiştir. Akut miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölümdahil, karara bağlanmış majör advers kardiyovasküler olaylardan (MACE) oluşan birleşiksonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo karşılaştırıcılara kıyasla vildagliptin için benzerolmuştur [Mantel-Haenszel risk oranı (M-H RR) 0,82 (%95 GA 0,61-1,11)]. Vildagliptin iletedavi edilen 9.599 (%0,86) hastanın 83'ünde ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen 7.102 (%1,2)hastanın 85'inde bir MACE meydana gelmiştir. Her bir MACE bileşeninin değerlendirilmesirisk artışı göstermemiştir (benzer M-H RR). M-H RR 1,08 (%95 CI 0,68-1,7) değerine sahipolup karşılaştırıcı ile tedavi edilen 32 (%0,45) hastada ve vildagliptin ile tedavi edilen 41(%0,43) hastada hastaneye yatmayı gerektiren veya yeni başlangıçlı KY olarak tanımlanandoğrulanmış kalp yetmezliği (KY) olayları rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

GALVUS MET:

Emilim:

GALVUS MET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliğigösterilmiştir.

GALVUS MET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. GALVUS MET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilimoranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmax'taki %26, EAA'daki%7'lik düşüş ve Tmax'daki (2 ila 4 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler GALVUS MET'in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmax değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım%85'tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumdavildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidrolizürünüdür, dozun %57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun %4'ü). DPP-4eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir

in vivoİn vitro

Eliminasyon:

14

[ C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrara atılır ve dozun %15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/sa'tir. İntravenözuygulama sonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadansonra eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptine sistemik maruziyet artmış (Cmaks %8-66; EAA %32-134) vetoplam vücut klerensi azalmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Pediyatrik hastalar: Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında dorukplazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlıdeğildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 2,5 sa sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklıolgularda yaklaşık %50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm %20-30'dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850 mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşükolmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakikauzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrara değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 ml/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir. Oralbir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikleeliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48sa içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 ^g/ml'nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalardamaksimum metformin plazma düzeyleri (Cmax) maksimum dozlarda bile 4 ^g/ml'yigeçmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GALVUS MET'te yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmaları yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptinveya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüksü alveolar makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardakimaruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarakbelirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücutağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'ların insidansındaartış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10-katı) ilesaptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal ağırlıktaki azalma ve iskeletvaryasyonları yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatalgelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkilibulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve F1 neslinde motor aktivitedeazalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır.Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinominsidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitiningenotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerinyüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerininsidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında >5 mg/kg/gün dozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAAmaruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar,tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkiliolmadıkları saptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyinin yaklaşık 3 katına eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları,cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. > 80 mg/kg/gün dozlarındakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışı verilerinin hiçbiriinsanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilselüloz Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksit (E 171)

Sarı demir oksit (E 172)

Makrogol 4000 Talk

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister. Ambalaj büyüklüğü: 60,120 ve 180 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ