Viratit 1 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

VİRATİT 1 mg film tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin madde:

Her bir film tablet 1 mg entekavire eşdeğer 1,065 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı): 242 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film tablet.

Pembe renkli üçgen bikonveks tabletler.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİRATİT,

• Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fıbroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

• Dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar:

Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar

: (örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlarda veya lamivudin dirençli [LVDr] mutasyonları bulunanlarda) (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinler içinönerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır(bkz. bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikincibir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halindekullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. bölüm5.2). Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4.ve 5.1'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tespiti) sağlandıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya daetkinlik kaybına kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veyaetkililik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmıştedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunundoğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

VİRATİT oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg' dır. VİRATİT, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarındaaç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz. bölüm 5.2.). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, dozayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, entekavir içerenoral solüsyon kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oralsolüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibiayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadırve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıtyakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen VİRATİT dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk)	VİRAT	İT dozajı*
	Nükleosit kullanmamış hastalar	Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veyadekompanse karaciğerhastalığı
>50	Günde bir kez 0,5 mg	Günde bir kez 1 mg
30-49	Günde bir kez * 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kez 0,5 mg

10- 29	Günde bir kez 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kez * 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kez * 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg	Günde bir kez * 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

*0,5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir içeren oral solüsyon kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VIRATİT dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda VİRATİT'in güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

VIRATIT dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz(hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz.Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya danedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karınağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcülsonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliğive yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığıaçısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosidanaloğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatil B'nindiğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri

: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleridüşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. bölüm 4.8.). Entekavir ile tedavi edilenhastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT' deki bu artışlara genellikle serumbilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemişkaraciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyonaçısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakındanizlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2.). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatifhastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadarklinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğeruygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar

; Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz. bölüm 5.1.) nedenselliğebakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı kompanse karaciğer hastalığı olanhastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca,dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski vehepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir.Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir(bkz. bölüm 4.8. ve 5.1.).

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci

sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıtvermeyen düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVrsübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direncigeliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine yanıtvermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direncigörülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36,% 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıt vermeyenpopülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalıkentekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonudüşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5. ve 5.1.). Lamivudine dirençli HBV'ye ilişkin belgelenmiş öyküyesahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerine entekavir ve beraberindeikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyonhalinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın(lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılmasıdüşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eş zamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:

Entekavir HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisialmayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART)görmeyen, HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisindeentekavir kullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz.bölüm 5.1). Bunedenle, HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır.Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılmasıönerilmemektedir.

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eş zamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar

: Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkinüzerinde araştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirinetkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı (< 200 hücre/mm3)görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz. bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır vegüvenlilikleri ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıtyakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:

Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir(bkz. bölüm 5.2.).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon

: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz. bölüm 5.2.), VİRATİT böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ilebirlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. VİRATİT bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yan etkileraçısından yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılı ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesiolası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. VİRATİT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 5.3). Yenidoğanlarda risk dışlanamaz.

VİRATİT tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı (%9), yorgunluk(%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı(%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatitalevlenmeleri de bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.

ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin(medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilikprofilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; Çok yaygın ( >l/10), yaygın ( >1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek ( > 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle/tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkilerazalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anomalileri

: Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katındanfazla ALT artışı ile NÜS (Normal Üst Sınır)'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla totalbiluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların% 1'inden azında albümin değeri < 2,5 mg/dl, %2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla,%1'inde lipaz değeri başlangıç değerinin3 katından fazla olmuştur. % 1'inden azında trombosit sayısı 50,000/mm³ 'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ileNÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların% 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıçdeğerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında trombosit sayısı 50.000/mm³'ün altınadüşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler

: Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde NÜS'ün >10katı, başlangıcın ise >2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalardayapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin iletedavi edilen hastaların %11 'inde NÜS'ün>10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT artışları ortayaçıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALTartışları görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALTartışından önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 log1o/ml düşüş ilebağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesiönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit B virüsü tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Nükleosidalmamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrası takip döneminde entekavir ile tedavi edilenhastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda ALT artışları (normalinüst sınırının >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı)görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavibaşlangıcından itibaren 23- 24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86'sı (24/28) HBeAgnegatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalardasadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'inde ALTartışı görülürken lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALTartışı gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanı ta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerininoranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyimb. Adversreaksiyonların tablo halinde listesine

ilave olarak bir advers reaksiyon [(kanda bikarbonat düşüşü(%2)] gözlenmiştir. Çalışma sırasındaki kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş (23/ 102), ölümnedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışma sırasındaki kümülatifhepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102)' dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğerkaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi adversolay geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkz. bölüm 4.4.).

Laboratuvar testi anomalileri:

48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS 'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışıgörülmemiştir ve hastaların %1' inin ALT' leri başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış vetotal bilirubinleri de NÜS 'ün ve başlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların%30'unun albümin düzeyleri 2,5g/dl'dan daha az, %10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50.000/mm³ 'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim

:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalarındakigüvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet/ yaş:

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark bulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosit ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini de inhibe eder: (1) HBVpolimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonuve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri0,0012 pM'dir. Entekavir-TP a, P ve 5 selüler DNA polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Kideğerleri 18 ila 40 pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindekimitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki>160 pM).

Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 pM konsantrasyonundaki HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). LVD dirençli HBV(rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50 değeri 0,026 pM'dir (aralık0,010-0,059pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayanrekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila > 10pM arasındaolduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184Isübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha duyarlılık kaybıgöstermiştir. (bkz. bölüm 4.4.)

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesine karşıantagonist etki göstermemiştir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlarda entekavir,bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti- HIV aktivitesine karşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarım içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. ETVr aminoasitdeğişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavirduyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S;rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16 ila741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ile kombinasyon halinde rtL180M artırtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirin fenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlıkazalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve rtM250 rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarınaentekavire duyarlılıkla sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000' den fazlahastada, LVDr yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesi sergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtiara dayalı olarak yararı kanıtlanmıştır.Entekavirin güvenliliği ve etkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçümleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalarda kompanse karaciğerhastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuarskorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAgpozitif hastalarda başlangıç ALT > seviyeleri normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBVDNA <9.0 log10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile

ilişkilendirilmiştir. (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif(çalışma 022)		HBeAg Negatif(çalışma 027)
	Günde bir	Günde bir kez	Günde bir kez	Günde bir kez
	kez ETV	LVD	ETV	LVD
	0,5 mg	100 mg	0,5 mg	100 mg
n	314a	314a	296a	287a
Histolojik iyileşmeb	%72*	%62	%70*	%61

lshak fibröz skorunda iyileşme %39 %35 %36 %38 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %8 %10 %12 %15 n 354 355 325 313 Viral yük azalması (log10 kopya/ml)c -6,86* -5,39 -5,04 -4,53 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300kopya/ml)c %67* %36 %90 %72 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %68* %60 %78* %71 HBeAg Serokonversiyonu %21 %18

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kez entekavir 1mg'a geçmiş veya günde bir kez 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalıksonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar HBeAg Pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1 mg Günde bir kere LVI 100mg n 124a 116a Histolojik iyileşmeb %55* %28 Ishak fibröz skorunda iyileşme %34* %16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %11 %26 n 141 145 Viral yük azalması (log 10/kopyaları/ml)c -5,11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre< 300 kopya/ml)c %19* %1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %61* %15 HBeAg Serokonversiyonu %8 %3

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05 a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer sonlanım noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/ml) veHBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS 'tür (HBeAg negatif hastalarda).Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıt kriterlerinikarşılayan fakat seralojik veya biyokimyasal yanıt kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviyedevam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n= 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serakonversiyonu için%31 ve HBsAg serakonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ilesonuçlanmıştır. Lamivudin için (n= 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA< 300kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serakonversiyonu için %26 veHBsAg serokonversiyonu için %2 'ydi (HBsAg kaybı için %3).

Dozlamanın sonunda tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'uPCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin%79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) ortayaçıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 ikenlamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA<300 kopya/ml için %77, ALTnormalizasyonu için %84'tü. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden entekavirile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların%96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBVDNA< 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de iseentekavire yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde (79/253)tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar,önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarından uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta uzun süreli karaciğerhistolojisi sonuçları açısından değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5mg (ortalama maruziyet 85 hafta), geçiş çalışmasında günde 1mg (ortalama maruziyet 177 hafta)olup, geçiş çalışmasındaki 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (medyan süre 29 haftaBu hastaların 55/57 (%96)'si önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşmekaydetmiş, 50/57 (%88)'inin Ishak fibroz skorları >1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibrozskorları >2 olan hastaların 25/43'ünde (%58) >2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemişfibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) >1 puandüşüş görülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde,bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (%86) hastada NÜS'ün <1 katı serumALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine yanıt vermeyen:

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokanversiyonu için%17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla

(medyan

96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda hastaların %40'mda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81'inde ALTnormalizasyonu (<1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~%25 'i kadındır) veya yaşa (hastaların- %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması:

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n =6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar(bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi,HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Buçalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışın=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETVn=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ilekıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBVhastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi.Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından da gastrointestinalmalignitelerdi.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatitdekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mgadefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya datedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç).Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve %26'sı hasta CTP sınıf C idi. Son EvreKaraciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ile ortalamaserum HBV DNA 7.83 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; hastaların %54'üHBeAg pozitifti, hastaların %35'inde başlangıçta LVDr sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCRile serum HBV DNA' da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik primer etkililik sonlanımnoktası açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstündü. 24. ve 48. haftalardaki seçilmişçalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10mg	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksilgünde bir kez10 mg
n	100	91	100	91
HBV DNAa

Saptanamayan oran(< 300 kopya/ml)b	%49*	%16	%57*	%20
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik c (logıo kopya/ml)	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,d	%66	%71	%61	%67
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik ce	-2	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybıb	%1	0	%5	0
Normalizasyon:f
ALT(< 1 X NÜS)b	46/78 (%59)*	28/71 (%39)	49/78 (%63)*	33/71 (%46)
Albumin (< 1 X NAS)b	20/82 (%24)	14/69 (%20)	32/82 (%39)	20/69 (%29)
Bilirubin (<1 X NÜS)b	12/75 (%16)	10/65 (%15)	15/75 (%20)	18/65 (%28)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (%9)	6/82 (%7)	8/95 (%8)	7/82 (%9)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (ör., HBV DNA > 300 kopya/ml)c NC = M (bitirmeyen=eksik) d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. e Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü.f Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla* p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları iseentekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla %12 (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44 'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftadaentekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAART alan HIV/HBV ile ko-infekte özel hasta popülasyonlarr.

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAARTrejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA < 400kopya/ml) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratbulunmuyordu Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce-medyan süresi 4,8 yılolan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm³ 'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı <200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettilerve 24 hafta boyunca günde 1 kez 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n=17) almak üzereatandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. Haftada HBV viralyükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10 kopya/ml'lik bir artışakarşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48. haftadaHBV DNA'daki azalma -4,20 log10 kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayan ALT'ye sahiphastaların %37'sinde ALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonunaulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Entekavir aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAARTolmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmalarıbildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART tedavilerinin seçimindeetkileri bulunan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direncigelişimi nedeniyle bu ortamda entekavir kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer nakli hastaları:.Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. VİRATlT'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde Klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNAölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184 rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan 2'sinde virolojikalevlenme (bkz.Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDr sübstitüsyonlarının(rtM204V ve rtL180M) varlığında gözlenmiştir.

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4a	Yıl 5a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVr c	1	1	1	0	0
- genotipik ETVr c ile virolojik alevlenme^	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	%0,2	%0,5	%1,2	%1,2	%1,2
- genotipik ETVrc ile virolojik alevlenme^	%0,2	%0,2	%0,8	%0,8	%0,8

^a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir geçiş çalışmasında 3.yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftayakadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl)204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarıkapsar.
^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli (windowed)

zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 logıo artış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından gözlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastanın lO'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisi bu dirençsübstitüsyonlarını seçebildiğini ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydanagelmiştir (dip nokta üzerinde >1 log

ıot

ayakadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4a	Yıl 5a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVr c	11	12	16	6	2
- genotipik ETVr c ile virolojik alevlenme^	2e	14e	13e	9e	1e
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	%6,2	%15	%36,3	%46,6	%51,45
- genotipik ETVrc ile virolojik alevlenme^	%1,1	%10,7e	%27e	%41,3e	%43,6e

^a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1 'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır.
^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.
^c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.
^d Birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli (windowed)

zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde > 1 logıo artış.^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik alevlenme

Başlangıç HBV DNA'lan < 10⁷

ıoıo

kopya/ml HBV DNA'ya ulaşanlamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5 [n= 135] olmuştur).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi:5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1.5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az % 70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozları takiben C

maksmaksmin

0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozdasırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğerolduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA'nın daha düşükolmasının, nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudinedirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. ¹⁴C entekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken, azmiktarda faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakikaarasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığınıdüşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı ömrününyaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodunda dozun ~ %13'ü, CAPD'yle ise %0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatitB enfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirinfarmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Hemodiyaliz ile kontroledilenŞiddetli	CAPD ile kontroledilenŞiddetli
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50<80	30-50	20-<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
Cmaks (ng/mL) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
EAA (O-T) (ng*sa/mL) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/dk) (SD)	383,2(101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/dk) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi, 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle, 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrekfonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle, EAA genç hastalara göre yaşlılarda %29 dahayüksekti. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençhastalara göre %12,5 daha yüksek EAA'ya sahipti. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyonfarmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:(bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığından, erkek ve kadınvakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk: P

opülasyon farmakokinetik analizinde entekavirinfarmakokinetiği ırktanetkilenmemiştir.

Ancak, bu sonuçlara yalnızca Beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilir perivaskülerenflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her günentekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere karşılık gelmiştir. Sıçanlardayüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (rezorpsiyonlar), düşük fetal vücutağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) veekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetaltoksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir.Sıçanlarda yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavirefetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80 gün sonraentekavir uygulanan juvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğer dozdakinin >92 katı EAAdeğerlerindeki dozlam döneminde değil ancak iyileşme döneminde (doğum sonrası 110 ila 114)kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir. Maruziyet sınırları düşünüldüğünde bu bulgununklinik açıdan anlamlı olmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusugözlemlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması danegatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek konsantrasyonlardainsan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: Erkek farelerde insanlardaki 0,5 ve 1 mg'a karşı sırasıyla >4 ve >2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümörgelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömositproliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörügelişiminde önemli bir olayı gösterir. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerdekaraciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomlarıve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin yüksek insidansları sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde görülmüştür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenememiştir. İnsanlar içinbulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için bkz. bölüm 5.1.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz PH 101

Mikrokristalin selüloz PH 102

PVP K-30

Krospovidon

Magnezyum stearat

Instacoat universal pink A05E01496

Tablet kaplama maddesi (Instacoat universal pink A05E01496) içeriği:

Hidroksipropilmetil selüloz Makrogol (polietilen glikol)

Gliserin,

Magnezyum stearat,

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda Alu- Alu. blister içerisinde 30 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği "ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok. No:12 34775 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ