Tepasyl® 100 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

TEPASYL® 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir flakonda:

Etkin madde:

Tiyotepa..................................100 mg

10 mL enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra, her mL çözelti 10 mg tiyotepa (10 mg/mL) içerir.

Yardımcı madde(ler):

Ürün içeriğinde yardımcı madde bulunmamaktadır.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEPASYL diğer kemoterapi ürünleri ile birlikte kombine olarak endikedir:

• Erişkin ve pediyatrik hematoloji hastalarında allojenik veya otolog hematopoetik progenitör hücrenakli (HPHN) öncesinde hazırlama rejiminde tüm vücut ışınlaması (TVI) ile birlikte veya tek başına,

• Erişkin ve pediyatrik hastaların solid tümörlerinin tedavisinde HPHN desteği ile birlikte yüksek dozkemoterapi uygun olduğunda kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TEPASYL uygulaması, hematopoetik progenitor hücre transplantasyonundan önce hazırlama rejimi konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

Pozoloji:

TEPASYL hematolojik hastalıkları veya solid tümörleri olan hastalarda HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde farklı dozlarda uygulanır.

TEPASYL pozolojisi erişkin ve pediyatrik hastalarda HPHN türüne (otolog veya allojenik) ve hastalığa göre bildirilir.

Uygulama şekli:

ErişkinlerOTOLOG HPHNHematolojik hastalıklar

Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m²'lik (24,32 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaçürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tekinfüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m²/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m²/gün (8,10 mg/kg/gün)arasında değişir.

Lenfoma

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m² 'lik (24,32 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan125 mg/m²/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m²/gün (8,10 mg/kg/gün) arasında değişir.

Merkezi Sinir Sistemi (MSS) Lenfoması

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklindeuygulanan 185 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

Çoklu Myeloma

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m² 'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m²/gün (4,05mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

Solid Tümörler

Solid tümörlerde tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m²'lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriylekombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 5 güne kadar günde bir veya ikiinfüzyona bölünerek uygulanan 120 mg/m²/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (6,76mg/kg/gün) arasında değişir.

Meme Kanseri

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m²'lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 5 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan120 mg/m²/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

SSS Tümörleri

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m²'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 4 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerekuygulanan 125 mg/m²/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

Over Kanseri

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 500 mg/m²'lik (13,51 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklindeuygulanan 250 mg/m²/gün (6,76 mg/kg/gün) dozudur.

Germ Hücreli Tümörler

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m²'lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün buyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150mg/m²/gün (4,05 mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

ALLOJENİK HPHN Hematolojik hastalıklar

Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m²'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaçürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 güne kadar günde bir veyaiki infüzyona bölünerek uygulanan 185 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m²/gün (13 mg/kg/gün)arasında değişir.

Lenfoma

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Çoklu Miyeloma

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 185 mg/m²'lik (5 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 185mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

Lösemi

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m²'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyonabağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 2 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerekşeklinde uygulanan 185 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m²/gün (13 mg/kg/gün) arasındadeğişir.

Talasemi

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu bulunan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Tiyotepa ve metabolitleri idrarda çok az miktarda atıldıkları için hafif veya orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda dozmodifikasyonu önerilmemektedir. Ancak dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Tiyotepa hepatik bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde metabolize edildiği için, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ve özelliklede şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda Tiyotepa kullanılırken dikkatli olunmalıdır.Hepatik parametrelerde geçici değişiklikler için doz modifikasyonu önerilmemektedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

OTOLOG HPHN Solid tümörler

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m²'lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriylekombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 3 güne kadar günde tek infüzyonşeklinde uygulanan 150 mg/m²/gün (6 mg/kg/gün) ile 350 mg/m²/gün (14 mg/kg/gün) arasındadeğişir.

SSS TÜMÖRLERİ

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m²'lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN'den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriylekombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklindeuygulanan 250 mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) ile 350 mg/m²/gün (14 mg/kg/gün) arasında değişir.

ALLOJENİK HPHN

Hematolojik hastalıklar

Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m²'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce diğerkemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 günekadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 125 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) ile 250mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

LÖSEMİ

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan250 mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

TALASEMİ

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum

6/30

kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 200 mg/m²/gün (8 mg/kg/gün) ile 250 mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

REFRAKTER SİTOPENİ

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m²'lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyonşeklinde uygulanan 125 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

GENETİK HASTALIKLAR

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyonşeklinde uygulanan 125 mg/m²/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

ORAK HÜCRELİ ANEMİ

Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m²'lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN'den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan250 mg/m²/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Geriyatrik popülasyon:

T iyotepa uygulaması yaşlı hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır. Ancak klinik çalışmalarda 65 yaş üzerindeki hastaların bir kısmı diğer hastalarla aynı kümülatif dozları almıştır. Dozayarlaması gerekli görülmemiştir.

Uygulama Yöntemi

TEPASYL, deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından merkezi venöz kateter yoluyla 2-4 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

Her flakon, 10 mL (TEPASYL 100 mg) steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak hazırlanmalıdır.

Uygulanacak sulandırılarak hazırlanan flakonların toplam hacmi, uygulamadan önce 500 mL

sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti (doz 500 mg'dan yüksekse 1000 mL)

içinde daha fazla seyreltilmelidir. Çocuklarda, doz 250 mg'dan düşükse, 0.5 ile 1 mg/mL

7/30

arasında son TEPASYL konsantrasyonu elde etmek için uygun hacimde 9

mg/mL

(%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi kullanılabilir. Uygulamadan önce sulandırarak hazırlamave daha fazla seyreltme ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Tıbbi ürünün işlenmesi veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler Kaza sonucu oluşan Tiyotepa maruziyetiyle ilişkili topikal reaksiyonlar meydana gelebilir. Busebepten dolayı, infüzyonluk solüsyon hazırlanırken eldiven giyilmesi önerilir. Tiyotepasolüsyon kaza sonucu ciltle temas edecek olursa cilt hemen su ve sabunla iyice yıkanmalıdır.Tiyotepa kaza sonucu müköz membranlarla temas edecek olursa müköz membranlar da suylaiyice yıkanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Etkin maddeye karşı aşırı duyarlılık.

- Gebelik ve emzirme (Bkz. Bölüm 4.6).

- Sarıhumma aşısı ve canlı virüs ve bakteri aşılarıyla eş zamanlı kullanım (Bkz. Bölüm4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Önerilen dozda ve şemada T iyotepa ile tedavinin sonucu bütün hastalarda meydana gelen şiddetli myelosüpresyondur. Şiddetli granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların çeşitlikombinasyonları gelişebilir. Tedavi süresince ve normale dönme sağlanıncaya kadar formüllökosit ve platelet sayımı da dahil olmak üzere sık tam kan sayımlarının yapılması gerekir.Platelet ve eritrosit desteği ve ayrıca Granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi büyümefaktörleri tıbbi olarak endike olduğu şekilde kullanılmalıdır. Tiyotepa ile tedavi esnasında vetransplanttan sonra en az 30 gün boyunca her gün beyaz kan hücresi ve platelet sayımları önerilir.

Nötropenik dönemde enfeksiyonların önlenmesi ve yönetimi için anti-enfektiflerin (bakteriyel, fungal, viral) profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde

8/30

metabolize edildiği için daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve özellikle de şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Bu tür hastalar tedavi edilirken transplantasyondan sonra hepatotoksisitenin erkendönemde tespit edilebilmesi için serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirubin düzeylerinindüzenli bir şekilde monitorize edilmesi önerilir.

Daha önceden üç veya daha fazla siklusta radyasyon tedavisi almış olan veya daha önceden progenitor hücre transplantı alan hastalar artmış bir hepatik veno-oklüzif hastalık riski altındaolabilirler (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalık öyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa alan hastalarda kalp fonksiyonları düzenli bir şekilde monitorize edilmelidir.

Renal hastalıkları olan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa ile tedavi esnasında böbrek fonksiyonlannın periyodik monitorizasyonu düşünülmelidir.

Tiyotepa, diğer sitotoksik ajanlann (busulfan, fludarabin ve siklofosfamid) ürettiği etkilerle aditif olabilen pulmoner toksisiteyi indükleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Daha önceden beyin radyasyonu veya kraniyospinal radyasyon alınması şiddetli toksik reaksiyonlara katkıda bulunabilir (örneğin ensefalopati gibi).

İnsanlarda karsinojen olduğu bilinen tiyotepa ile artan sekonder malignite riski hastaya açıklanmalıdır.

Canlı aşılarla (sarıhumma aşıları hariç), fenitoin ve fosfenitoin ile eş zamanlı kullanım önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda

birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonra

9/30

verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tiyotepa ve CYP2B6 veya CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Alkilleyici ajanların çoğu gibi tiyotepa da erkek veya kadın fertilitesini bozabilir. Erkek hastalarda tedaviye başlanmadan önce sperm kriyoprezervasyon (soğukta koruması) istenmelive erkek hastalar tedavi devam ederken veya tedavinin bitmesinden sonraki 1 yıl boyunca babaolmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tiyotepa ile spesifik etkileşimler

İmmünosupresif bir kemoterapötik ajan alan bir hastaya canlı virüs ve bakteriyel aşılar yapılmamalı ve tedavinin kesilmesi ile aşılama arasında en az üç ay geçmelidir.

Tiyotepa, CYP2B6 ve CYP3A4 yoluyla metabolize ediliyor gibi görünmektedir. CYP2B6 inhibitörleriyle (örneğin klopidogrel ve tiklopidin) veya CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin azolgrubu antifungaller, eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi makrolitler ve proteazinhibitörleri) eş zamanlı uygulama tiyotepanın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir ve aktifmetabolit TEPA (trietilenfosforamid)'mn konsantrasyonlarını potansiyel olarak azaltabilir.Sitokrom P450 indükleyicilerinin (örneğin rifampisin, karbamazepin, fenobarbital) birlikteuygulanması tiyotepa metabolizmasını arttırarak aktif metabolitin artmış plazmakonsantrasyonlarına yol açabilir. Bu yüzden, tiyotepanın bu ilaç ürünleriyle birlikte eş zamanlıolarak kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir.

Tiyotepa zayıf bir CYP2B6 inhibitörüdür ve dolayısıyla CYP2B6 ile metabolize edilen

maddelerin, örneğin ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz ve siklofosfamid gibi

maddelerin plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırabilir. CYP2B6, siklofosfamidin

aktif formu olan 4-hidroksisiklofosfamide (4-OHCP) metabolik dönüşümünü katalize eder ve

dolayısıyla, eş zamanlı tiyotepa uygulaması azalmış aktif 4-OHCP konsantrasyonlarına yol

10/30

açabilir. Bu yüzden, tiyotepa ile bu ilaç ürünlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında klinik monitorizasyon yapılmalıdır.

Eş zamanlı kullanımın kontrendikasyonları

Sarıhumma aşısı: Aşı ile indüklenen jeneralize hastalık riski.

Daha genel olarak, immünosüpresif bir kemoterapötik ajan almakta olan hastaya canlı virüs ve bakteri aşıları uygulanmamalı ve tedavinin bitimi ile aşılama arasında en az 3 ay geçmelidir.

Tavsiye edilmeyen eş zamanlı kullanım

Canlı zayıflatılmış aşılar (sarıhumma aşısı hariç): Sistemik, muhtemelen fatal hastalık riski. Altta yatan hastalıkları sebebiyle zaten immünosüpresif durumda olan olgularda bu risk artmıştır.

Bunun yerine, mümkünse inaktive virüs aşısı (poliomyelit) kullanılmalıdır.

Fenitoin: Sitotoksik ilaç ürününün etkisiyle fenitoinin sindirim kanalından emiliminin azalmasına bağlı olarak konvülsiyonların alevlenme riski veya fenitoin etkisiyle artan hepatikmetabolizmaya bağlı olarak sitotoksik ilaç ürünün toksisite artışı veya etkinlik kaybı riski.

Dikkate alınması gereken eş zamanlı kullanım

Siklosporin, takrolimus: Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşırı immünosupresyon.

Tiyotepa dahil alkilleyici kemoterapötik ajanlar, plazma psödokolinesterazı %35 ila %70 oranında inhibe ederler. Süksinil-kolinin etkisi 5 ila 15 dakika kadar uzayabilir.

Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonraverilmelidir.

Tiyotepanın diğer myelosüpresif veya myelotoksik ajanlarla (örneğin siklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) eş zamanlı olarak birlikte kullanımı, bu ilaç ürünlerinin örtüşentoksisite profillerine bağlı olarak hematolojik advers reaksiyon riskini potansiyalize edebilir.

Bütün sitotoksiklerle ortak etkileşim

Malignite durumunda trombotik risk artışı nedeniyle antikoagülan tedavi kullanımı sıktır. Malignite durumunda koagülasyon durumunun yüksek birey-içi değişkenliği ve oralantikoagülanlar ile anti-kanser kemoterapisi arasındaki potansiyel etkileşim, hastanın oralantikoagülanlarla tedavi edilmesine karar verilmişse INR (International Normalized Ratio)monitorizasyonu sıklığının arttırılmasını gerektirir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadır ve tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Erkek hastalartedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki yıl boyunca çocuk sahibi olmamalıdır (Bkz.Bölüm 5.3).

TEPASYL'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TEPASYL gerekli olmadıkça (gebe kadınlarda kullanılmasınm fetüse olan risklere rağmen anneye olan potansiyel faydasının gösterildiği, hayatı tehdit edebilecek bir durum ya da ciddi birhastalık için daha güvenli sayılabilecek ilaçların kullanılamadığı ya da etkinliğe sahip olmadığıdurumlar dışında) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte tiyotepa kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalarda, tiyotepanın, çoğu alkilleyici ajan gibi, embriyofetal letaliteye ve teratojeniteye neden olduğugösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, tiyotepa hamilelik sırasında kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Tiyotepanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tiyotepanın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TEPASYLtedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TEPASYL tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır. Farmakolojik özelliklerinden ve anne sütü emen yenidoğanlarda/infantlarda potansiyel toksisitesinden dolayı tiyotepa ile tedavi esnasında emzirmekontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Çoğu alkilleyici ajan gibi tiyotepa erkek ve kadın doğurganlığını bozabilmektedir.

Erkek hastalar, tedaviye başlamadan önce sperm kriyoprezervasyon istemelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEPASYL, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde önemli etkiye sahiptir. Tiyotepanın baş dönmesi, baş ağrısı ve bulanık görme gibi bazı yan etkilerinin bu işlevleri etkilemesimuhtemeldir. Bu nedenle motorlu taşıt ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Tiyotepanın güvenliliği, klinik çalışmalardan yayınlanmış verilerde bildirilen advers olayların gözden geçirilmesiyle belirlenmiştir. Bu çalışmalarda toplam 6588 yetişkin ve 902 pediyatrikhasta, hematopoietik progenitör hücre transplantasyonundan önce hazırlık rejimi için tiyotepaalmıştır.

Hematolojik, hepatik ve respiratuvar sistemleri etkileyen ciddi toksisiteler hazırlama rejiminin ve transplant işleminin beklenen sonuçları/etkileri olarak kabul edilmiştir. Bunlar doğrudanilişkili olmamakla birlikte özellikle allojenik HPHN'de majör mortalite ve morbidite sebepleriolan enfeksiyonları ve Graft-versus-Host hastalığını (GvHD) içermekteydi.

Tiyotepa içeren değişik hazırlama rejimlerinde en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: Enfeksiyonlar, sitopeni, akut GvHD ve kronik GvHD, gastrointestinal bozukluklar, hemorajiksistit, mukozal inflamasyon.

Lökoensefalopati

Erişkin ve pediyatrik hastalarda metotreksat ve radyoterapiyi içeren önceki kemoterapilerle birlikte tiyotepa ile tedavi sonrasında lökoensefalopati olguları gözlenmiştir. Bazı olgularda fatalbir sonuç olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Erişkinler:

Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası ilişkili olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primersistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir.Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

MedDRA Sistem organsınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Artmış enfeksiyon yatkınlığı Sepsis		Toksik şok sendromu
Neoplaziler benign, malignve belirtilmemiş(kistler vepolipler dahil)		Tedavi ile ilişkili ikincimalignite
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Lökopeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni Granülositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Akut graft versus host hastalığıKronik graft versushost hastalığı	Aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıkları		H ipopituitarizm
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi İştah azalmasıHiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyonel durum Mental durumdeğişiklikleri	Anksiyete	Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Sersemlik hissi Baş ağrısıBulanık görmeEnsefalopatiKonvülsiyonParestezi	İntrakraniyal anevrizma Ekstrapiramidal bozukluk Kognitif bozukluk Serebral hemoraji		Lökoensefalopati
Göz hastalıkları	Konjonktivit	Katarakt
Kulak ve iç kulak hastalıkları	İşitme bozukluğu Ototoksisite Tinnitus
Kardiyak	Aritmi	Taşikardi	Kardiyomiyopati

MedDRA Sistem organsınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
hastalıklar		Kalp yetmezliği	Miyokardit
Vasküler hastalıklar	Lenfödem Hipertansiyon	Hemoraji Emboli
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar	İdiyopatik pnömoni sendromu Epistaksis	Pulmoner ödem Öksürük Pneumonitis	Hipoksi
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Stomatit Özofajit Kusma Diyare Dispepsi Karın ağrısıEnteritKolit	Kabızlık Gastrointestinal perforasyon Ileus	Gastrointestinal ülser
Hepatobiliyer hastalıklar	Veno-oklüzif karaciğer hastalığıHepatomegaliSarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü Kaşıntı Alopesi	Eritem	Pigmentasyon bozukluğu Eritrodermik psoriasis	Stevens-Johnson sendromu vetoksik epidermalnekroliz vakalarıdahil olmaküzere şiddetlitoksik derireaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Sırt ağrısı Miyalji Artralji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Hemorajik sistit	Dizüri Oligüri Renal yetmezlik Sistit Hematüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Azospermi Amenore Vaiinal	Menopozal semptomlarKadın infertilitesi

MedDRA Sistem organsınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
	hemoraji	Erkek infertilitesi
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Ateş Asteni Titreme Jeneralize ödem Enjeksiyon yerindeinflamasyonEnjeksiyon yerindeağrı Mukozal iltihap	Çoklu organ yetmezliği Ağrı
Tetkikler	Ağırlık artışı Artmış kanbilirubiniArtmış transaminazlar Artmış kan amilazı	Kan kreatinin artışı Kan üre artışı Gama-glutamiltransferaz artışıKan alkalinfosfataz artışıAspartataminotransferazartışı

Pediyatrik popülasyon:

Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası

ilişkili

olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfıaltında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibitanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

MedDRA Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Artmış enfeksiyon yatkınlığı Sepsis	Trombositopenik purpura

MedDRA Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
Neoplaziler benign, malign vebelirtilmemiş(kistler ve poliplerdahil)		Tedaviye bağlı ikinci malignite
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni Febril nötropeniAnemiPansitopeniGranülositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Akut graft versus host hastalığıKronik graft versushost hastalığı
Endokrin hastalıkları	H ipopituitarizm Hipogonadizm Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Mental durum değişiklikleri	Genel bir tıbbi duruma bağlı mental bozukluk
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı EnsefalopatiKonvülsiyonSerebral hemorajiHafıza bozukluğuParezi	Ataksi	Lökoensefalopati
Kulak ve iç kulak hastalıkları	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar	Kardiyak arrest	Kardiyovasküler yetmezlikKalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar	Hemoraji	Hipertansiyon
Respiratuvar, torasik ve mediastinal hastalıklar	Pnömoni	İdiyopatik pnömoni sendromuPulmuner hemorajiPulmoner ödemEpistaksisHipoksi	Pulmoner arteriyel hipertansiyon

MedDRA Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
		Respiratuvar arrest
Gastrointestinal hastalıklar	Mide bulantısı StomatitKusmaDiyareKarın ağrısı	Enterit Intestinal obstrüksiyon
Hepatobiliyer hastalıklar	Veno-oklüzif karaciğer hastalığı	Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü Eritem Deskuamasyon Pigmentasyon bozukluğu		Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekrolizvakaları dahilolmak üzere şiddetlitoksik derireaksiyonları
Kas-iskelet sistemi, bağ dokuve kemikhastalıkları	Büyüme geriliği
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Mesane hastalıkları	Renal yetmezlik Hemorajik sistit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinsorunlar	Ateş Mukozal inflamasyon Ağrı Çoklu organ yetmezliği
Tetkikler	Kan bilirubinde artış Transaminazlarda artış Kan kreatinin artışı Aspartat aminotransferaz artışı Alanin aminotransferaz artışı	Kan üre artışı Kan elektrolitanormallikleriProtrombin zamanoranında artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tiyotepa doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda beklenen en önemli yan etkiler miyeloablasyon ve pansitopenidir.

Tiyotepa için bilinen bir antidot yoktur.

Hematolojik durum yakından izlenmeli ve tıbbi olarak belirtildiği gibi güçlü destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AC01

Etki mekanizması

Tiyotepa kimyasal ve farmakolojik olarak nitrojen hardalına benzeyen çok-işlevli (polifonksiyonel) bir sitotoksik ajandır. Tiyotepanın radyomimetik etkisinin, radyasyon terapisidurumunda olduğu gibi DNA bağlarını bozan, örneğin N-7'deki guaninin alkilasyonu yoluyla,pürin bazı ve şeker arasındaki bağı kopararak ve alkillenmiş guanin açığa çıkartarak DNAyapısını bozan etilenimin radikallerinin açığa çıkması yoluyla meydana geldiğineinanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hazırlama rejimi sitoredüksiyon (hücre azalması) ve idealde hastalık eradikasyonu sağlamalıdır.

Tiyotepanın doz-kısıtlayıcı toksisite olarak kemik iliği ablasyonu yapması otolog HPHN

infüzyonuyla ciddi doz arttırılmasına izin verir. Allojenik HPHN'de hazırlama rejimi greftin

20/30

konak tarafından reddini yenecek kadar immünosüpresif ve myeloablatif olmalıdır.

Tiyotepa yüksek derecede myeloablatif karakteristiklerinden dolayı alıcıda immünosüpresyon ve myeloablasyonu arttırarak greftlenmeyi güçlendirir; bu, GvHD ile ilişkili GvL (Greft-versus-lösemi) etkilerinin kaybını telafi (kompanse) eder. Alkilleyici bir ajan olarak tiyotepa, ilaçürününün konsantrasyonunda en ufak bir artışla en şiddetli in vitro tümör hücre büyümesiinhibisyonunu üretir. Tiyotepa myelotoksik dozların ötesinde doz arttırılmasına rağmenekstramedüller toksisite olmamasından dolayı otolog ve allojenik HPHN öncesinde diğerkemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde onlarca yıldan beri kullanılmaktadır.

Tiyotepanın etkililiğini destekleyen yayınlanmış klinik çalışmaların sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Otolog HPHN

Hematolojik hastalıklar

•

Greftlenme:.

Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

•

Hastalıksız Sağkalım

fDisease Free Survival, DFSj; 5 yılda hesaplanan DFS'nin %43 olarakbildirilmesi, otolog HPHN'den sonra tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin, hematolojikhastalıkları bulunan hastaların tedavisi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyitetmektedir.

•

Relaps:

Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinin 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relapsoranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veyadaha düşüktür. Değerlendirilen hazırlık rejimlerinin bazılarında, 5 yılda %6G'ın altında relapsoranları da bildirilmiştir.

•

Genel Sağkalım

^Overall Survival; OSj: GSK aralığı, 22 ila 63 ay arasında değişen bir takipsüresiyle %29 ila %87 arasında değişmiştir.

•

Rejime BağlıMortalite (RBM) ve Transplant İlişkiliMortalite (TİM):

%2,5 ile %29 arasındadeğişen RBM değerleri bildirilmiştir. 1 yılda %0 ila %21 arasında değişen TİM değerleri,hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejiminin

otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Solid tümörler

• Greftlenme:

Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

•

Hastalıksız Sağkalım (HSK):

1 yıldan uzun takip süreleri ile bildirilen yüzdeler, tiyotepaiçeren hazırlama rejimlerinin solid tümörleri olan hastalarda otolog HPHN'den sonra efektifseçimler olduğunu teyit etmektedir.

•

Relaps:

Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinde 1 yıldan daha uzun sürede bildirilenrelaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60oranında veya daha düşüktür. Bazı olgularda, 5 ve 6. yıllarda sırasıyla %35 ve %45'lik relapsoranları bildirilmiştir.

•

Genel Sağkalım (GSK):

GSK 11,7 ila 87 ay arasında değişen bir takip süresi ile %30 ila %87arasında değişmiştir.

•

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM):

%0 ile %2 arasındadeğişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %7,4 arasında değişen TİM değerleri, tiyotepaiçeren hazırlama rejiminin solid tümörleri olan erişkin hastalarda otolog HPHN için güvenliolduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN

Hematolojik hastalıklar

• Greftlenme: Tiyotepa dahil tüm değerlendirilen hazırlama rejimleri %96-%100 başarı oranıile elde edilmiştir. Bu sebepten dolayı, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin myeloablatifolduğu sonucuna varılmıştır.

• GvHD

(graft versus host hastalığı):

Değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri, düşük bir GradeIII-IV akut GvHD insidansını göstermiştir (%4 ile %24 arasında).

•

Hastalıksız Sağkalım (HSK):

Bir yıldan 5 yıla kadar takip süreleri ile bildirilen yüzdeler,tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları olan hastaların tedavisi içinallojenik HPHN'den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

•

Relaps:

Tiyotepa içeren tüm hazırlık rejimlerinde, 1 yıldan daha uzun süreli relaps oranları%40'ın altında rapor edilmiştir (%40 oranı, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiğiolarak kabul edilmiştir). Bazı durumlarda, 5 yıl ve 10 yılda %40'm altında relaps oranları dabildirilmiştir.

•

Genel Sağkalım (GSK):

GSK, 7,3 ila 120 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %31 ila%81 arasında değişmiştir.

•

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplantla İlişkili Mortalite (TİM):

Düşük değerlerinbildirilmiş olması, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları bulunan erişkinhastalarda allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Otolog HPHN

Solid tümörler

• Greftlenme: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimleriyle başarılmıştır.

•

Hastalıksız Sağkalım (HSK):

Bildirilen bütün çalışmalarda 36 ila 57 aylık izlem süresiyle,HSK %46 ila %70 arasında değişmiştir. Tüm hastaların yüksek riskli solid tümörler içintedavi edildiği göz önüne alındığında, HSK sonuçları, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerininotolog HPHN'den sonra, solid tümörleri olan pediyatrik hastaların tedavi edilmesi içinefektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

•

Relaps:

Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimlerinde 12 aydan 57.aya kadar olanrelaps oranları %33 ile %57 arasında değişmekteydi. Bütün hastaların rekürrensten veyakötü prognozlu solid tümörlerden muzdarip oldukları düşünüldüğünde bu oranlar, tiyotepabazlı hazırlama rejimlerinin etkinliğini desteklemektedir.

•

Genel Sağkalım (GSK):

GSK, 12,3 ila 99,6 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %17 ila%84 arasında değişmiştir.

•

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM) :.%0

ila %26,7 arasındadeğişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ila %18 arasında değişen TİM değerleri, solidtümörleri bulunan pediyatrik hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN içingüvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN

Hematolojik hastalıklar

•

Greftlenme:

Tiyotepa dahil olmak üzere değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri ile %96-% 100başarı oranı elde edilmiştir. Hematolojik normale dönüş (toparlanma) beklenen süredeolmuştur.

•

Hastalıksız Sağkalım (HSK):

1 yıldan fazla takip ile %40-%75 arasında değişen yüzdelerbildirilmiştir. HSK sonuçları, allojenik HPHN'den sonra tiyotepa içeren hazırlıkrejimlerinin, hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastaların tedavisi için etkili terapötikstratejiler olduğunu doğrulamaktadır.

•

Relaps:

Bildirilen tüm tiyotepa içeren hazırlık rejimlerinde, relaps oranı %15-%44aralığındadır. Bu veriler, tüm hematolojik hastalıklarda tiyotepaya dayalı hazırlıkrejimlerinin etkililiğini desteklemektedir.

•

Genel Sağkalım (GSK):

GSK, 9,4 ila 121 ay arasında değişen bir takip süresi ile %50 ila%100 arasında değişmiştir.

•

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Tranpslant İlişkili Mortalite (TİM):5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Tiyotepa gastrointestinal kanaldan güvenilir olmayan bir şekilde emilir: asidik ortamda instabil

oluşu tiyotepanın oral yoldan uygulanmasına engel olur.

Dağılım:

Tiyotepa yüksek derece lipofilik bir bileşiktir. İntravenöz uygulamadan sonra etkin maddenin

plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazıyla çift-kompartmanlı bir modele uyar.

Tiyotepanın dağılım hacmi büyüktür ve toplam vücut suyuna dağılımı yansıtan 40,8 L/m² ile 75

L/m² arasında değiştiği bildirilmektedir. Tiyotepanın görünen dağılım hacmi uygulanan dozdan bağımsız gibi görünmektedir. Plazmada proteinlere bağlanmayan fraksiyonu %70-%90'dır.Tiyotepanın gamma globüline anlamlı olmayan derecede bağlanması ve albümine minimumderecede bağlandığı (%10-30) bildirilmiştir.

Intravenöz uygulamadan sonra beyin-omurilik sıvısı (BOS) ilaç ürünü maruziyeti plazmada sağlanana yaklaşık olarak eşittir; ortalama CSF/plazma EAA oranı 0,93'tür. Tiyotepanınbildirilen ilk aktif metaboliti olan TEPA'nın CSF ve plazma konsantrasyonları ana bileşiğinkonsantrasyonlarını aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tiyotepa hızlı ve yoğun hepatik metabolizmaya uğrar ve metabolitler infüzyondan sonraki 1 saat içinde idrarda tespit edilebilir.

Metabolitler aktif alkilleyici ajanlardır, ancak tiyotepanın antitümör aktivitesinde oynadıkları rol açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir.

Tiyotepa, sitokrom P450 CYP2B ve CYP3A izoenzim aileleri vasıtasıyla oksidatif desülfürasyona uğrayarak majör ve aktif metaboliti TEPA'ya dönüşür.

Tiyotepanın ve tanımlanmış metabolitlerinin atılan toplam miktarı diğer alkilleyici metabolitlerin varlığına işaret ederek, toplam alkilleme aktivitesinin %54-100'ünü oluşturur.

GSH konjugatlarının N asetilsistein konjugatlarına dönüşümü sırasında GSH, sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşur. Bu metabolitler idrarda bulunmazlar ve eğer oluşacak olurlarsamuhtemelen safra yoluyla veya hızla tiyotepa-merkaptürata çevrilen ara metabolitler şeklindeatılırlar.

Eliminasyon:

T iyotepanın toplam klirensi 11,4 ila 23,2 L/sa/m² arasında değişmektedir. Eliminasyon yarı-ömrü

25/30

1,5 ile 4,1 saat arasında değişmiştir. Tanımlanan metabolit olan TEPA, monoklorotepa ve tiyotepa-merkapturat idrarla atılır. Tiyotepa ve TEPA'nın idrarla atılımı sırasıyla yaklaşık olarak6 ve 8 saat sonra tamamlanır. Tiyotepa ve metabolitlerinin ortalama üriner geri kazanımıdeğişmemiş tıbbi ürün ve monoklorotepa için %0,5 ve TEPA ve tiyotepa-merkapturat için%11'dir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiyotepanın yüksek dozlarında metabolik klirens mekanizmalarının satürasyonu (doygunluğu) ile ilgili kanıtlar mevcut değildir.

Özel Popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda yüksek doz tiyotepanın farmakokinetiği, 75 mg/m² alan çocuklarda veya benzer dozlar alan yetişkinlerde bildirilenlerden farklı görünmemektedir.

Renal bozukluk:

Böbrek yetmezliğinin tiyotepa eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

Hepatik bozukluk:

Karaciğer yetmezliğinin tiyotepa metabolizması ve eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvensiyonel akut ve tekrar doz toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Tiyotepanın

in vitroin vivo

genotoksik olduğu ve fare ve sıçanlarda karsinojenik olduğu görülmüştür.

Tiyotepanın fertiliteyi bozduğu ve erkek farelerde spermatogeneze müdahale ettiği ve dişi farelerde yumurtalık fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir. Farelerde ve sıçanlarda teratojenikve tavşanlarda feto-lethal olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler, insanlarda kullanılanlardan dahadüşük dozlarda görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Ürün içeriğinde yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler

TEPASYL asidik ortamda kararsızdır.

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da yer alan TEPASYL'in Hazırlanması başlığı altında belirtilen ürünler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

18 ay

Sulandırıldıktan sonra

Sulandırıldıktan sonra, 2°C-8°C'de saklandığında 8 saat süreye kadar stabildir.

Seyreltildikten sonra

Seyreltme sonrası, 2°C-8°C'de saklandığında 24 saat ve 25°C'de 4 saat kadar stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmekontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştiğinde normalde yukarıda belirtilenkoşullardan daha uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon

2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır.

Dondurmayınız.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra

Sulandırılan ve seyreltilen tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TEPASYL ürünümüz, karton kutu içerisinde 100 mg tiyotepa içeren, bromobutil gri kauçuk tıpalı ve kırmızı kapak ile kapatılmış alüminyum flip-off kapak içeren tip I şeffaf cam flakondakullanma talimatıyla beraber sunulmaktadır.

Her kutu 1 flakon içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TEPASYL yalnızca tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

TEPASYL'in Hazırlanması

Antikanser tıbbi ürünlerinin uygun şekilde kullanılması ve imhası için prosedürler dikkate alınmalıdır. Tüm transfer prosedürleri, tercihen dikey bir laminer akışlı güvenlik başlığı kullananaseptik tekniklere bire bir uymayı gerektirir.

Diğer sitotoksik bileşiklerde olduğu gibi, deri veya mukoza zarlarına kazara temastan kaçınmak

için TEPASYL solüsyonlarının taşınması ve hazırlanmasında dikkatli olunması gerekir.

Tiyotepaya kazara maruz kalma ile ilişkili topikal reaksiyonlar meydana gelebilir. İnfüzyonluk

çözeltinin hazırlanmasında eldiven kullanılması önerilir. TEPASYL çözeltisi yanlışlıkla cilde

28/30

temas ederse, cilt derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TEPASYL yanlışlıkla mukoza zarlarma temas ederse, suyla iyice yıkanmalıdır.

Sulandırma

• TEPASYL, enjeksiyon için 10 mL steril su ile sulandırılmalıdır.

• İğne takılı bir şırınga kullanarak, enjeksiyon için 10 mL steril su aseptik olarak geriçekilmelidir.

• Şırınga içeriği kauçuk tıpa aracılığıyla flakona enjekte edilmelidir.

• Şırınga ve iğne çıkarılmalı ve tekrar tekrar ters çevirerek manuel olarak karıştırılmalıdır.

• Herhangi bir partikül madde içermeyen sadece renksiz çözelti kullanılmalıdır. Sulandırılmışçözeltiler bazen matlık gösterebilir; bu tür çözeltiler yine de uygulanabilir.

İnfüzyon torbasında daha fazla seyreltme

Sulandırılan çözelti hipotoniktir ve 0,5 ile 1 mg/mL arasında nihai bir TEPASYL konsantrasyonu elde etmek için uygulamadan önce 500 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9)enjeksiyonluk çözelti (doz 500 mg'dan yüksekse 1000 mL) veya uygun hacimde sodyum klorür9 mg/mL (%0,9) ile seyreltilmelidir.

Uygulama

TEPASYL, uygulamadan önce partikül madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Çökelti içeren çözeltiler atılmalıdır.

Her infüzyondan önce ve sonra, kalıcı kateter hattı yaklaşık 5 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti ile yıkanmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi, 0,2 mcm hat içi filtre ile donatılmış bir infüzyon seti kullanılarak hastalara uygulanmalıdır. Filtreleme, çözeltinin etkisini değiştirmez.

İmha

TEPASYL sadece tek kullanımlıktır.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımlan sonucu boşalan iç ambalajlannın atıkları

TEHLİKELİ ATIKTIR

ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı ResmiGazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOBIO® İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye /İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/158

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.05.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ