Duphaston 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUPHASTON® 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 10 mg didrogesteron içerir.

Yardımcı maddeler:

Sığır kaynaklı laktoz monohidrat 111,1 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral yoldan kullanılan film kaplı tablet

Yuvarlak, bikonveks, çentikli, beyaz, bir yüzünde çentiğin her iki tarafında '155' yazılı film kaplı tablet (çapı 7 mm).

Çentik çizgisi, tabletin eşit dozlara bölünmesi amacıyla kullanılmaz, sadece yutmayı kolaylaştırmak amacıyla tableti rahatlıkla ikiye kırmak içindir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik Endikasyonları

- Menstrüasyon siklusunun düzenlenmesi

- Endometriyozis

- Dismenore

- Korpus luteum yetmezliğine bağlı infertilite

- Yardımcı Üreme Teknikleri (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destek

- Progesteron eksikliğine bağlı düşük tehdidi

- Progesteron eksikliğine bağlı tekrarlayan düşükler

- Pre-menstruel sendromların tedavisinde

DUPHASTON®, uterusu intakt olan kadınlarda, Hormon Replasman Tedavisi'nde (HRT), östrojen tedavisine ilave olarak aşağıdaki durumlarda siklik destek için kullanılabilmektedir:

- Postmenopozal dönemde endometriyal hiperplazinin önlenmesi

- Disfonksiyonel uterus kanaması

- Sekonder amenore

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DUPHASTON® ile yapılan tedavide aşağıda belirtilen dozaj rejimleri tavsiye edilmektedir. Doz miktarı, tedavi edilecek hastalığın şiddetine ve her hastanın tedaviye verdiği yanıta göre

ayarlanabilir belge

Siklusun düzenlenmesi

28 gün süren bir siklusa ulaşmak için siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet.

Endrometriyozis

Siklusun 5-25'inci günleri arasında veya tüm siklus boyunca günde 1-3 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarak alınmalıdır. Tedaviyeen yüksek dozla başlanması tavsiye edilmektedir.

Dismenore

Siklusun 5-25'inci günleri arasında günde 1-2 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarak alınmalıdır. Tedaviye en yüksek dozlabaşlanması tavsiye edilmektedir.

Korpus luteum yetmezliğine bağlı infertilite

Siklusun 14-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet.

Tedavi, birbirini izleyen en az 6 siklus boyunca sürdürülmelidir. Bu tedaviye, gebeliğin ilk aylarında tekrarlayan düşükler için belirtilen dozlarda devam edilmesi tavsiye edilebilir.

Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destek

Oositin alındığı gün başlayıp, gebeliğin doğrulanması halinde 10 hafta boyunca devam etmeküzere günde üç kez 1 DUPHASTON® tablet (günde 30 mg).

Düşük tehdidi

Başlangıç dozu: Bir kerede 4 DUPHASTON® tablet, ardından 8 saatte bir, 1 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarakalınmalıdır. Tedaviye en yüksek dozla başlanması tavsiye edilmektedir.

Tedavi sırasında semptomların devam etmesi veya nüksetmesi halinde, doz, 8 saatte bir, 2 tablet alınmalıdır.

Etkili doza, semptomlar sona erdikten sonraki bir hafta boyunca devam edilmelidir; daha sonra kademeli olarak azaltılabilir. Semptomların nüksetmesi halinde, etkili doz ile tedaviyederhal başlanmalıdır.

Tekrarlayan düşük

Gebeliğin 20'inci haftasına kadar günde 1 DUPHASTON® tablet; doz daha sonra kademeli olarak azaltılabilir. Tedaviye tercihen konsepsiyondan önce başlanmalıdır.

Tedavi sırasında düşük tehdidi semptomlarının ortaya çıkması halinde, tedaviye, düşük tehdidi endikasyonu için tanımlandığı şekilde devam edilmelidir.

Disfonksiyonel uterus kanaması

Kanamayı durdurmak için 5-7 gün boyunca günde 2 DUPHASTON® tablet. Kan kaybı, birkaç gün içinde büyük oranda azalır. Tedavinin sonlandırılmasından birkaç gün sonra yoğunbir çekilme kanaması başlar. Hasta bu konuda uyarılmalıdır.

Devamındaki yoğun kanama, gerektiğinde 2-3 siklusta östrojen ilavesiyle birlikte, profilaktik doz olarak siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet verilerekönlenebilir. Daha sonra, hastanın normal siklusuna dönüp dönmediğinin kontrol edilmesi içinbu tedavi kesilebilir.

Sekonder Amenore

Endojen veya eksojen östrojen ile yeterli derecede hazır hale gelmiş endometriyumun optimum sekretuvar dönüşümü için siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 veya 2DUPHASTON® tablet.

Postmenopozal dönemde endometriyal hiperplazinin önlenmesi

28 günlük östrojen tedavisinin her siklusu için, ilk 14 gün yalnızca östrojen kullanılır ve devamındaki 14 gün östrojen tedavisine ek olarak günde 1 veya 2 tablet 10 mg didrogesteronalınır. Günlük 10 mg didrogesterondan 2 tablet alındığında, dozlar gün içinde bölünerekalınmalıdır. Didrogesteron alırken genellikle çekilme kanaması meydana gelir.

Postmenopozal kadınlarda östrojen/progesteron kombinasyon tedavisi, her hasta için tedavinin amaçları ve risklerine uygun düşen etkili en düşük doz ve en kısa süre ilesınırlandırılmalı ve düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pre-menstrüel sendromlar:

Siklusun ikinci yarısında başlayıp, bir sonraki siklusun ilk

gününe kadar günde iki kez 10 mg. Başlangıç günü ve tedavi günü süresi bireysel siklus uzunluğuna bağlı olacaktır.

Uygulama şekli

Ağzı yolu ile alınır. Daha yüksek dozajların alınması gerektiği durumlarda, tabletler gün içinde eşit dağıtılarak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer bozuklukları veya tıbbi öyküsünde ciddi karaciğer bozuklukları durumunda, karaciğer fonksiyon değerleri normale dönene kadar bu ilaç kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

İlk adet öncesinde didrogesteronun ilgili kullanımı mevcut değildir.

12-18 yaş arası adolesanlarda didrogesteronun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Veri mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık

• Tanı konmamış vajinal kanamalar

• Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak uygulanan luteal destek tedavisi, eğer abortus veya spontan abortus gelişirse kesilmelidir.

• Ciddi karaciğer bozuklukları veya tıbbi öyküsünde ciddi karaciğer bozuklukları durumunda, karaciğer fonksiyon değerleri normale dönene kadar

• Kombinasyon tedavisindeki didrogesteron gibi progestojenler ile kombinasyonhalinde östrojenlerin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar

• Seks hormonuna bağlı bilinen veya şüpheli maligniteler

4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Disfonksiyonel uterus kanamasından dolayı didrogesteron ile tedaviye başlamadan önce

herhangi bir organik sebep ekarte edilmelidir.

Tedavinin ilk ayları boyunca ara kanamalar ve lekelenme meydana gelebilir. Ara kanama veya hafif kanamalar, tedavi başladıktan sonra ya da tedavi devam ederken meydanageliyorsa veya tedavi kesildikten sonra devam ediyorsa, endometriyal malignite şüphesiniekarte etmek için nedenini araştırmak üzere endometriyal biyopsiyi de içerebilecek biraraştırma yapılmalıdır.

Aşağıdaki durumların ilk kullanım ile birlikte ortaya çıkması veya zaman içinde kötüleşmesi halinde tedavinin kesilmesi düşünülmelidir:

- Oldukça şiddetli baş ağrısı, migren veya serebral iskemi belirten semptomlar

- Kan basıncında belirgin artış

- Venöz tromboemboli oluşumu

Düşük tehdidi veya tekrarlayan düşük durumlarında, fetüsün yaşayıp yaşamadığı belirlenmelidir ve gebeliğin devam edip etmediği ve embriyonun hayatta olup olmadığı tedavisırasında izlenmelidir.

Gözlem gerektiren durumlar:

Seks hormonlarının nadiren oluşan aşağıdaki durumları etkilediği ve gebelik veya seks hormonu kullanımı sırasında ortaya çıktığı veya kötüleştiği bilinmektedir: kolestatik sarılık,gebelik herpesi, şiddetli kaşıntı, otoskleroz ve porfiri.

Depresyon öyküsü olan hastalar dikkatli şekilde izlenmelidir; ağır depresyonun nüksetmesi halinde didrogesteron tedavisi kesilmelidir.

“Postmenopozal dönemde endometriyal hiperplazinin önlenmesi” endikasyonunda DUPHASTON® kullanımına ilişkin uyarılar ve önlemler

Önemli: Östrojen preparatının ürün bilgisinde yer alan uyarıları ve önlemleri de dikkate alınız.

Postmenopozal semptomların tedavisinde, HRT (Hormon Replasman Tedavisi), sadece hayat kalitesini olumsuz etkileyen postmenapozal semptomlara yönelik olmalıdır. Her durumda, enaz yılda bir kez risklere ve faydalara ilişkin dikkatli bir değerlendirme yapılmalıdır ve eğerfaydası riskinden fazla ise tedaviye devam edilmelidir.

Tıbbi muayene / takip

Hormon replasman tedavisine başlamadan veya yeniden uygulamadan önce, tam kişisel ve aile tıbbi öyküsü alınmalıdır. Fiziksel (pelvik ve meme muayenesi dahil) muayene, öykü,kontrendikasyonlar ve uyarılar rehberliğinde uygulanmalıdır. Tedavi sürecinde, sıklık veözelliği kişiye göre düzenlenmek kaydı ile düzenli kontroller tavsiye edilmektedir. Kadınlaramemelerinde fark ettikleri her tür değişikliği doktorlarına bildirmeleri gerektiği söylenmelidir(aşağıda 'Meme Kanseri' bölümüne bakınız).

Kişinin klinik ihtiyaçlarına göre uyarlanan, mevcut kabul edilmiş tarama uygulamalarına uygun görüntüleme araçlarını kullanarak (örneğin mamografiyi de içerecek şekilde)incelemeler yapılmalıdır.

Endometriyal hiperplazi ve karsinoma

Uterusu alınmamış kadınlarda, östrojenin progestojen desteği olmaksızın uzun süreli kullanımı durumunda endometriyal hiperplazi ve endometriyal karsinoma riski artar. Süreye

Belge Do

ve osrrojen dozuna Paglı olarak, nsk, ostrojen kunahmayan kadımardan 2-i2^at dSıa yüksek

olabilir. Östrojen tedavisinin kesilmesinden sonra en az 10 yıl bu risk devam eder. Bu ilave risk, ayda/28 günlük siklus boyunca en az 12 gün süreyle didrogesteron gibi bir progestojenile östrojen tedavisinin birleştirilmesi ile önlenebilir.

Tedavinin ilk ayları boyunca ara kanamalar ve lekelenme meydana gelebilir. Ara kanama veya hafif kanamalar, tedavi başladıktan sonra ya da tedavi devam ederken meydanageliyorsa veya tedavi kesildikten sonra devam ediyorsa, ilave araştırma yapılmalıdır. Bunamaligniteyi ekarte etmek için endometriyal biyopsi dahildir.

Meme kanseri

Tüm kanıtlar kombine östrojen-progestojen veya sadece östrojen içeren hormon replasman tedavisi alan kadınlarda, hormon replasman tedavisi süresine bağlı olarak, meme kanseririskinin arttığını göstermektedir.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi:

Randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlık Girişimi (WHI-Women's Health Initiative) Çalışması ve prospektif epidemiyolojik çalışmaların bir meta analizi, HRT içinkombine östrojen-progestojen alan kadınlarda meme kanseri riskinde artış olduğu bulgusukonusunda tutarlıdır ve bu risk yaklaşık 3 (1-4) yıl sonra belirgin hale gelmektedir (bkzBölüm 4.8).

Sadece östrojen tedavisi:

WHI çalışması, sadece östrojen HRT kullanan histerektomize kadınlarda meme kanseri riskinde bir artış bulmadı. Gözlemsel çalışmalar, çoğunlukla meme kanseri teşhisi riskindeküçük bir artış bildirmiştir ve bu risk östrojen-progestojen kombinasyonları kullananlardabulunan riskten daha düşüktür (bkz. bölüm 4.8).

Geniş bir meta-analizden elde edilen sonuçlar, tedaviyi bıraktıktan sonra aşırı riskin zamanla azalacağını ve başlangıca dönmek için gereken sürenin önceki HRT kullanımının süresinebağlı olduğunu göstermiştir. HRT 5 yıldan fazla alındığında, risk 10 yıl veya daha uzun süredevam edebilir.

HRT, özellikle östrojen-progestojen kombine tedavisi, mamografik görüntülerin yoğunluğunu arttırırarak meme kanserinin radyolojik tespitini olumsuz etkileyebilir.

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden daha nadir gorülür.

Geniş bir meta analizden elde edilen epidemiyoloiik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen-projestojen içeren HRT ürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisindebelirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir.WHI (Woman Health lnitiative) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRTkullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir(bkz Bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm

Hormon replasman tedavisi, 1,3-3 kat daha fazla venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm gelişme riski ile ilişkilendirilmektedir. Bu durumunmeydana gelmesi, daha sonraki dönemlere kıyasla hormon replasman tedavisinin ilkyıllarında daha olasıdır.

tedavisi bu riske katkı yapabilir. Dolayısıyla hormon replasman tedavisi bu hastalarda kontrendikedir.

Venöz tromboembolizme ilişkin genel olarak bilinen risk faktörleri arasında, östrojenlerin kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi müdahale, uzun süreli hareketsizlik, obezite (VKE >30kg/m²), gebelik/doğum sonrası periyot, sistemik lupus eritematozis (SLE) ve kansersayılabilir. Venöz tromboembolizmde varikoz venlerinin olası rolüne ilişkin bir konsensusbulunmamaktadır.

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleden sonra venöz tromboembolizmi önlemek için tedbir alınması düşünülmelidir. Elektif cerrahi sonrası uzun dönemlihareketsizlik bekleniyorsa, hormon replasman tedavisinin, müdahalenin 4-6 hafta öncesigeçici olarak kesilmesi önerilir. Hasta tamamen mobilize olana kadar tedavi yenidenbaşlatılmamalıdır.

Kişisel öyküsünde venöz tromboembolizm olmayan ancak genç yaşında tromboz öyküsü olan birinci dereceden bir yakını olan hastalarda, tarama, bununla ilgili sınırlamalar açık şekildeele alınarak önerilebilir (trombofilik anormalliklerin sadece bir bölümü taramadatanımlanabilir). Aile bireylerinde tromboza neden olan bir trombofilik sapma tanımlanırsaveya bu ciddi bir anormallik ile ilgiliyse (örn., antitrombin, S proteini veya C proteinieksikliği veya kusurlar kombinasyonu) hormon replasman tedavisi kontrendikedir.

Halihazırda kronik antikoagülan tedavisi gören hastalar, hormon replasman tedavisi kullanımının fayda-risk durumuna ilişkin dikkatli bir değerlendirmeden geçmelidir.

Tedavinin başlamasını takiben VTE gelişirse ilaç uygulaması sonlandırılmalıdır. Hastalar, tromboembolizmin sonucu olabilecek semptomların (örneğin, bacakta ağrılı şişme, göğüsteani ağrı, nefes darlığı) oluşması durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusundauyarılmalıdır.

Koroner kalp hastalığı

Kombine östrojen-progestojen veya sadece östrojen içeren hormon replasman tedavisi alan, mevcutta koroner kalp hastalığı olan veya olmayan kadınlarda miyokard enfarktüsüne karşıkorunmaya dair randomize kontrollü çalışmalardan bir kanıt elde edilememiştir.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi:

Kombine östrojen-progestojen içeren hormon replasman tedavisi kullanımı sırasındaki rölatif koroner kalp hastalığı riski biraz artmaktadır. Başlangıçtaki mutlak koroner kalp hastalığıriski, büyük ölçüde yaşa bağlı olduğu için, östrojen-progestojen kullanımına bağlı, ekstrakoroner kalp hastalığı vakalarının sayısı menopoza yaklaşan sağlıklı kadınlarda çok düşüktürancak daha ileri yaşlarda artmaktadır.

İskemik Serebrovasküler Olay (SVO)

Kombine HRT veya sadece östrojen içeren HRT, iskemik SVO riskinde 1,5 kata kadar artış ile ilişkilendirilmektedir. Rölatif risk, yaşla veya menopoz sonrası süre ile değişmez. Ancak,başlangıçtaki SVO riski büyük ölçüde yaşa bağlı olduğu için, mutlak risk yaşla birlikteartmaktadır.

Yardımcı maddeler

Bu ilaç laktoz monohidrat içerir.

Nadir kalıtımsal galakt®zeigfntwleiarisıtronLappiiiaıbta!znnyetmezliği ya da glikoz-galaktoz

Belge DoFY4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Şekilleri

In vitro

veriler, farmakolojik olarak aktif olan ana metabolit 20a-dihidrodidrogesteronun (DHD) ve daha az oranda didrogesteronun başlıca CYP3A4 ile metabolize olduğunugöstermektedir.

Prosestoienlerin klirensini artıran maddeler

Enzim indüksiyonundan dolayı düşük etkililiğe neden olacak progestojenlerin klirensini artıran maddeleri içeren ilaçlara örnek: barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin, primidon,rifampisin ve ritonavir, neviparin ve efavirenz gibi HIV ilaçları ve ayrıca St. John's Wort

(hypericum perforatum).

Didrogesteronun klirensindeki artış, etkinin klinik olarak azalmasına ve kanama paterninde değişikliğe neden olabilir.

Progestojenlerin klirensine çeşitli şekilde etki eden maddeler:

HCV inhibitörleri ile kombinasyon dahil olmak üzere HIV proteaz inhibitörleri ve non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin birçok kombinasyonu, progestoj enlerle eş zamanlı uygulandığında, progestoj enin plazma konsantrasyonunu yükseltebilir veyadüşürebilir. Bazı durumlarda, bu değişikliklerin net etkisi klinik açıdan anlamlı olmayabilir.

Bu nedenle, eş zamanlı uygulanması halinde potansiyel etkileşimler ve bununla ilişkili tavsiyeler için HIV/HCV ilaçlarının ürün bilgisine bakılmalıdır.

Progestojenlerin klirensini düşüren maddeler (enzim inhibitörleri):

Enzim inhibitörleri ile olası etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı, progestojenlerin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Geçerli değildir.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, didrogesteronun gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunugöstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

9 milyondan fazla gebe kadının didrogesterona maruz kaldığı tahmin edilmektedir. Bugüne kadar gebelik süresince didrogesteron kullanımının zararlı bir etkisi olduğuna dair bulgubulunmamaktadır. Literatürde bir çalışmada, bazı progestoj enlerin kullammının, hipospadiasriskindeki artış ile ilişkili olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte, bu durum diğerçalışmalarda bugüne kadar açık şekilde teyit edilmediği için, progestojenlerin hipospadiasoluşumuna olan etkisi ile ilgili kesin bir sonuca ulaşılamaz.

Erken gebelik döneminde didrogesteron ile tedavi edilen sınırlı sayıda kadın ile yapılan klinik çalışmalar risk düzeyinde bir artış göstermemiştir. Didrogesteron hakkında bugüne kadarbaşka bir epidemiyolojik veri bulunmamaktadır.

Embriyonal/fetal ve doğum sonrası geliştirme sırasında yapılan klinik olmayan çalışmada gözlemlenen etkiler farmakolojik profil ile uyumludur. Sadece insanlardaki maksimummaruziyetin önemli ölçüde aşıldığı durumlarda istenmeyen etkiler oluşmuştur bakınız bölüm5.3).

Didrogesteron doktor tarafından gerekliliği açıkça belirtilirse gebelikte kullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Didrogesteronun anne sütüne geçtiğine dair veri bulunmamaktadır. Didrogesteronun anne sütüne geçip geçmediği ile ilgili araştırma yapılmamıştır. Diğer progestojenler ile deneyimlerprogestojen ve metabolitlerin anne sütüne küçük miktarlarda geçtiğini göstermektedir. Bebekiçin riskli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle laktasyon döneminde didrogesteronkullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Didrogesteronun fertiliteyi etkilediğine dair veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Didrogesteronun araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az bir etkisi vardır.

Seyrek olarak, didrogesteron, özellikle alındıktan sonraki ilk birkaç saat içinde somnolans ve/veya baş dönmesine yol açabilir. Dolayısıyla, araç veya makine kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Didrogesteronun, östrojen tedavisi ile birlikte kullanılmadığı endikasy onlara ilişkin klinik araştırmalarda, ürünün en yaygın bildirilen istenmeyen etkileri; vajinal kanama, metroraji,meme ağrısı/hassasiyeti, bulantı, kusma, karın ağrısı ve migren/baş ağrısıdır.

Aşağıda yer alan istenmeyen etkiler ve sıklıkları, didrogesteronun östrojen tedavisi olmadan kullanıldığı endikasyonlardaki klinik çalışmalar (n=3483) sırasında gözlemlenmiş olup;Yardımcı Üreme Teknikleri (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destektedidrogesteronun kullanıldığı şirket sponsorlu iki girişimsel klinik çalışmada (n=1.036) vespontan raporlardan elde edilmiştir. Sıklıklar, en konservatif yaklaşıma dayanmaktadır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek

⁽> ^1/10000 ii^a < ^1/1000);j:çofe ^sey^e^kı⁽<ei/riö⁰⁰ö^), ifei^lifimiyor^{(eldeki verilerden hareketle t}a^hmiⁿ

MeDRA Sistem organ sınıfı Çok Yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ila < 1/10 Yaygın Olmayan > 1/1000 ila < 1/100 Seyrek > 1/10000 ila < 1/1000 (Kist ve polipler de dahil olmak uzere) iyihuylu ve kötu huyluneoplazmalar Progestojene bağımlıneoplazmlarınboyutunda büyüme(meningioma gibi)* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemolitik anemi* Baııklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Psikiyatrik hastalıklar Depresif ruh hali Sinir sistemi hastalıkları Migren/ Baş ağrısı Baş dönmesi Somnolans Gastrointestinal hastalıklar Bulantı, kusma, karın ağrısı Hepatobilier hastalıklar Karaciğer fonksiyonlarında bozulma (sarılık, asteni veyakırıklık ve karın ağrısı ilebirlikte) Deri ve deri altı doku hastalıkları Alerjik dermatit (örn: kurdeşen, kaşıntı, ürtiker) Anjiyoödem* Üreme sistemi ve meme hastalıkları Vajinal kanama Menstrüal bozukluklar (metroraji, menoraji,oligo- /amenore,dismenore ve düzensizmenstrüasyon dahil) Memede ağrı/hassasiyet Memede şişme Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilikin hastalıklar Ödem Aratırmalar Kilo artışı

* Klinik araştırmalarda gözlemlenmemiş spontan raporlardan elde edilen istenmeyen etkiler, sıklık tahmininin %95 güven aralığı üst limitinin 3/x'ten fazla olmamasına dayanılarak, 'seyrek' sıklık kategorisine alınmıştır; burada x = 3483 (klinikaraştırmalarda gözlemlenen toplam hasta sayısı).

Östrojen-progestojen tedavisi sırasında ortaya çıkan istenmeyen etkiler (ayrıca bölüm 4.4 ve östrojenpreparatının ürün bilgisine bakınız):

- Meme kanseri, endometriyal hiperplazi, endometriyal karsinoma, over kanseri

-

Over kanseri

Tek başına östrojen veya kombine östrojen-projestojen içeren HRT kullanımı,over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52epidemiyolojik calışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanankadınlarla HRTfyibelhi,%ü^kM}laım8ffli^§za kadıfllâfcnş(RR 1,43, 95% GA 1,31-1,56)

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve Tedavisi

Semptomlar

Didrogesteron, toksisitesi çok düşük bir maddedir. Doz aşımı durumunda teorik olarak ortaya çıkabilen semptomlar, bulantı, kusma, letarji ve baş dönmesidir. Didrogesteron doz aşımınınzararlı etkilere yol açtığı bir vaka bilinmemektedir.

Tedavi

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Didrogesteron, oral dozlamadan sonra iyi tolere edilmiştir (insanlarda bugüne kadar alınmış maksimum günlük doz 360 mg'dır). İlacaözgü bir antidot yoktur ve tedavi semptomatik olarak yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Genito üriner sistem ve seks hormonları ATC Kodu: (g03DB01)

Etki mekanizması

Didrogesteron, östrojen ile hazır hale getirilmiş uterusta endometriyumun sekretuar fazını sağlayan oral biyoyararlanımı olan bir sentetik progesteron olup, östrojen ile indüklenenartmış endometriyal hiperplazi ve/veya endometriyal karsinoma riskine karşı koruma sağlar.Didrogestorunun, östrojenik, androjenik, termojenik, anabolik veya kortikoid özellikleriyoktur.

Didrogesteron ovülasyonu baskılamadığı için, kullanılması halinde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda konsepsiyon mümkündür.

Uterusu alınmamış postmenopozal kadınlarda, östrojen replasmanı, endometriyal hiperplazi ve endometriyal karsinoma riskinde artışa neden olmaktadır. Tedaviye progestojen ilavesi, buekstra riski önlemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destek

In Vitro Fertilizasyonda Luteal Destek için Günlük 600 mg İntravaj'inal Mikronize Progesteron Kapsüle kdrŞfGünlük 30^mg 'Ordl Didrogesteronun Etkililiği, Güvenliliği ve

Tolere Edilebilirliğinin Karşılaştırıldığı Çift Kör, Çift Sağır, Randomize, Çok Merkezli Çalışma (LOTUS I).

In Vitro Fertilizasyonda Luteal Destek için Günlük 90 mg Crinone 8% intravajinal progesteron Jel 'e karşı Günlük 30 mg Oral Didrogesteronun Etkililiği, Güvenliliği ve TolereEdilebilirliğinin Karşılaştırıldığı Randomize, Açık Etiketli, Çok Merkezli Çalışma (LOTUSII).

Bu çalışmalarda, gestasyonun 12'nci haftasında (hafta 10) fetüsün kalp atışının olması açısından intravajinal mikronize progesteron ile karşılaştırılan oral didrogesteronun eşdeğerolduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonunda, gestasyonun 12'nci haftasındaki (10 haftalık gebelik) gebelik oranları, %37,6 ve %33,1 (LOTUS I) ve % 36,7 ve % 34,7 (LOTUS II)bulunmuştur. İki grup arasındaki gebelik oranı farkı 4,7 (%95 GA, -1,2; 10,6) (LOTUS I) ve 2(% 95 GA, -4; 8) (LOTUS II) olmuştur.

Çalışma ilacından en az bir doz uygulanmış 1.029 kadın (LOTUS I) ve 1.030 kadın (LOTUS II) oluşan güvenlilik örnekleminde, en sık bildirilen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler ikitedavi grubu arasında benzer bulunmuştur.

Endikasyonun niteliği ve çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonundan dolayı, bazı erken abortus ve spontan abortus vakaları beklenebilir. Özellikle gestasyonun 12'nci haftasına(gebeliğin 10'uncu haftası) kadar beklenen gebelik oranı yaklaşık %35'dir.

Her iki LOTUS çalışmasında da gözlemlenen güvenlilik profili, tedavinin hedef popülasyonu ve endikasyonu için didrogesteron ile bilinen profiline uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikleri

Emilim:

Didrogesteron 10 mg tabletin oral uygulamasını takiben, didrogesteron hızla emilir. Maksimum plazmakonsantrasyonları,didrogesteron ve aktif metaboliti

20a-dihidrohidrogesteron (DHD) için sırasıyla yaklaşık 3.2 ng/ml ve 57 ng/ml'dir; karşılık gelen medyan tmax değerleri sırasıyla 0.75 ve 1.75 saattir. Zamanla toplam ilaca maruz kalma(EAA), didrogesteron ve DHD için sırasıyla yaklaşık 9.1 ve 220 ng.saat/ml'dir.Didrogesteronun mutlak biyolojik yararlanımı (20 mg oral doza karşı 7.8 mg intravenözinfüzyon) %28'dir.

Tek bir dozdan sonra, yemek, didrogesteronun doruk plazma konsantrasyonunu yaklaşık 1 saat geciktirir ve didrogesteron ve DHD'ye maruz kalma derecesini etkilemeden yaklaşık %20daha düşük didrogesteron doruk plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır.

Eşzamanlı gıda alımının didrogesteronun doruk plazma konsantrasyonu üzerinde gözlemlenen etkisinin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilir. Bu nedenle didrogesteron 10 mg tabletyiyeceklerle birlikte alınabilir.

Dağılım:

Didrogesteronun intraveBöz'uygulaiMması sonpasıhdapkaiaöi- hal dağılım hacmi yaklaşık 1400

tna K.ftdu:ıtZW5603JNIlaklURG83ıRÇ^AjÖNRYnrJv_MQFv_____^ Jal4p_A4r_esY:httj)s_:/®ww.i\ırj4v*aQV,t64agJikJitck-ebys

Bivotransformasvon:

Oral yoldan alınmasını takiben, didrogesteron hızla DHD'ye metabolize olur.

In vitro

veriler, aynı zamanda DHD'yi oluşturan ana metabolik yolun, insan sitozolünde aldo-keto redüktaz1C (AKR 1C) ile katalizlendiğini göstermektedir. Bu sitozolik metabolizmanın yanı sıra,sitokrom P450 izoenzimlerinin (CYP'ler) yer aldığı diğer metabolik yollar da bulunmaktaolup, daha az önemli metabolitlerin oluştuğu bu yollarda yer alan hemen hemen tek izoenzimCYP3A4'dir. Ana aktif metabolit olan DHD konsantrasyonu, didrogesteron ile benzerzamanda pik değerine ulaşır. DHD'nin plazma konsantrasyonları ana ilaç ile kıyaslandığındaönemli ölçüde yüksektir. DHD ve didrogesteron'un EAA ve Cmaks oranları sırası ile 25 ve20'dir. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, hem didrogesteron hem de DHD içinyaklaşık 15 saattir. Tüm karakterize metabolitlerin genel özelliği, ana bileşiğin 4,6 dien-3-onkonfigürasy onunun korunupITa-hidroksilasyonunbulunmamasıdır.Bu durum

didrogesteronun östrojenik ve androjenik etkilerinin olmamasını açıklamaktadır.

Eliminasyon:

Etikette belirtilen didrogesteron miktarının oral yoldan alınmasını takiben, dozun ortalama %63'ü idrar ile atılır. Toplam plazma klerensi 6,4 L/dk'dır. 72 saat içerisinde atılımtamamlanır. DHD idrarda ağırlıklı olarak glukuronik asit konjugatı şeklinde bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Tekil ve çoklu doz farmakokinetikleri oral dozda 2,5 ila 20 mg aralığında lineerdir. Tekil ve çoklu dozların kinetiklerinin karşılaştırılması, tekrarlanan dozun sonucu olarakdidrogesteronun ve DHD'nin farmakokinetiğinin değişmediğini göstermiştir. Genellikle 3günlük tedavi sonrası kararlı hale ulaşılmıştır.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Tekli ve tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin klasik çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler, insanlar için özel bir risk olmadığını ortayakoymaktadır.

Sıçanlarda yüksek dozlarla (insan maruziyetinin 80 katından fazla) yapılan üreme toksisite araştırması, erkek yavrularda uçlarında dikleşme (laktasyonun 11-19'uncu günlerinde) vehipospadias insidansında artış ortaya koymuştur. Bu gözlemlerin klinik anlamıbilinmemektedir.

Sınırlı hayvan güvenlilik verileri, didrogesteronun, progestojenik aktiviteyle uyumlu olarak doğumu uzatma etkisi olduğunu göstermiştir.

Çevresel risk değerlendirmesi:

Bu tıbbi ürün su ortamı için risk oluşturabilir. Artık gerekli olmayan ilaçlar atık su veya evsel atık yoluyla atılmamalıdır. Kullanılmayan herhangi bir ürün veya atık malzeme yerelgerekliliklere uygun olarak atılmalı veya eczaneye iade edilmelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Mısır nişastası Susuz kolloidal silikaMagnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitPolietilen glikol

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya Yönelik Özel Uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın Niteliği ve İçeriği

20 tabletlik PVC/Al folyo blisterde ambalajlanmaktadır.

6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'neuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abbott Laboratuarları İth. İhr.ve Tic. Ltd. Şti.

Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, 34768 Ümraniye -İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

199/35

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

27.02.2002 /........

10. KÜB'ÜN REVİZYON TARİHİ