VİDAPTİN MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Semptomlar

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen salıklı deneklerde yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından eldeedilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas arısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş,ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde veayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobindüzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisindeparestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar velaboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamasına ramen majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir.Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekeri düşürücü oral ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması:

VİDAPTİN MET, Tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı sınıfınbir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)'ün güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etkieder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP'in (glukoza baımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibeederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukozaduyarlılıını artırır ve sonuçta glukoza baımlı insülin salınımının yükselmesini salar. Tip 2diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModelDeerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılıı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesalamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımınıuyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılıını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa balı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya vedolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdii bilinmektedir; dier yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımındaartışa neden olmaz.

- kasta insülin duyarlılıını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımımartırma;

- baırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden baımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol vetrigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem youn kan glukozu kontrolünün Tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başınadiyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılanbu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete balı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma(29,8 olay/1.000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı), p=0,0023,ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40,1 olay/1.000 hasta yılı), p=0,0034;

- diyabete balı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,0017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılıkarşısında tek başına diyet 20,6 olay/1.000 hasta yılı (p=0,011), ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi grupları 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye ramen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandıında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbÂ1c'deistatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar vildagliptin 50 ve 100mg için sırasıyla % -0,7 ila % -1,1). HbÂ1c'de başlangıca göre > % 0,7'lik bir düşüş salananhastaların oranı metformin artı plasebo grubu (% 20) ile kıyaslandıında, vildagliptin artımetformin gruplarında (sırasıyla % 46 ve % 60) istatistiksel olarak anlamlı olarak dahayüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2.020 mg) ile yeterli kontrolün salanamadıı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30mg) ile karşılaştırılmıştır. % 8,4 olan başlangıç HbÂ1c deerine göre ortalama azalmalar,metformine eklenmiş vildagliptin ile % -0,9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile % -1,0olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama aırlık artışı +1,9 kg olurken,metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu deer +0,3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1.894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg'a kadar - 2. yılda ortalamadoz: 4,6 m

göre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile % -0,4 ve metformine ilave glimepirid ile % -0,5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut aırlıı deişimi -0,2 kg iken, glimepir

ile +1,6 kg'dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (% 16,2) grubuna göre vildagliptin grubunda (% 1,7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbÂ1cdüzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç deerlerine benzer olmuş ve vücut aırlııdeişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1.928 mg/gün) ile yeterli kontrolün salanamadıı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalamagünlük doz: 229,5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbÂ1c'deki ortalama azalmalar,metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbÂ1c deeri % 8,4) % -0,81 vemetformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbÂ1c deeri % 8,5) % -0,85 olmuştur;istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (% 95 GA -0,11 - 0,20). Vildagliptin ile vücutaırlıı deişimi +0,1 kg'ken, gliklazid ile vücut aırlıı deişimi +1,4 kg'dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya dagünde iki kez 50 mg/1.000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama % 8,6 olan başlangıç HbA1c deerine göre, günde iki kez 50 mg/1.000 mgvildagliptin/metformin ile %-1,82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50mg/500 mg % -1,61, günde iki kez 1.000 mg metformin ile % -1,36 ve günde iki kez 50 mgvildagliptin ile % -1,09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA1c deeri > % 10,0 olan hastalardadaha fazla HbA1c azalması gözlenmiştir.

Metformin (>1.500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiini ve güvenliliini deerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldıında, HbA1c deerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1cdeerinde (% 8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş % -0,76 olmuştur.

Tip 2 diyabet tanısı yeni konmuş hastalarda, standart tedavi olarak başlangıçta metformin monoterapisi ve bunu takiben vildagliptinle kombinasyon tedavisi yaklaşımının karşısında(sıralı tedavi grubu) (N = 1.003) vildagliptin ve metforminle erken kombinasyon tedavisiyaklaşımının (N = 998) etkisini deerlendirmek amacıyla yeni tanı Tip 2 diyabet hastalarınınkatılımıyla beş yıllık, çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma (VERIFY) yürütülmüştür.Günde iki kere vildagliptin 50 mg artı metformin kombinasyon rejimi, 5 yıllık çalışma süresiboyunca daha önce tedavi uygulanmamış Tip 2 diyabet hastalarında metformin monoterapisikarşısında “ilk dorulanmış tedavi başarısızlıına kadar geçen süre” (HbA1c deeri > % 7) içinriskte istatistiksel ve klinik olarak anlamlı rölatif bir azalmaya yol açmıştır (HR [% 95 GA]:0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). İlk tedavi başarısızlıının (HbA1c deeri > % 7) insidansı,kombinasyon tedavi grubunda 429 hasta (% 43,6) ve sıralı tedavi grubunda 614 hasta (% 62,1)olarak belirlenmiştir.

Eş zamanlı metforminin kullanıldıı (N=276) ya da kullanılmadıı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiini ve güvenliliini deerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldıında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1c deerini anlamlı

¦dü|ü^iş/Bi:,P,88^sloi®ⁿtİm^am'^ndaİa!tiSg^ıçi.a:&8A8wo^lâs.,çb.Afe.^djs^âe""

ortalama HbAic düşüşü sırasıyla % -0,63 ve % -0,84 olmuştur. Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 8,4 ve % 7,2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir (-0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş Tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiinde HbA1c deerindeki ortalama düşüş, plasebo artıinsülin ile karşılaştırıldıında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (% 0,5karşısında % 0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda dahadüşük bulunmuştur (% 22,9 karşısında % 29,6).

Kardiyovasküler risk:

> 2 yıl sürelere sahip (ortalama maruziyet vildagliptin için 50 hafta ve karşılaştırıcılar için 49 hafta) 37 faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmalarından bildirilenbaımsız ve prospektif olarak karara balanmış kardiyovasküler olayların bir meta analiziyapılmış ve vildagliptin tedavisinin karşılaştırıcılara kıyasla kardiyovasküler riskte bir artış ileilişkili olmadıını göstermiştir. Akut miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölümdahil, karara balanmış majör advers kardiyovasküler olaylardan (MACE) oluşan birleşiksonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo karşılaştırıcılara kıyasla vildagliptin için benzerolmuştur [Mantel-Haenszel risk oranı (M-H RR) 0,82 (% 95 GA 0,61-1,11)]. Vildagliptin iletedavi edilen 9.599 (% 0,86) hastanın 83'ünde ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen 7.102 (% 1,20)hastanın 85'inde bir MACE meydana gelmiştir. Her bir MACE bileşeninin deerlendirilmesirisk artışı göstermemiştir (benzer M-H RR). M-H RR 1,08 (% 95 GA 0,68-1,70) deerine sahipolup karşılaştırıcı ile tedavi edilen 32 (% 0,45) hastada ve vildagliptin ile tedavi edilen 41 (%0,43) hastada hastaneye yatmayı gerektiren veya yeni başlangıçlı KY olarak tanımlanandorulanmış kalp yetmezlii (KY) olayları rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Vildagliptin/metformin kombinasyonu (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarınınbiyoeşdeerlii gösterilmiştir.

VİDAPTİN MET tabletlerde vildagliptinin emilim oranı ve hızı besinlerden etkilenmez. VİDAPTİN MET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilimoranı ve hızı besinlerle birlikte alındıında azalmıştır ve bu azalma Cmaks.'taki % 26, EAA'daki% 7'lik düşüş ve Tmaks.'daki (2,0 ila 4,0 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşaıdaki bilgiler vildagliptin/metformin kombinasyonunun her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; dier yandan toplam maruziyet deeri EAA (eri altı alan)il

olmadıından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım % 85'tir.

Daılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine balanması düşüktür (% 9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak daılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumdavildagliptinin ortalama daılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler daılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun % 69'unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidrolizürünüdür, dozun % 57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun % 4'ü). DPP-4eksiklii olan sıçanlarda yapılan bir

in vivoİn vitro

Eliminasyon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık % 85'i idrara atılır ve dozun % 15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun % 23'ü deişiklie uramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Salıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/sa'tir. İntravenözuygulama sonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadansonra eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Dorusallık/dorusal olmayan durum:

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman erisi altında kalan alan (EAA) deerleri, terapötik doz aralıında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezlii:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezlii olan hastalarda, normal salıklı gönüllülerle karşılaştırıldıında vildagliptine sistemik maruziyet artmış (Cmaks % 8-66; EAA % 32-134) vetoplam vücut klerensi azalmıştır.

Karacier yetmezlii:

Hafif, orta veya şiddetli karacier yetmezlii (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı deişiklik olmamıştır (maksimum ~% 30).

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

% 32 oranında artmış ve genç salıklı olgularla (İ8-40 yaş) kıyaslandıında doruk plazma

konsantrasyonunda % 18 artış olmuştur. Fakat bu deişiklikler de klinik olarak anlamlı deildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kütle endeksi (VKİ) aralıında olan salıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks.) yaklaşık 2,5 saat sonra ulaşılır. 500 mg'lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı salıklıolgularda yaklaşık % 50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm %20-30'dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850 mg'lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu % 40 daha düşükolmuş, EAA % 25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakikauzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Daılım:

Plazma proteinlerine balanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama daılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında deişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrara deişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 ml/dk'dır ki bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiini gösterir.Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.Böbrek fonksiyonu bozulduunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikleeliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Dorusallık/dorusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin dorusal olmadıı varsayılmaktadır. Her zamanki metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48sa içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 ^g/ml'nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalardamaksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks.) maksimum dozlarda bile 4 ^g/ml'yigeçmemiştir.

Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmedii 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındıında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir. Sıçanlardave farelerde akcierde köpüksü alveolar makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlardaherhangi bir etkinin gözlenmedii doz 25 mg/kg (EAA'ya göre insanlardaki maruziyetin 5 katı)ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarak belirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmedii düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine balı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite deerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücutaırlıı parametrelerinde azalışa balı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'ların insidansındaartış herhangi bir etkinin gözlenmedii 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10 katı) ilesaptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal aırlıktaki azalma ve iskeletvaryasyonları yalnızca şiddetli maternal toksisite varlıında herhangi bir etkinin gözlenmedii50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatalgelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkilibulgular gözlenmiştir ve vücut aırlıında geçici bir artış ve F1 neslinde motor aktivitedeazalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1.000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmedii 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinominsidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitiningenotoksisite özelliinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerinyüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerininsidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmedii düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında > 5 mg/kg/gün dozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyine yaklaşık olarak eşdeer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinindevam etmesine ramen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıklarısaptanmıştır. > 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyininyaklaşık 3 katına eşdeer) histopatolojik deişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları, ciltsoyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. > 80 mg/kg/gün dozlarındakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformm:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışı verilerinin hiçbiriinsanlarda özel bir risk oluşturmadıını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilselüloz

Hidroksipropilmetilselüloz

Magnezyum Stearat

Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit

Makrogol

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli deil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

PA/Alu/PVC -Alüminyum blister. Ambalaj büyüklüü: 60 tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelii”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SAN. AŞ.

Kaıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2019/747

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ