Pantikor 400 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini salayacaktır. Salık meslei mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PANTİKOR 400 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet;

İmatinib mesilat 478 mg (400 mg İmatinib'e eşdeer) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Koyu sarı kahverengimsi turuncu renkli bir yüzü çentikli, oblong bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PANTİKOR'un endikasyonları:

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Dier tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak

Belge DoferoHik

miyeloid lösemi hastalarında,

• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamaktedavide,

• Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörü taşıyangastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,

• Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal stromaltümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda adjuvan tedavide üçyıl süre ile,

• Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akut lenfoblastiklösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ilekombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL)hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarakremisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofiliksendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

(* Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler'de verilmiştir. **AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'in üzerindebulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüü olan ya da mitotik indeksi 5'in üzerindebulunanlar)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklıı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar saladıı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

PANTİKOR'un önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşaıdaki tüm kriterlerin karşılandıı durum olarak tanımlanır: kanda ve

9

^{kemik iliinde blast} < %^15, eipeeri^fer^ikiefeaftk^Mofiliejii„<t;%^{20, trombosit} > ^{100 x 10 /L}.

PANTİKOR'un önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere faz, aşaıdakilerden herhangi birinin varlıı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliinde blast >%15 fakat < %30, kanda ve kemik iliinde blast artı promiyelosit > %30 (< %30 blasta neden

9

olur), periferik kan bazofilleri > %20, trombosit < 100 x 10 /L (tedaviden ilişkisiz olarak). PANTİKOR'un önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blastkrizi, kanda veya kemik iliinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici birekstramedüller hastalık olarak tanımlanır.

İlaca balı oluşan ciddi advers etki ve aır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalıın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylıktedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye ramensitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veyasitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda dadozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen PANTİKOR dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen PANTİKOR dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Yetişkin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalarında önerilen PANTİKOR dozajı, günde 400 mg'dır.

Deerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a yükseltilmesidüşünülebilir.

GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların .adjuvan tedavisinde önerilen PANTİKOR

Bu bdgeza ile ınızalanmıştır.

dozu 400mg/gün'dür. Önerilen tedavi süresi 36 aydır. Adjuvan tedavi ortamında, PANTİKOR ile optimum tedavi süresi bilinmemektedir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

PANTİKOR kullanıldıında eer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetinegöre deişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karacier transaminazlarında NSÜL deerinin 5 katından fazla artış olursa, PANTİKOR,bilirubin düzeyleri <1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2,5 x NSÜL seviyesine ininceyekadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir.Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/m²/gün'den260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Aır nötropeni ve trombositopeni geliştii takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşaıdaki tabloda belirtildii şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada.800 miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümdealınmalıdır.

Film kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda daıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içecein (100 miligramlık tabletiçin yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıklakarıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak daılmasından sonra derhaliçilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karacier yetmezlii:

İmatinib, temel olarak karacier yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karacier fonksiyon bozukluu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mgverilmelidir. Bu doz, tolere edilemedii takdirde azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, 4.8. İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler ve

5.2. Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezlii:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezlii olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluu başlangıç dozu olarak, önerilen minimumdoz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir.Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir(bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasvon:

PANTİKOR'un KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyimbulunmamaktadır. PANTİKOR'un dier endikasyonlarda çocuklarda kullanılmasıkonusundaki deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenlilii ve etkililii klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmışveriler bölüm5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride

bulunulamamaktadır (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

2

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m ) temel almalıdır. Kronik faz ve

2

ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m günlük doz önerilmektedir (toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL'de günde bir kere dozuygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarak günlük doz iki uygulamayabölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetii araştırılmamıştır.

Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklargözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli deildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PANTİKOR, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldıında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. PANTİKOR, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller,belirli makrolitler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn.siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve dier kumarin türevleri ilebirlikte verildiinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimlerve dier etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron])eşzamanlı kullanımı, PANTİKOR maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dieretkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

PANTİKOR tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon(TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

PANTİKOR temel olarak karacierde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13'ü böbrekler aracılııyladır. Karacier disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8. İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler, 5.2. Farmakokinetik özellikler). GIST hastalarında karacier yetmezliine sebebiyet verebilecekkaracier metaztazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karacier yetmezlii ve hepatik nekroz dahil karacier hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiinde ciddi hepatikreaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, karacier fonksiyon bozukluu potansiyeliolan kemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karacier fonksiyonlarının izlenmesitavsiye edilir (bkz Bölüm 4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri,Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sıvı retansiyonu:

PANTİKOR alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktııbildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik,ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiinde uygun destek tedavisi uygulanmalı veterapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyakhastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttıı saptanmıştır. Kardiyakdisfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalıı ya da böbrek yetmezlii olan hastalar:

Kalp hastalıı, kalp yetmezlii açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezlii hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta deerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Budurumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinibtedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebilecei bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildii için, PANTİKOR tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar(risk) deerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar(MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu

za ile imzalanrnıştır.

Belge Do

(SM) vakalarında ve HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından deerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardanbirinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavibaşlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroidkullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Eldeki verilere dayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından dahayüksek risk altına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümörbüyüklüü, tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıktaartış, GIST'in doasında yer aldıından ve hastalıın klinik seyrinin parçası olduundan, tümhastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürleruygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve dier hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiinde, PANTİKOR tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Tümör lizis sendromu TLS meydana gelme olasılıı nedeniyle, PANTİKOR başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinintedavisi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karacier nakli veyaölüme sebep olan akut karacier yetmezlii veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

PANTİKOR tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalıı olanlar dahil) ve tedavi sırasında

Belge DtHBıVa löflfeksiyıopuRcişinYpozitif R(test ı ^son^u verene haspalarda,pstedaviurbaşlatıl/^dank-önce

karacier hastalıı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. PANTİKOR ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonrabirkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Fototoksisite:

PANTİKOR tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle dorudan güneş ışıına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetlerya da yüksek güneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemleralmaları söylenmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati:

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'lar), PANTİKOR için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EerPANTİKOR alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydanagelirse, tedavi bırakılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikorununbelirlenmesi dahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir deerlendirme yapılmalıdır. Eerdüşük ADAMTS13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru yükselmişse,PANTİKOR tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Laboratuvar testleri:

PANTİKOR ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında PANTİKOR tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununlabirlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalıın tedavi edildii evreye balıdır ve kronikfazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldıında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizindebulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümündeönerildii gibi PANTİKOR tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

PANTİKOR alan hastalarda karacier fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu

^{normal olan hastalara kı}yasl%e,da^ha ıeyeü^kâe^kmo^ldu.Mia,gö|iü^lmektedir; ^{bunun olası nedeni}

imatinibi balanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluu olan hastalarda en düşük başlangıç dozuverilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolereedilmiyorsa azaltılabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonudeerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluuaçısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonbozukluu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçeteedilmelidir.

Pediatrik popülasyon

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçükalt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapmaskorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılıı belirsiz) birazalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakındanizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Dier tıbbi ürünlerle etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını deiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungalajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayıazaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını arttırabilirler. Salıklı deneklere tek dozketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandıında, imatinibe maruz kalmadurumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA deerlerisırasıyla %26 ve %40 artmıştır). PANTİKOR, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikteverilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Worth olarak da bilinen

Hypericum perforatum

ile eşzamanlı uygulama PANTİKOR'a maruz kalmayı belirgin şekildeazaltabilir ve bu durum tedavinin başarısız olma riskini arttırabilir. Tedavi öncesi verilenbirden fazla 600 mg rifampisin dozunun ardından tek bir 400 mg PANTİKOR dozununuygulanması, Cmaks ve EAA(0-ro) deerlerinde, rifampisin tedavisinin olmadıı durumdakiilgili deerlerin en az %54 ve %74'ü oranında düşüşe neden olmuştur. PANTİKOR ile tedaviedilen malign gliomalı hastalarda karbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzimindükleyici antiepileptik ilaçlar (EIAED'ler) alırken benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinibiçin plazma EAA, EIAED kullanmayan hastalara kıyasla %73 azalmıştır. Rifampisin veyadier güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile imatinibin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İmatinib ile plazma konsantrasyonu deişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA deerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 2kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiinigöstermektedir. Bu nedenle PANTİKOR, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandıındadikkatli olunmalıdır. PANTİKOR, CYP3A4 tarafından metabolize edilen dier ilaçların daplazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyumkanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül aırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda imatinib, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprololmetabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA deerleriyaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir aradauygulandıında doz ayarlamalarının gerekli olmadıı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar

ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda PANTİKOR ve parasetamol eşzamanlıuygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında PANTİKOR eşzamanlı kullanıldıında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizmasıhalen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib vekemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin adversetkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da dierleri artış gösterebilir veL-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabilecei bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu nedenle, PANTİKOR'un kombinasyonda kullanımıözel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar / Doum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk dourma potansiyelPbui'anin^adfnfara tedavi^sı^^nda ve tedavi durdurulduktan sonra

en az 15 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi:

Imatinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PANTİKOR, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkinklinik çalışmalar mevcut deildir. PANTİKOR alan kadınlarda spontan düşükler ve bebektekonjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. PANTİKOR, beklenenfayda potansiyel riske aır basmadıı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi:

İmatinibin insan sütüne geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Emziren iki kadında yapılan çalışmalar hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne sütüne geçebileceini ortayakoymuştur. Tek bir hastada incelenen süt plazma oranı, imatinib için 0,5 ve metabolit için 0,9olarak belirlenerek metabolitin süte daha fazla geçtiini düşündürmüştür. İmatinib vemetabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımıdüşünüldüünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u).Bununla birlikte, bebein imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileribilinmediinden, anneler PANTİKOR tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az15 gün boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yetenei / Fertilite:

Yapılan klinik dışı çalışmalarda, üreme parametreleri üzerinde etkiler gözlenmiş olsa da dişi ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3) PANTİKOR alan hastalardailacın fertilite ve gametogenez üzerindeki etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır.PANTİKOR tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan hastalar hekimlerinedanışmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Belge Do

istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile balantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinin deerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcıtıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GIST çalışmasında ilaç, hastaların%4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldıında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durumolasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'lihastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta),tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GIkanamaların kaynaı olmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları ciddi ve bazenölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili adversreaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal arı, yorgunluk, kas arısı, kas kramplarıve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temeldeperiorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemlernadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, dier destekleyici önlemlerle veya PANTİKOR dozuazaltılarak kontrol edilebilmiştir.

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karacier toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilenadvers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+

ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettii ya da etmedii hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarifedilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle imatinib tedavi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da dier uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.Dier yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir veblast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezlii ve böbrekyetmezliinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinikçalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor). Aşaıdabildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalaradayanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis.

Seyrek: Fungal enfeksiyon Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi.

Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni.

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik ilii depresyonu, eozinofili, lenfadenopati. ^Sey^{rek: Hemolitik anemi, t}rorn^bgotikffl^ikffiftft^yfipaiⁱmzala„mışür.

Baışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi.

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk.

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete.

Seyrek: Konfüzyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş arısı².

Yaygın: Baş dönmesi-sersemlik, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi.

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluu, siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması.

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit.

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapaı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme.

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz arısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi.

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem.

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezlii³, pulmoner ödem.

Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon.

Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıklar

⁴

Yaygın: Al basması, kanama.

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni.

Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük.

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon⁵, faringolaringeal arı, farenjit.

Seyrek: Plevra arısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama.

11*

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik , interstisyal akcier hastalıı*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın arısı⁶.

Yaygın: Aşırı miktarda baırsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, aız kuruması, gastrit.

Yaygın olmayan: Stomatit, aız ülserasyonu, gastrointestinal kanama⁷, geirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit.

Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalıı.

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karacier enzimlerinde artış.

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık.

Seyrek: Karacier yetmezlii⁸, hepatik nekroz.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü.

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışıa duyarlılık reaksiyonu.

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması,folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar.

Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalıı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnsonsendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP).

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü(DRESS sendromu)*, psödoporfiri*

Kas-iskelet bozuklukları, ba doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji ⁹, artralji, kemik arısı¹⁰ da dahil olmak üzere kas-iskelet arıları.

Yaygın: Eklemlerde şişme.

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik.

Seyrek: Kas zayıflıı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme gerilii*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek arısı, hematüri, akut böbrek yetmezlii, idrar sıklıında artış. Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezlii

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında arı, memelerde büyüme, skrotum ödemi.

Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk.

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler.

Yaygın olmayan: Göüs arısı, keyifsizlik.

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut aırlıı artışı.

Yaygın: Vücut aırlıı azalması.

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalinfosfataz düzeyinin yükselmesi.

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi.

* Bu tür reaksiyonlar, esas olarak imatinib ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden rapor edilmiştir. Bu veriler, spontan vaka raporlarının yanı sıra devam eden çalışmalardan alınan ciddi advers olayları, genişletilmişerişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını ve onaylanmamış endikasyonlarda keşif çalışmalarınıiçermektedir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan bildirildiinden, sıklıklarını güvenilir birşekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün deildir.

1

Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

² GIST hastalarında en sık baş arısı görülmüştür.

3

Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezlii de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

4

GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.

Abdominal arı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür.

Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

9

Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal arı gözlenmiştir.

¹⁰ KML hastalarında kas iskelet arısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sık gözlemlenmiştir.

11

İleri evrede hastalıı, aır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve dier ciddi eşlik eden rahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri

, I .. Bu belge

Belge DoK⁰a^0jfew56Q3NRQ3NRYnUyZlAxRG83ZlAxaklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür(faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalıınevresine de balı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, dier vakalarakıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1,0 x 10⁹/L) vetrombositopenilerin (trombosit sayısı <50 x 10⁹/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdakisıklıı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik fazKML vakalarında %16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmışve blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve %44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olankronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni (ANC <0,5 x 10⁹/L) ve trombositopeni(trombosit sayısı <10 x 10⁹/L), sırasıyla yalnızca %3,6 ve <%1 oranında görülmüştür.Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3.haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle PANTİKORile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadirvakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarındaen sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4.derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların % 5.4 ve % 0.7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların % 7.5 ve %2.7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0.7'sinde evre3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikletedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış,bu deerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 haftaolmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1'inden azında karacier laboratuaranormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222)%6.8'inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruvik transferaz); %4.8'inde 3. veya 4.evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz) yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübin

Bu belge
Belge Dadüz®yJiyÖkseieöAasta;lâ8:İÖ^Ö#aAı%3^Axattİ^da katM*şt!r.ip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karacier yetmezlii olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karacier nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karacier yetmezlii veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilensonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altındatutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşaıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında deişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın arısı, başarısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3.200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal arı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın arısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta

bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal arı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki dier bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destek tedavisi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu:L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bureseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettii hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

İmatinib,

in vitro,in vi^vo

düzeylerde kırılma noktalarının younlaştıı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KMLve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte veapopitozisi uyarmaktadır.

Bileşik,

in vi'vo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek

Belge Doara^kıin^ti-^ümöria^kti^vl^e!;Sl^s

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

InvitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinlii, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sakalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkilisemptomların iyileşmesi veya sakalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduunugösteren kontrollü çalışma yoktur.

İleri evre, blast veya hızlandırılmış faz hastalıkta Philadelphia kromozomu pozitif (Ph +) KML, dier Ph + lösemiler veya kronik fazda KML'si olan fakat daha önce interferon-alfa(IFN) tedavide başarısız olunan hastalarda üç büyük, uluslararası, açık etiketli, kontrollüolmayan Faz II çalışma yapılmıştır. Yeni tanı almış Ph + KML hastalarında büyük, açıketiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir Faz III çalışma yürütülmüştür. Ek olarak, ikiFaz I çalışmada ve bir Faz II çalışmada çocuklar tedavi edilmiştir.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Yanıtsızlık (6 ayda tamhematolojik yanıt (CHR) olmaması, artan WBC, 24 ayda majör sitogenetik yanıt (MCyR)olmaması), yanıt kaybı (CHR veya MCyR kaybı) veya tedaviye şiddetli intolerans gösterenhastaların alternatif tedavi koluna geçmelerine izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda

gü^{nde 400 mili}g^{ramlık d}oz b^kul^linılfflısiı£mi^IFN ügrufeufl^a-r.^{hastalar 10} g^{ün / a}y ^b°y^unca

subkutan Ara-C 20 mg / m² / gün ile kombinasyon halinde subkutan olarak 5 MIU / m² / gün hedef IFN dozu ile tedavi edilmiştir.

Toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. İki kol arasında çalışma başlangıcı özellikleri iyi düzeyde dengelenmiştir. Medyan yaş 51 yıl (aralık 18-70 yıl) olup, hastaların %21,9'u 60 yaşında veya üzerindedir. % 59'u erkek ve % 41'i kadın; % 89,9'u beyaz ve % 4,7'sisiyah hastalardan oluşmuştur. Son hastanın çalışmaya alınmasından yedi yıl sonra, İmatinibve IFN kollarında medyan birinci basamak tedavi süresi sırasıyla 82 ve 8 ay olmuştur.İmatinib ile ikinci basamak tedavinin medyan süresi 64 aydır. Genel olarak, birinci basamakolarak imatinib alan hastalarda verilen ortalama günlük doz 406±76 mg'dır. Çalışmanınprimer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sakalımdır. Progresyon, aşaıdakiolaylardan herhangi biri olarak tanımlanmıştır: hızlanmış faz veya blast krizine progresyon,ölüm, CHR veya MCyR kaybı ya da uygun terapötik tedaviye ramen bir CHR'ye ulaşamayanhastalarda WBC artışı. Ana sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (minimalrezidüel hastalıın deerlendirilmesi), hızlandırılmış faza kadar geçen süre veya blast krizi vehayatta kalma, ana sekonder sonlanım noktalardır. Yanıt verileri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

(En iyi yanıt oranları) İmatinib n= 553 IFN + Ara-C n= 553 Hematolojik yanıt THY oranı n (%) 534 (96,6) * 313 (56,6) * [%95 güven aralıı] 94,7, 97,9 52,4, 60,8 Sitogenetik yanıt Majör yanıt n (%) 490 (88,6) * 129 (23,3) * [%95 güven aralıı] [85,7, 91,1] [19,9, 27,1] Tam CyR n (%) 456 (82,5) * 64 (11,6) * Kısmi CyR n (%) 34 (6.1) 65 (11,8) Moleküler Yanıt 12 aydaki majör yanıt (%) 50,2 9,6 24 aydaki majör yanıt (%) 70,2 25 84 aydaki majör yanıt (%) 87,9 75

* pM<0,001, Fischer's exact test. ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere balıdır. Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doanmalıdır): Kandaki lökosit sayısı <10 x 109/L, trombosit sayısı <450 x 109/L, miyelosit+metamiyelosit <%5; kanda blast hücresi veya promiyelosit vok, bSzoiiİl&rg<%!2Ö; 'kd fflik ilii dışıHaaHâsalık yok.

Sitogenetik yanıt kriterleri:

tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1],

Majör moleküler yanıt kriterleri:

Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen BCR-ABL transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendii Kaplan-Meier yaklaşımıkullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldıında, İmatinib ile birinci basamak tedaviiçin hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekildedüzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY %69,5'ten %87,2'ye.

7 yıllık takipte, İmatinib grubunda 93 (%16,8) olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2,7) tamhematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10(%1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8) olay olmuşve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

Tedavide geçen süre ile birlikte hızlandırılmış faza veya blast krizine yıllık progresyon oranı azalmış ve dördüncü ve beşinci yıllarda yıllık % 1'den az olmuştur. 84 ayda progresyonsuzsakalım tahmini oranı İmatinib grubunda % 81,2 ve kontrol grubunda % 60,6 bulunmuştur(p <0,001). İmatinib için herhangi bir türdeki yıllık progresyon oranları da zamanla azalmıştır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsakalım, sırasıyla %86,4 (83, 90) ve %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073, log-rank testi).Bu olaya kadar geçen zaman sonlanım noktası, IFN + Ara-C'den İmatinibe yüksek geçişoranından büyük ölçüde etkilenir.

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sakalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen İmatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu yayında, genel sakalım bakımından İmatinibin IFN+Ara-C karşısındakiüstünlüü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) İmatinib hastası ve 63 (%19,4)IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastalarıntahmini %96'sında (%93) akgslerefazabkstc ksizinezPESgresyon olmazken 12 ayda MSY'si

olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadıı görülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25).12 ayda Bcr-Abl

transkriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılıı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktası analizinedayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), dier yandan dozlarıartırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımıöncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldıında, dozun günde 800 mg'ayükseltildii 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sıkgörülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit ve transaminazlar veyabilirubinde yükselmeyi içermiştir. Dier advers olaylar daha düşük ya da eşit sıklıklabildirilmiştir.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldıı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik

başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.

6

Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca >25 x 10 lU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır.Çalışmanın birincil etkililik deişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmıyanıt, kemik iliinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek İmatinib dozlarının kullanılmasınaolanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mgİmatinib kullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gerekendüzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olaraktanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundakideerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doanmış hematolojik yanıt, hastaların %71,5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan % 27,7'sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt ( %20,4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg İmatinib kullananhastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sakalım ve genelsakalım oranları, sırasıyla 22,9 ay ve 42,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce dekemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise dahaönce kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). Başlangıçdozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksekdozların kullanılmasına olanak verdiinden, dier 223 hasta, başlangıçta 600 mg İmatinibkullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan,hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (dahaönce tedavi görmemiş hastalarda %36, daha önce tedavi görmüş hastalarda %22). 600 mgİmatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg İmatinib kullanmış olanlarakıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220). Daha önceden tedavi edilmemiş vetedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sakalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 Çalışma 0109 Çalışma 0102 37 aylık veri 40.5 aylık veri 38 aylık veri Kronik faz, Hızlanmış faz Miyeloid blast krizi IFN başarısızlıı (n=532) (n=235) (n=260) Hastaların yüzdesi (%95 güven aralıı)

6Q3NRQ3NRYnUyZ 1 AxRG83,

Belge Do

¹ Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doanmış olmalıdır):

THY : çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x 10⁹/lt, trombosit sayısı <450 x 10⁹/lt, miyelosit + metamiyelosit

<5%; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller <%20, kemik ilii dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC >1,5 x 10⁹/lt, trombosit sayısı >100 x 10⁹/lt, kanda blast hücresi yok, BM blasthücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok].

NEL : THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x 10⁹/lt ve trombosit sayısı >20 x 10⁹/lt (çalışma 0102 ve 0109'da).

RTC : BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karacier hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da).

ANC= mutlak nötrofil sayısı, BM= kemik ilii, PB= periferik kan, WBC= lökosit sayısı

² Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt= tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt

³İlk kemik ilii çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik ilii sitogenetik deerlendirmesiyle doanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, youn ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir

popülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi

2 2 2

görmüştür. Hastalar 260 mg/m /gün (n=5), 340 mg/m /gün (n=9), 440 mg/m /gün (n=7) ve

2

570 mg/m /gün (n=5) Imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML hastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenikyanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR deeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340mg/m²/gün İmatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir.İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında%78 CHR oranı ile hızlı yanıt salamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65'inde tamsitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ilekarşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR)gözlenmiş, bu da %81 MCyR deerini vermiştir. CCyR'ye ulaşan hastaların büyük

çounluu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5,6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde İmatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz.bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldıı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılanimatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96,3, p=0.0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldıında, 11 hastanın 9'unda(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldıında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımıdotusunda beklendii üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sakalım veyagenel sakalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0,01) gerekse hastalıksız sakalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyonhalindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (deerlendirilebilir158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (deerlendirilebilir 21hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur(deerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sakalım (DFS) ve genel sakalım (OS)her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstün

Belge Do

Çalışma ADE10 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5MTX 12 mg intratekal, gün 1 Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32 Konsolidasyon tedavisi I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20 Konsolidasyon tedavisi II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5 Çalışma AAU02 İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL) Daunorubisin 30 mg/m2 i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22 Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1 Çalışma ADE04 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1 İndüksiyon tedavisi I DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m2 i.v., gün 6-7, 13-14 İndüksiyon tedavisi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46 Konsolidasyon tedavisi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m2 i.v., gün 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5 Çalışma AJP01 İndüksiyon tedavisi CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1.3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m2/gün oral Konsolidasyon tedavisi Deişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), gün 2-3 İdame VCR 1.3 g/m2 i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m2 oral, gün 1-5 ¦ulama Kodu: 1ZW56Q3NRQ3NRY ıUyZlAxRG83ZlAxaklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebyi

Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m1 2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 h), gün 4; Deişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profılaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. Günler 6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 11-56. günler (Döngü 5'in 1. gününde başlayarak 6-10 günlük kraniyal ışınlama sırasında 6-MP durdurulur. Kraniyal ışınlamatamamlandıktan sonra 1. gün 6- MP'ye başlanır.) Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 6-12 VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. günler6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 1-56. günler Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler

G-CSF = granülosit koloni uyarıcı faktör, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenöz, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramüsküler, ARA-C = sitarabin, CPM = siklofosfamid, VCR =vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubisin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaz, PEG-ASP = PEG asparaginaz, MESNA = 2-merkaptoetan sülfonat sodyum, iii = veya MTX düzeyi<0,1 pM olana kadar, 6 saatte bir = her 6 saatte bir, Gy = Gray

Çalışma AIT07, kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib ile tedavi edilen 128 hastayı (1 ila <18 yaş) içeren çok merkezli, açık etiketli, randomize, Faz II / III bir çalışmadır. Buçalışmadan elde edilen güvenlilik verilerinin, imatinibin Ph + ALL hastalarında güvenlilikprofili ile uyumlu olduu görülmektedir.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldıında, 411 hastanın 53'ünde yanıt deerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) vemajör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü, primeryanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir). 411yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadargeçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralıında olurken, deerlendirilebilir 401 hastada medyangenel sakalım 4,9 ile 9 ay aralıında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalardahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldıında da benzer olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında İmatinibin test edildii açık-etiketli, çok merkezli bir faz IIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45'indehematolojik hastalıklar, 140'ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5'inde SMsaptanmıştır. SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg İmatinib ile tedavi edilmiştir.Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında deişen 25 SM

za iıe imzalanmıştır.

hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda İmatinib uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10'unda (%33) tamhematolojik yanıt, 9'unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı%63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te tedavi edilen 30hastanın 21'inde deerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyonkinaz saptanmıştır. Çalışma B2225'te tedavi edilen hastalarda ortanca medyan tedavi süresi13 ay olmuş (aralık: 1,4-22,3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ayila 30 ayın üzerinde bir süre arasında deişmiştir.

HES/CEL ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında İmatinibin test edildii açık-etiketli, çok merkezli bir faz IIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada HES'i olan 14 hasta günde 100mg ila 1000 mg dozda İmatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vakaserisinde bildirilen HES/CEL'li 162 hasta daha günlük 75 mg ila 800 mg dozlarında İmatinibalmıştır. 176 hastadan oluşan toplam popülasyonun 117'sinde sitogenetik anormalliklerdeerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61'inde FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz tanımlanmıştır.Dier 3 yayınlanmış raporda dört HES hastasının daha FIP1L1-PDGFRa pozitif olduubulunmuştur. 65 FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz pozitif hastanın tümü, aylarca sürdürülen birCHR elde etmiştir (raporlama sırasında sansürlenen 1+ ila 44+ ay arasında). Yakın tarihli biryayında bildirildii gibi, bu 65 hastadan 21'i, 28 aylık (aralık 13-67 ay) ortalama bir takipsüresiyle tam moleküler remisyona ulaşmıştır. Bu hastaların yaşları 25 ile 72 aralıındaolmuştur. Ek olarak, olgu raporlarında araştırmacılar tarafından semptomatolojide ve dierorgan disfonksiyon anormalliklerindeki gelişmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, deri/deri altıdoku, solunum/göüs/mediastinal, kas-iskelet/ba dokusu/vasküler ve gastrointestinal organsistemlerinde gelişmeler bildirilmiştir.

HES/CEL'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 3 yayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile ilişkili HES ve CEL'li üç (3) hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 2 ila16 yıl arasında deişmiştir ve imatinib günde 300 mg / m2 veya günlük 200 ila 400 mgarasında deişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalar tam hematolojik yanıt, tam sitogenetikyanıt ve/veya tam moleküler yanıt elde etmiştir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik GIST'de yapılan klinik çalışmalar

Rezektabl olmayan veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarda faz II, açık etiketli, randomize, kontrolsüz çok uluslu bir çalışma yürütülmüştür. Buçalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oral olarak 400 mg veya600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastalar 18 ila 63 yaşında olup, rezektablolmayan ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GIST patolojik tanısına sahiptir.İmmünohistokimya Kit antikoru ile (A-4502, tavşan poliklonal antiserumu, 1:100; DAKOCorporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrası avidin-biotin-peroksidazkompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

Birincil etkililik kanıtı objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu Güneybatı OnkolojiGrubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular Tablo 6'da sunulmaktadır.