Stivarga 40 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STIVARGA® 40 mg film kaplı tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Regorafenib 40 mg (4149 mg regorafenib monohidrat olarak)

Yardımcı maddeler:

STIVARGA'nın günlük dozunda (4 tablet; 160 mg);

Sodyum 2438 mmol (5606 mg'a eşdeğer)

Lesitin (soyadan elde edilir) 1 68 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “BAYER” logosu diğer yüzünde “40” işareti bulunan 16 mm uzunluğunda ve 7 mm kalınlığında açık pembe renkte oval film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

-

STIVARGA öncesinde floropirimidin- oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi anti-VEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-EGFR (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş ECOGperformans skoru: 0-1 olan yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydanfazla olan rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda endikedir.

-

STIVARGA öncesinde imatinib mesilat ve sunitinib malat tedavileri görmüş ve progresyongöstermiş rezeke edilemeyen metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastalarıntedavisinde endikedir.

- STIVARGA lokal ileri veya metastatik veya nüks hepatoselüler kanser (HSK) tanısı olanve sorafenib tedavisi sonrasında progresyon gösteren child-pugh A düzeyinde karaciğerfonksiyonuna sahip hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

STIVARGA antikanser tedavisinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir.

STIVARGA ile 4 haftalık bir tedavi kürü ilaç alınan 3 tedavi haftası ve ardından tedavisiz 1 haftadan oluşur. STIVARGA'nın önerilen dozu 3 tedavi haftası süresince günde bir kez oralyolla alınan 160 mg regorafenibdir (40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet).Tedaviye yarar sağlandığı sürece veya tedavi sırasında kabul edilemeyen toksisite ortaya

^

}11

i'iBuJpelge*^ven^eIaktroniİGimza ile imzalanmıştır.
Belge DoA^^an^^aC^kadar^^evam:f;^edi^^me^I^dj^r3^(b'^kz)3M^{ölüm 4}.⁴⁾.Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Performans skoru (PS) 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. PS>2'den büyük olan hastalar için kısıtlı veri bulunmaktadır.

Doz modifikasyonları

Bireysel güvenliliğe ve tolerabiliteye bağlı olarak ilacın kullanımına ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Doz modifikasyonları 40 mg'lık (bir tablet) doz adımlarışeklinde uygulanır. En düşük önerilen günlük doz 80 mg'dır. Maksimum günlük doz160 mg'dır.

El-ayak deri reaksiyonları (EADR)/ palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) durumunda

önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Tablo 1'de özetlenmiştir. Tablo 1: EADR durumunda önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Deri toksisitesi derecesi Ortaya çıkış Önerilen doz modifikasyonları ve önlemler Derece 1 Herhangi bir Mevcut doz düzeyi korunur ve semptomların giderilmesi zaman için derhal destekleyici önlemler alınır. Derece 2 İlk olay Doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve derhal destekleyici önlemler alınır. Dozun azaltılmasına karşın iyileşme görülmezse en az 7 gün süreyle toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadartedaviye ara verilir. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. 7 gün içinde Toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara iyileşme olmaması veya ikinci kez verilir. ortaya çıkış Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Üçüncü kez ortaya Toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye ara çıkış verilir. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken doz 40 mg (bir tablet) azaltılır. Tedaviden sorumlu hekimin kararı doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir. Dördüncü kez ortaya çıkış STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandırılır. Derece 3 İlk olay Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle toksisite Derece 0-1'e gerileyene kadar tedaviye araverilir. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. •oğrulama Kodu: B 'W56Q3NRSHY3Q3NRRG83S: '¦"ATâdafi^sonra tedaviyeyenideft^aşıarkeH?doz40mg'"-''''y^

ALT: Alanin aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferazUygulama şekli:

STIVARGA oral kullanım içindir.

STIVARGA her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler %30'dan düşük oranda yağ içeren hafif bir yemeğin ardından bir bütün halinde su ile yutulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif (düşük yağiçeren) bir öğüne örnek olarak; bir fincan tahıl (yaklaşık 30 g) bir bardak yağsız süt bir dilimreçelli kızarmış ekmek 1 bardak elma suyu ve bir fincan kahve veya çay verilebilir (520kalori 2 g yağ).

Hasta STIVARGA'nın bir dozunu almayı unutursa unuttuğu dozu aynı gün içinde hatırlar hatırlamaz almalıdır. Hasta unuttuğu dozu dengelemek için aynı gün çift doz almamalıdır.Regorafenib uygulanmasından sonra hastada kusma gözlenirse hasta ilave tabletalmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Mevcut klinik veriler hafif orta veya şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda regorafenib ve metabolitleri M-2 ile M-5 için maruziyetin böbrek fonksiyonu normal olanhastalardaki maruziyete benzer olduğunu göstermektedir. Hafif orta veya şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakodinamiközellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır.

Klinik çalışmalarda hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalar arasında maruziyet güvenlilik veya etkililik açısındananlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozayarlaması gerekli değildir. Orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olanhastalarda sadece kısıtlı veri bulunduğundan doz önerisi sağlanamamaktadır. Bu hastalardagenel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm5.2).

STIVARGA şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından STIVARGA'nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

STIVARGA'nın metastatik kolorektal kanser endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

STIVARGA'nın gastrointestinal stromal tümör (GİST) endikasyonunda çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

STIVARGA'nın hepatoselüler karsinom endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda yaşlılar (65 yaş ve üzeri) ve daha genç hastalar arasında maruziyet güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz

^ay^arlaması g^{erekli değildir} ]⁽ayjiica;t^bkze^Bö^lümi«⁵z²)e İmzalanmıştır.

Cinsiyet:

Klinik çalışmalarda erkek ve kadın hastalar arasında maruziyet güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir(ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

Etnik farklılıklar:

Klinik çalışmalarda farklı etnik gruplara ait hastalar arasında maruziyet güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Etnik kökene göre doz ayarlamasıgerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2). El ayak deri reaksiyonu (EADR) karaciğerfonksiyon testlerinde ciddi anormallikler ve karaciğer fonksiyon bozukluğu insidansınınSTIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikle Japon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksekolduğu gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastaların primerolarak Doğu Asya kökenli olduğu kaydedilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

STIVARGA etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine (bkz.Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa STIVARGA kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. STIVARGA'yabaşlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda burisk dikkatle değerlendirilmelidir.

Karaciğer üzerine etkiler:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (alanin amino transferaz [ALT] aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin) anormallikler gözlenmiştir.Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (Derece 3 ila 4) veklinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi anormallik vekaraciğer fonksiyon bozukluğu insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı (özellikleJapon) hastalarda beyaz ırka kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi(en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise periyodik takibe en az aydabir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif indirekt (konjuge olmayan)hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibialternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2'de verilen doz modifikasyonları ve takipönerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Regorafenib başlıca karaciğere yoluyİBktıelimİBıfiieedümfiktedir. Hafif veya orta derecede

Belge "¦gfâMpg'''^ÖİMgSİ

Önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Bölüm 5.2). STIVARGA şiddetli karaciğer yetmezliı|

(Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA'nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Enfeksiyonlar:

STIVARGA enfeksiyon olaylarının insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir ve bu olayların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyon olaylarının kötüleşmesi halinde STIVARGA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Hemoraji:

STIVARGA bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğüantikoagülanlar (örn. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbiürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takipedilmelidir. Karaciğer sirozu bulunan hastalarda STIVARGA tedavisine başlanmadan öncestandart olarak özofageal varisler için tarama ve ardından tedavi uygulanmalıdır. Acil tıbbigirişim gerektiren şiddetli kanama durumunda STIVARGA'nın tamamen kesilmesidüşünülmelidir.

Gastrointestinal perforasyon ve fistül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal sonuçları olanlar dahil) ve fistül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olayların aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar olduklarıbilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşan hastalarda STIVARGA'nınkesilmesi önerilmektedir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Stabil olmayan anjina veya yeni başlangıçlı anjina (STIVARGA tedavisinebaşlamadan önceki 3 ay içinde) yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş (STIVARGAtedavisine başlamadan önceki 6 ay içinde) ve New York Kalp Derneği (NYHA) sınıflamasınagöre kalp yetmezliği 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişenhastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir.

STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı alınırken her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezseSTIVARGA tamamen kesilmelidir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (PRES):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

GPLS'nin bulgu ve semptomları arasında nöbet baş ağrısı mental durumda değişiklikler konfüzyon hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikalkörlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir.GPLS gelişen hastalarda hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbikontrol ile birlikte STIVARGA'nın kesilmesi önerilmektedir.

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilksiklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontroledilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyontedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyonvakalarında tedaviden sorumlu hekimin kararına bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçiciolarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Hipertansif kriz durumundaSTIVARGA kullanımı sonlandırılmalıdır.

Yara iyileşme komplikasyonları :

Anti-anjiyojenik özellikleri bulunan tıbbi ürünler yara iyileşmesini geciktirebileceği veya engelleyebileceği için büyük bir ameliyat geçirecek olan hastalarda STIVARGAkullanımının önlem olarak geçici şekilde kesilmesi önerilir. Büyük bir ameliyattan sonraSTIVARGA ile tedaviye devam etme kararı yeterli yara iyileşmesine dair klinikdeğerlendirmelere dayanmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR /palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsiletmektedir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda STIVARGA ile tedavi edilen Beyazhastalara kıyasla Asyalı hastalarda (özellikle Japon) EADR insidansının daha yüksek olduğugözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2). EADR'yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasırkontrolü ve ayak tabanlarındaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabıyastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır.

EADR tedavisi semptomların giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn. sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre- salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) venemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGAdozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençlidurumlarda STIVARGA'nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anormallikleri:

STIVARGA elektrolit anormalliklerinin (hipofosfatemi hipokalsemi hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolik anormalliklerinin (tiroid stimülan hormon lipaz ve amilazdaartışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anormallikler genellikle hafif ila ortaşiddette olup klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasınıgerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takipedilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisininbaşlatılması önerilmektedir. Dirençli veya tekrar eden anlamlı anormalliklerin görülmesidurumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA'nın tamamen bırakılmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Trombotik mikroanjiyopati (TMA):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) regorafenib kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hemolitik anemitrombositopeni yorgunluk değişken nörolojik belirtiler böbrek yetmezliği ve ateş ilebaşvuran hastalarda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda regorafenib tedavisikesilmelidir ve acil tedavi gereklidir. Tedavinin kesilmesinden sonra TMA'nın etkilerinintersine döndüğü gözlemlenmiştir.

Hastalığa özgü önlemler - Hepatoselüler karsinom (HSK):

Plasebo kontrollü pivot faz III çalışmada hastalar önceden sorafenib tedavisi almıştır. Sodyum:

STIVARGA'nın önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg) 2438 mmol (5606 mg'a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

Lesitin:

STIVARGA'nın önerilen günlük dozu (4 tablet; 160 mg) 168 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soya alerjisi varsa STIVARGA kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve UGT1A9 inhibitörleri/CYP3A4 indükleyicileri:

İn vitro

veriler regorafenibin sitokrom CYP3A4 ve üridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması regorafenibe ortalama maruziyette(EAA) yaklaşık %33'lük bir artış ve aktif metabolitler M-2 (N-oksit) ve M-5'e (N-oksit veN-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin vemetabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamışolduğundan CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn. klaritromisin greyfurt suyuitrakonazol ketokonazol posakonazol nefazodon telitromisin ve vorikonazol) STIVARGAile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadı ğından; regorafenib tedavisi süresince güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (örn. mefenamik asitdiflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması regorafenibe ortalama maruziyette(EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5'e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artışile sonuçlanırken aktif metabolit M-2'ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn. fenitoin karbamazepin fenobarbital St.John'sWort) regorafenibin metabolizmasınıartırabilirler.Regorafenibinplazma

konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4'ü indükleme potansiyeli olmayanya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürününseçilmesi düşünülmelidir.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları:

BCRP substratı olan rosuvastatin tek doz (5 mg) uygulamasından önce regorafenib (14 gün 160 mg) uygulaması ortalama rosuvastatin maruziyetinde (EAA) 38 kat artış ile Cmaksdeğerinde 46 kat artışa sebep olmuştur.

Bu durum regorafenibin eşzamanlı uygulanmasının diğer konkomitant BCRP substratlarının (örn. metotrekset fluvastatin atorvastatin) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinigöstermiştir. Bu sebeple hastaların artan BCRP substratı maruziyetinin belirti vesemptomları açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Klinik veriler regorafenibin digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını bu sebeple klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olmadan digoksin gibi p-glikoproteinsubstratları ile eşzamanlı uygulanabileceğini göstermiştir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratları:

İn vitroin vivo

kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 veUGT1A9'un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGT1A1'i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38'e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık%44'lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekanın EAA'da yaklaşık %28'lik artışıgözlenmiştir. Bu durum regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratları ile birlikteuygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulguların klinikanlamı bilinmemektedir.

Meme Kanseri Direnç Proteini(BCRP) veP-glikoproteinsubstratları

inhibitör/indükleyicileri:

İn vitro

veriler M-2 ve M-5 aktif metabolitlerinin BCRP ve P-glikoproteinin substratları olduğunu göstermektedir. BCRP ve P-glikoproteinin inhibitörleri ve indükleyicilerinin M-2ve M-5 maruziyetini etkileyebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir (bkz. Bölüm5.2)

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitroin vivo

kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (81mikromolardoruk plazmakonsantrasyonu) sitokromCYP2C8(Kideğeri

06 mikromolar)CYP2C9 (Kideğeri 47 mikromolar)CYP2B6(Kideğeri

52 mikromolar)'nın yarışmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (Ki değeri 111 mikromolar) ve CYP2C19 (164 mikromolar Ki değeri)'a karşı

in vitro

inhibe edicipotens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon) CYP2C9 (S-varfarin) CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışmasıyapılmıştır.

Farmakokinetik veriler regorafenibin klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 ve CYP2C19 substratları ile eşzamanlı verilebileceğinigöstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal mikroflora eradikasyonu içinkullanılan ve zayıf emilime uğrayan antimikrobiyal bir ilaç olan neomisin (regorafenibinenterohepatik dolaşımıyla etkileşebilir) ile birlikte uygulama regorafenib maruziyetinietkilememiş ancak in vitro ve in vivo koşullarda regorafenibin farmakolojik aktivitesinebenzer aktivite gösteren M-2 ve M-5 metabolitlerinin maruziyetinde yaklaşık %80 azalmayaneden olmuştur. Neomisin etkileşiminin klinik açıdan anlamlılığı bilinmemekle birlikteregorafenibin etkililiğini â?âlm'a"'ola§ıltğkikv.afdırimDİ.ğfirtır.antibiyotiklerle farmakokinetiketkileşimler değerlendirilmemiştir.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar absorpsiyonu (veyareabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanançözünmeyen kompleksler oluşturarak regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyeletkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir ancak regorafenibin etkililiğinde azalmayaneden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlıetkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesine sahip olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

STIVARGA kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararları ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Bununla birlikte sıçanlarda regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA'nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular regorafenibin erkek ve dişi fertilitesiniazaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastaların STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya dareaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda bu etkiler geçene kadar araçve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

^STIVARGA'^nın g^enel g^üvgnii^lik jpröf?lⁱ«km^KRK'^{li 63}öa^ha.sÂa^dan v^{e G}i^ST'^li

132

hastadan v^e

Belge DoI(HSK> 3

B74khastidan sağLanaöaplasebosk/ontrottü'efaz. tlIigiverijeride

dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 4800'ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Regorafenibin bu çalışmalardaki güvenlilik profili standart tedavilerin ardından hastalığı progresyon gösteren metastatik kolorektal kanserli 2872 hasta ile yürütülen faz III Bçalışmanın güvenlilik bulguları ile uyumludur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (>%30) ağrı el-ayak deri reaksiyonu asteni/yorgunluk diyare iştah kaybı ve besin alımının azalmasıhipertansiyon ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonları; şiddetli karaciğer hasarı hemoraji gastrointestinal perforasyon ve enfeksiyondur.

Advers reaksiyonların listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu onun eşanlamlısını ve ilişkilidurumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklıkdereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000) bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon*

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni anemi Yaygın: Lökopeni

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin alımının azalması Yaygın:Hipokalemi hipofosfatemi hipokalsemi

hiperürisemi dehidratasyon

^{Sinir sistemi hastalık}l^arı Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji* hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif krizBilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare stomatit kusma bulantı kabızlık

Yaygın: Tat alma bozuklukları ağız kuruluğu gastroözofageal reflü gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar* gastrointestinal fistül pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasarı (karaciğer yetmezliği dahil)*#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu** döküntü Yaygın: Deri kuruluğu eksfoliyatif döküntü alopesiYaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk eritema multiformeSeyrek: Stevens-Johnson sendromu toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk ağrı*** ateş mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı lipaz artışı anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

* ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

*** En sık bildirilen ağrı türleri (>%10) karın ağrısı ve sırt ağrısıdır.

# Uluslararası ilaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) uzman grubunun DILI kriterlerine göre

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN(Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiğihepatoselüler hasar paterniyle karakterize olmuştur. Klinik çalışmalarda ölümcül sonuçlanan

Belge

Japon olmayan hastalara (<%01) kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür.

Hemoraji

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemorajinin genel insidansı %182 ve plasebo alan hastalarda %95'tir. STIVARGA ile tedavi edilenhastalarda görülen kanama olayı vakalarının çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2:%152) en belirgin olanı epistaksistir (%61). STIVARGA ile tedavi edilen hastalardaölümcül sonuçlar yaygın olmayıp (%07) bu olaylara serebral solunum ile ilgiligastrointestinal ve genito-üriner olaylar dahildir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tümdereceler: %316'ya karşı %172). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülenenfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %230) idrar yolu enfeksiyonları(%57) nazofarenjit (40%) mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlarının (%33) yanısıra pnömoni (%26) de bunlara dahildir. Enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar STIVARGAile tedavi edilen hastalarda (%10) plasebo alan hastalara (%03) kıyasla daha sık gözlenmiştirve bunlar ağırlıklı olarak solunum sistemi olaylarıdır.

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda el ayak deri reaksiyonu (EADR) STIVARGA tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık görülmüştür (tüm dereceler: %514 ve %65KRK; %667 ve %152 GİST ve %516 ve %73 HSK). STIVARGA ile tedavi edilenhastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasındaortaya çıkmış olup hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %343 mKRK %447 GİST ve% 393 HSK). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %171 (mKRK) %220 (GİST) ve%123 (HSK)'tür. EADR insidansının STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastalarda dahayüksek olduğu gözlenmiştir (tüm dereceler: %748 KRK %882 GİST ve % 671 HSK; 3.Derece: %205 KRK %235 GİST ve %135 HSK) (ayrıca bkz. Bölüm 4.2.).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda hipertansiyonun genel insidansı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha yüksektir (% 296'ya karşı % 75KRK % 606'ya karşı % 258 GIST % 310'a karşı % 62 HSK).

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalarının çoğu tedavinin ilk siklusu sırasında ortaya çıkmış olup hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %209 KRK% 318 GİST ve %158 HSK). Derece 3 hipertansiyon insidansı %87 (KRK) % 280 (GİSt)ve %152 (HSK)'dir. GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda tedaviye bağlı proteinürinin genel insidansı plasebo uygulanan hastaların %19'una kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %91bulunmuştur.

STIVARGA kolunda bildirilen olayların %356'sı ile plasebo kolunda bildirilen olayların %545'nn iyileşmediği/düzelmediği bildirilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda kardiyak bozukluk olayları (tüm derecelerde) STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş altı hastalara (N=4108) kıyasla STIVARGA ile tedavi edilen 75 yaş veüstü hastalarda (N=410) daha sık bildirilmiştir (%65 ve %137).

^{Laboratuvar testi anormallikleri}ge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do3(H3iı

kan'/si^feoratuv'ar anormallikleri Tablo 3 ve Tablo 4'te yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

AST artışı ALT artışı 394 394 46 15 Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri 592 525 31 34 Araştırmalar INR artışı* 93 125 16 47 Lipaz artışı 144 46 08 0 Amilaz artışı - - - - HSK (RESOR .CE) Stivarga artı Plasebo artı Stivarga artı Plasebo artı EİDT (n=193) EİDT EİDT (n=193) EİDT (n=374) Laboratuvar parametreleri (n=374) Dereceb Tüm dereceler 3./4. Derece _(%)_ (%) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Hemoglobin sayısında azalma 725 713 60 48 Trombositopeni 631 500 54 0 Nötropeni 136 149 30 10 Lenfopeni 678 585 174 117 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipokalsemi 234 101 03 0 Hipokalemi 307 90 43 21 Hipofasfatemi 704 314 339 69 Hepato-biliyer hastalıkları Hiperbilirubinemi 782 545 159 157 AST artışı 927 843 178 199 ALT artışı 704 586 62 47 Böbrek ve idrar hastalıkları Proteinüri 510 365 167 31 Araştırmalar INR artışı* 444 354 07 21 Lipaz artışı 405 270 142 87 Amilaz artışı 230 190 28 27

a Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri b Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri* Uluslararası normalize oranEİDT: En iyi destekleyici tedavi (CTCAE) Versiyon 3.0 (CTCAE) Versiyon 4.0

Ağırlıklı olarak (~%80) beyaz ırktan hastaların alındığı global faz III KRK çalışmasına (CORRECT) kıyasla ağırlıklı olarak (>%90) doğu Asyalı hastaların alındığı faz III KRKçalışmasında (CONCUR) STIVARGA tedavisi alan Asyalı hastalarda karaciğer enzimiyükselmelerinin daha yüksek bir insidansla görüldüğü saptanmıştır:

Tablo 4: Metastatik KRK'lı Asyalı hastaların yer aldığı plasebo kontrollü faz III çalışmada (CONCUR) bildirilen tedaviye bağlı karaciğer enzimi testi anormallikleri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda tiroid uyarıcı hormon (TSH) üzerinde gerçekleştirilen testler STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %346'sında ve plasebo alan hastaların%172'sinde başlangıç sonrası >ULN göstermiştir. STIVARGA ile tedavi edilen hastaların%65'i ve plasebo alan hastaların %13'ünde başlangıç sonrası TSH ULN'nin 4 katından fazlabildirilmiştir. Başlangıç sonrası serbest triiyodotironin (FT3) konsantrasyonu STIVARGAile tedavi edilen hastaların %292'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %204'ünde normalalt sınırın altında (<LLN) bildirilmiştir. Başlangıç sonrası <LLN serbest troksinkonsantrasyonu STIVARGA ile tedavi edilen hastaların %81'i ile plasebo ile tedavi edilenhastaların %56'sında bildirilmiştir. STIVARGA ile tedavi edilen hastaların toplam yaklaşık%46'sında hormon replasman tedavisi gerektiren hipotiroidi gelişmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar.

Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik olarak çalışılan en yüksek STIVARGA dozu günde 220 mg idi. Bu dozda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları dermatolojik olaylar disfoni diyare mukozalinflamasyon ağız kuruluğu iştah kaybı hipertansiyon ve yorgunluk olmuştur.

STIVARGA ile doz aşımı durumunda spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımından şüphe edildiğinde STIVARGA derhal kesilmeli tıbbi bir uzman tarafından en iyi destektedavi başlatılmalı ve hasta klinik stabilizasyona kadar gözlem altında tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX05

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Regorafenib tümör anjiyogenezinde (VEGFR1 -2 -3 TIE2) onkogenezde (KIT RET RAF-1 BRAF BRAF^V600E) metastazda (VEGFR3 PDGFR FGFR) ve tümör immünitesinde (CSF1R) yer alan kinazlar dahil olmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekildeengelleyen bir oral tümör deaktivasyon ilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromaltümörlerde majör bir onkojenik etken olan mutasyona uğramış KIT'i inhibe eder ve

Belge DoücresⁱQpıS^lfefll^y§^nuİI'i^bl^oke' ^eS^e£^^KliⁿS^aces^si/^çai^ıâffi^al^agr^da a^rges.oirealeⁿyi^b

kolorektal gastrointestinal stromal ve hepatoselüler tümör modelleri dahil olmak üzere

birçok tümör modelinde muhtemel antianjiyogenik ve antiproliferatif etkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak regorafenib tümör ile ilişkili makrofajlarınseviyelerini düşürmüş ve

in vivoin vitroin vivo

modellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzeretkililik sergilemişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

STIVARGA'nın klinik etkililiği ve güvenliliği standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK'li hastalar ile yapılanuluslararası çok merkezli randomize çift kör plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında(CORRECT) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontroloranıdır.

Toplamda 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte Enİyi Destek Tedavi (EİDT) (N=505) ya da denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDTuygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalamagünlük regorafenib dozu 147 mg'dır.

Hastalar hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interimanaliz gerçekleştirilmiştir.

OS için planlanmış bu interim analiz önceden belirlenmiş etkililik sınırını geçtikten sonra yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırıldığında STIVARGA ile birlikte EİDTuygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtı gösterildiğinde çalışmanın körlüğükaldırılmıştır.

Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup %61'i erkek %78'i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performansskoru (PS) 0 veya 1'dir. Hastaların %114'ünde STIVARGA tedavisi sırasında PS en az 2bildirilmiştir.

Doz modifikasyonu ve doz azaltımı oranlarının yanı sıra medyan tedavi süresi ve günlük doz plasebo alıp PS'nin en az 2 olarak bildirildiği hastalarda (%83) gözlemlenenle benzerdir.PS'nin en az 2 olduğu hastaların çoğunda tedavi hastalığın progresyonu nedeniyledurdurulmuştur. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu >1 olan hastalar pivotçalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65) rektum (%29) veya herikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57'sinde KRAS mutasyonubildirilmiştir.

Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler floropirimidin içeren kemoterapi anti-VEGF tedavisi hastaKRAS doğal tip ise anti-EGFR tedavisini içermiştir.

STIVARGA'nın EİDT'ye eklenmesi plasebonun EİDT'ye eklenmesine kıyasla anlamlı olarak daha uzun sağkalıffllaı gsonufilanffiıâtırmzflie^Sffliıışgruplanmış log-sıra testine göreBelge Do0005k?8: ıtefelfkeNorini:[9S%3ICI13®I]636 0943}kvedmedyaöwG®ıı6i!4 ¦ gayaisfearşiliiket5f0

aydır (bkz. Tablo 5 ve Şekil 1). PFS STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarc'p

anlamlı olarak daha uzundur (tehlike oranı: 0494 p<0000001 bkz. Tablo 5 ve Şekil 2). Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt) STIVARGA ve plasebo ile tedavi edilen hastalardasırasıyla (p= 0188432 tek yönlü) %1 ve %04 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (tam yanıtveya kısmi yanıt ya da stabil hastalık) STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda anlamlıdüzeyde daha yüksek olmuştur (%410 karşısında %149 p<0000001 tek yönlü).

Şekil 1: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta Stivarga 160 mg452 Plasebo Randomizasyondan sonraki aylar 352 150 187 75 93 32 33 9

Tablo 5: CORRECT çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları

Etkililik parametresi Tehlike Oranı* (%95 GA) P-değeri (tek taraflı) Medyan (%95 GA) STIVARGA + EİDT§ (N=505) Plasebo + EİDT§ (N=255) Genel Sağkalım 0774 (0636 0942) 0005178 64 ay (59 73) 50 ay (44 58) Progresyonsuz Sağkalım** 0494 (0419 0582) <0000001 19 ay (19 21) 17 ay (17 17)

§ En İyi Destek Tedavi GA: Güven aralığı * Tehlike oranı <1 STIVARGA lehine. ** Araştırmacının tümör yanıtını değerlendirmesine dayanır.

Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için yaş (<65; >65) cinsiyet ECOG PS primer hastalık yeri metastatik hastalığın ilk tanısına kadar geçen süre önceki antikanser tedavisimetastatik hastalık için önceki tedavi basamakları ve KRAS mutasyon durumuna göre altgrup analizi tedavi etkisinin plasebo rejimine kıyasla regorafenib rejimi lehine olduğunugöstermiştir.

Önceki KRAS mutasyon durumuna göre alt grup analizinin sonuçları KRAS doğal tip tümörlü hastalarda GS açısından plaseboya kıyasla regorafenib lehine tedavi etkisi olduğunugöstermektedir. KRAS mutant tümörlü hastalarda ise sayıca daha az etki bildirilmiştir. PFSaçısından KRAS mutasyon tipinden bağımsız olarak regorafenib lehine tedavi etkisigözlemlenmiştir. Genel sağkalım tehlike oranı (%95 GA) KRAS doğal tip tümörlü hastalariçin 0653 (0476 ila 0895) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0867 (0670 ila1123) bulunmuştur. Tedavi etkisinde heterojenite kanıtı görülmemiştir (anlamlı olmayan

Belge Doİ.L^eaşⁱomu:^tiesJⁱ3>6QPiregi?Şyoⁿffil^ağk^a^^İ^ehl^^ke'§^rİ^nı!f%S⁵es^GAp⁾/KR^Ar^Sy^do<ğa.^l/sa^tipk-tücmeör^lü

hastalar için 0475 (0362 ila 0623) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0525 (0425 ila 0649) bulunmuştur

İkinci bir faz III uluslararası çok merkezli randomize çift kör plasebo kontrollü çalışmada (CONCUR) STIVARGA'nın etkililik ve güvenliliği önceden tedavi almış metastatikkolorektal kanseri olan ve floropirimidin bazlı kemoterapi başarısızlığından sonra progresyongörülen 204 Asyalı hastada (>%90 Doğu Asyalı) değerlendirilmiştir. CONCURçalışmasındaki hastaların sadece %595'u öncesinde VEGF veya EGFR hedefli tedaviler iletedavi edilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası olarak OS değerlendirilmiştir. EİDT'ye STIVARGA eklenmesi plasebo artı EİDT'ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmıştehlike oranının 0550 (p = 0000159 gruplanmış log-sıra testi) ve medyan GS'nin 88 ayakıyasla 63 ay olduğu [%95 GA 0395 0765] belirlenmiştir.

STIVARGA artı EİDT alan hastalarda PFS'nin de anlamlı derecede daha uzun olduğu belirlenmiştir medyan PFS STIVARGA ile 32 ayken plasebo ile 17 aydır. (tehlike oranı:0311 p<0000001). CONCUR çalışmasında STIVARGA artı EİDT'nin güvenlilik profilininCORRECT çalışmasında gözlenen güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür.

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST)

STIVARGA'nın klinik etkililiği ve güvenliliği öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST'li hastalar ile yapılan uluslararası çok merkezlirandomize çift kör plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlanım noktası analizi 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre(TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlanım noktaları da değerlendirilmiştir(interim analiz).

Toplamda 199 GİST hastası 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT(n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılanortalama günlük regorafenib dozu 140 mg'dır.

Hastalar hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketliregorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan vehastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavininklinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanıverilmiştir.

Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64'ü erkek %68'i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya 1'dir. En yakın progresyonveya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir.

EİDT ile regorafenib kullanılması plasebo ile birlikte uygulanan EİDT'ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup tehlike oranı 0268 [%95 GA 0185 0388] vemedyan PFS 09 aya karşın 48 aydır (p<0000001). Hastalık progresyonu veya ölüm için

^{bağıl risk re}g^{orafenib ile} Bte^davⁱgüe^di^lentr^hâ6t9^lâr^dazfilâ§e^{bo ile teda}v^{i edilen hastalar ile}
Belge Dokatşılaşti'rıldığjn^aıyafel^k%732(®^t8^0da azalmıştırr (bkZdreTatelo/8wŞefcik3g)3vPFSfideki- artı ş

yaş cinsiyet coğrafik bölge önceki tedavi basamakları ve ECOG performans skorundan bağımsız olarak tutarlı olmuştur.

TTP EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup tehlike oranı 0248 [%95 GA0170 0364] ve medyan TTP 09 aya karşın 54 aydır (p<0000001) (bkz. Tablo 6).

Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastaların %85'inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte OS analizinin tehlike oranı pozitif tedavi etkisi yönündeeğilim göstermiştir (tehlike oranı=0772 [%95 GA 0423 1408]; p=0199; iki kolda damedyan OS'ye ulaşılamamıştır) (bkz. Tablo 6 Şekil 4).

Tablo 6 : GRID çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları

Etkililik parametresi Tehlike Oranı* (%95 GA) P-değeri (tek taraflı) Medyan (%95 GA) STIVARGA + EİDT§ (N=133) Plasebo + EİDT§ (N=66) Progresyonsuz Sağkalım 0268 (0185 0388) <0000001 48 ay (40 57) 09 ay (09 11) Progresyona Kadar GeçenSüre 0248 (0170 0364) <0000001 54 ay (41 57) 09 ay (09 11) Genel Sağkalım 0772 (0423 1408) 0199 Ulaşılamamıştır Ulaşılamamıştır

§ En İyi Destek Tedavi GA: Güven aralığı * Tehlike oranı <1 STIVARGA lehine.

Risk Taşıyan Hasta Kİ

Randomizasyondan sonraki aylar

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Stivarga 160 mg Plasebo

Risk Taşıyan Hasta Stivarga 160 mg Plasebo Randomizasyondan sonraki aylar 119 57 94 39 16 10 3

12

e

61

Ek olarak EİDT ile plasebo uygulanan 56 hasta hastalık progresyonunu takiben çapraz geçişten sonra açık etiketli STIVARGA kullanmıştır ve EİDT ile STIVARGA uygulanantoplam 41 hasta hastalık progresyonunu takiben STIVARGA tedavisine devam etmiştir.Medyan ikincil PFS (araştırmacı değerlendirmelerine göre ölçüldüğünde) sırasıyla 50 ve 45aydır.

Hepatoselüler karsinom (HSK)

STIVARGA'nın klinik etkililik ve güvenliliği daha önce sorafenib tedavisi almış hepatoselüler karsinomlu hastalarla yürütülen uluslararası çok merkezli randomize çift körplasebo kontrollü bir faz III çalışmada (RESORCE) değerlendirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası Genel Sağkalım (GS) olmuştur. Sekonder sonlanım noktaları Progresyonsuz Sağkalım (PFS) Progresyona Kadar Geçen Süre (TTP) ObjektifTümör Yanıt Oranı (ORR) ve Hastalık Kontrol Oranıdır (DCR).

Toplamda HSK tanılı 573 hasta 3 haftalık tedavi ve ardından tedavi uygulanmayan 1 haftalık süre programıyla oral yoldan günde bir kez 160 mg regorafenib (n=379) artı En İyi DestekTedavi (EİDT) ya da eşdeğer plasebo (n=194) artı EİDT almak üzere 2:1 oranında randomizeedilmiştir. Günlük alınan ortalama regorafenib dozu 144 mg olarak kaydedilmiştir. Sorafenibtedavisi sırasında radyolojik hastalık progresyonu görülen ve karaciğer fonksiyonu durumuChild-Pugh Sınıf A olan hastalar çalışma için uygun bulunmuştur. Sorafenibe bağlı toksisitesebebiyle sorafenib tedavisi kalıcı olarak sonlandırılan ya da tedavinin bırakılmasından öncegünlük 400 mg'dan düşük bir sorafenib dozunu tolere eden hastalar çalışmadan hariçtutulmuştur. Randomizasyon sorafenibin son dozundan sonraki 10 hafta içindegerçekleştirilmiştir. Hastalar klinik ya da radyolojik hastalık progresyonuna ya da kabuledilemez toksisiteye kadar STIVARGA ile tedavi edilmeye devam etmiştir. Ancak hastalararaştırmacının takdirine göre progresyondan sonra da STIVARGA tedavisine devamedebilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri STIVARGA ve plasebo tedavisi alan gruplarda benzerdir ve randomize edilen 573 hasta için aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

• Medyan yaş: 63 yaş

• Erkek: %88

• Beyaz ırk: %36 Asya: %41

• ECOG performans durumu 0: %66 ECOG performans durumu 1: %34

• Child-Pugh A: %98 Child-Pugh B: %2

• Etiyolojide Hepatit B (%38) Hepatit C (%21) Alkolik Olmayan Steatohepatit (NASH%7) yer almıştır

• Makroskopik vasküler invazyon ve ekstrahepatik tümör yayılımının yokluğu: %19

• Barcelona Klinik Karaciğer Kanseri (BCLC) B evresi: %13; BCLC C evresi: %87

• Lökobölgesel transarteriyel embolizasyon ya da kemoinfüzyon prosedürleri: %61

• Regorafenib tedavisi öncesinde radyoterapi: % 15

• Medyan sorafenib tedavisi süresi: 78 ay

STIVARGA ile medyan tedavi süresi 36 ayken plasebo ile 19 aydır.

STIVARGA'ya EİDT eklenmesi plaseboya EİDT eklenmesi ile kıyaslandığında anlamlı olarak daha iyi bir genel sağkalım ile sonuçlanmıştır. Tehlike oranı 0624 [%95 GA 04980782] gruplanmış log-sıra testi p=0000017 ve medyan GS 106 ay ve 78 ay olmuştur (bkz.Tablo 7 ve Şekil 5).

Tablo 7 : RESORCE çalışmasından elde edilen Etkililik Bulguları En iyi destekleyici tedavi

Etkililik parametresi Tehlike oranı* (%95 GA) P değeri (tek taraflı) Medyan (%95 GA) Stivarga artı EİDH (N=379) Plasebo attı ElDT^(N=194) Genel Sağkalım 0624 (0498 0782) 0000017 106 ay (91 121) 78 ay (63 88) Progresyonsuz Sağkalım** 0453 (0369 0555) <0000001 31 ay (28 42) 15 ay (14 16) Progresyona kadar geçenstire** 0439 (0355 0542) <0000001 32 ay (29 42) 15 ay (14 16) Yüzdeler Genel Yanıt Oram**# Geçerli değil 0003650 %11 %4 Hastalık Kontrol Oram**# Geçerli değil <0000001 %65 %36

* Stivarga lehine tehlike oranı <1 **modifiye RECIST kriterlerine göre araştırmacının tümör değerlendirmesine dayanılarak # Yanıt oranı (tam ya da kısmi yanıt) Hastalık Kontrol Oranı (6 hafta korunan tam yanıt kısmi yanıt ve stabil hastalık)

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

379 194 318 149 224 96 17C 62 122 37 8D 26 54 16 34 6 21 5 10 3

Stivarga 160 mg Plasebo

Şekil 5: Progresyonsuz Sağkalım Kaplan-Meier eğrisi (mRECIST)

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Her biri 40 mg içeren 4 tablet olarak verilen 160 mg'lık tek bir oral regorafenib dozundan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra regorafenib yaklaşık 25 mg/L'lik ortalama doruk plazmadüzeyine ulaşır. Tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı oral çözeltiye kıyasla %69-83'tür.Regorafenib ve farmakolojik olarak aktif majör metabolitlerinin M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil) konsantrasyonları ilacın az yağlı (hafif) bir kahvaltının ardındanverilmesi durumunda yağdan zengin bir kahvaltı sonrasında ya da açlık koşullarındaverilmesine kıyasla en yüksektir. Regorafenibe maruziyet açlık koşullarına kıyasla ilacınyağdan zengin bir kahvaltı ile verilmesi durumunda %48 az yağlı bir kahvaltı ile verilmesidurumunda ise %36 artmıştır. M-2 ve M-5 metabolitlerine maruziyet regorafenibin az yağlıbir kahvaltı ile verilmesi durumunda açlık durumuna kıyasla daha yüksek yağdan zengin biryemek ile verilmesi durumunda ise açlık koşullarında verilmesine kıyasla daha düşükolmuştur.

Dağılım:

Regorafenibin yanı sıra dolaşımdaki majör metabolitler için plazma konsantrasyon-zaman profilleri 24 saatlik doz uygulama aralığında enterohepatik dolaşıma bağlı olarak çok sayıdapik göstermiştir.

Regorafenibin insan plazma proteinlerine

in vitroBiyotransformasyon:

Regorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur CYP3A4'ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar.Plazmada iki majör ve altı minör regorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Regorafenibinplazmada dolaşan esas metabolitleri farmakolojik olarak aktif olan ve kararlı durumdaregorafenib ile benzer konsantrasyonlara sahip M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil)'tir.

M-2 ve M-5'in

in vitro

proteine bağlanmaları regorafenibe göre daha yüksektir (sırasıyla %998 ve %9995).

Metabolitleri gastrointestinal sistemde mikrobiyal flora tarafından indirgenebilir veya hidrolize olabilir ve bu da konjuge olmayan ilaç ve metabolitlerin geri emilmelerinisağlayabilir (enterohepatik dolaşım).

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben plazmadaki regorafenib ve metabolit M-2 için ortalama eliminasyon yarılanma ömrü farklı çalışmalarda 20 ila 30 saat arasında değişmektedir.Metabolit M-5 için ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 60 saattir (40 ila 100 saatarasında).

Radyoaktif dozun yaklaşık %90'ı uygulamayı takiben 12 gün içinde geri kazanılmış ve dozun yaklaşık %71'i feçes ile (%47 ana bileşen %24 metabolit olarak) ve dozun yaklaşık %19'uidrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Kararlı durum koşullarındaglukuronidlerin üriner itrahı %10'un altına düşmüştür. Feçeste bulunan ana bileşikglukuronidlerin intestinal degradasyonundan veya M-2 metabolitinin (N-oksit) ve emilimeuğramamış regorafenibin redüksiyonundan elde edilebilmiştir. Gastrointestinal kanaldamikrobiyal flora M-5 metabolitini M-4'e indirgeyerek M-4 için geri emilime (enterohepatikdolaşım) imkan verebilir. M-5 sonuç olarak feçeste M-4 üzerinden M-6 şeklinde atılmaktadır.

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda regorafenibin sistemik maruziyeti 60 mg'a kadar dozla orantılı olarak ve 60 mg'dan daha yüksek dozlarda dozla orantılı değerden daha düşük bir değerde artışgöstermektedir. Kararlı durumda regorafenib birikimi plazma konsantrasyonlarında yaklaşık2 katlık bir artışla sonuçlanır ve bu eliminasyon yarılanma ömrü ve doz uygulama sıklığı iletutarlıdır. Kararlı durumda 160 mg regorafenibin oral uygulamasından sonra regorafenibyaklaşık39 mg/L'lik (81 mikromolar) ortalama doruk plazma düzeylerine erişir ve

ortalama plazma konsantrasyonlarının tepe:vadi oranı 2'den düşüktür.

Her iki metabolit de (M-2 ve M-5) doğrusal olmayan birikim göstermektedir. Tek doz regorafenibin verilmesinden sonra M-2 ve M-5'in plazma konsantrasyonları ana bileşeneoranla çok daha düşük olmakla birlikte kararlı durumda plazma konsantrasyonlarıregorafenib ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Mevcut klinik verilere ve fizyoloji bazlı farmakokinetik modellemeye göre regorafenibin ve metabolitleri M-2 ve M-5'in kararlı durum maruziyeti hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalar ve böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda benzerdir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile normal böbrek fonksiyonu olan hastalar karşılaştırıldığında regorafenib maruziyeti benzerken klinik olarak anlamlı kabul edilmeyenkararlı durum koşullarında M-2 ve M-5 maruziyeti yaklaşık %30 oranında azalmıştır.

Regorafenibin farmakokinetiği son evre böbrek yetersizliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Bununla birlikte fizyoloji bazlı farmakokinetik modelleme bu hastalarda maruziyettegörülebilecek herhangi bir anlamlı değişikliği öngörmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Regorafenibin ve metabolitleri olan M-2 ve M-5'in maruziyeti hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh A) hastalarda ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalardabenzerdir. 100 mg tek doz regorafenib uygulanmasından sonra orta derecede karaciğeryetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaki maruziyetinin karaciğer fonksiyonları normalolan hastalardaki farmakokinetiği ile benzer olduğuna ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgi bulunmamaktadır.Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır ve bu hasta popülasyonunda maruziyetartabilmektedir.

Geriyatrik hastalar:

Regorafenibin farmakokinetiği çalışılan yaş aralığında (29 - 85 yaş) yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Regorafenibin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Farklı Asya popülasyonlarındaki (Çinli Japon Koreli) regorafenib maruziyeti beyaz ırkta görülen ile aynı aralıktadır.

Kardiyak Elektrofizyoloü/QT uzaması:

Erkek ve kadın kanser hastalarında yapılan özel bir QT çalışmasında kararlı durumda 160 ^mg ^reg^orafenib uygu^lamasını btakiben^QTfi'^de uzâmagözienffl^emiş^tir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Farelere sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan doz uygulanmasından sonra esas olarak böbreklerde karaciğerde sindirim sisteminde kalpte tiroid bezinde kan ve lenf sistemindeendokrin sistemde üreme sisteminde ve deride olmak üzere bir dizi organda advers etkilergözlenmiştir. Sıçanlarda 26 haftalık tekrar dozlu toksisite çalışmasında kalpte atrioventrikülerdamarlarda kalınlaşma insidansında hafif artış görülmüştür. Nedeni yaşa bağlı fizyolojikproseslerin hızlanması olabilir. Bu etkiler öngörülen insan maruziyeti aralığında veyaaltındaki sistemik maruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak).Genç ve büyüme dönemindeki hayvanların ve yavru sıçanların dişlerinde ve kemiklerindedeğişiklikler ve üreme sistemindeki advers etkiler daha belirgin olup bu durum çocuklar veergenler için potansiyel bir riske işaret etmektedir.

Genotoksisite ve karsinojenisite

Regorafenibin karsinojenik potansiyeline ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Fareler üzerinde yürütülen

in vitroin vivo

standart analizlerde regorafenibin genotoksik potansiyeline ilişkin bulgu gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Fertiliteye özgü çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte sıçanlarda ve köpeklerde öngörülen insan maruziyeti altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak)tekrarlanan doz uygulamasını takiben testislerde overlerde ve uterusta gözlenen morfolojikdeğişikliklere dayalı olarak regorafenibin erkek ve dişi üreme sistemini advers olaraketkileme potansiyelinin olduğu dikkate alınmalıdır. Gözlenen değişiklikler sadece kısmengeri dönüşümlüdür.

Tavşanlarda öngörülen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) regorafenibin intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Başlıcabulgular üriner sistem kalp ve majör damarlar ve iskelette malformasyonları içermiştir.

Çevresel Risk Değerlendirme (ÇRD)

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları regorafenibin çevreye karşı kalıcı biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu; yerüstü suyu ve çökelti kısımlarına riskoluşturabildiğini göstermiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatPovidon

Silika kolloidal susuz Kırmızı demir oksit - E172Sarı demir oksit - E172Lesitin (soyadan elde edilir)

Makrogol

Polivinil alkol kısmen hidrolize Talk

^{Titanyum dioksit — E171} gu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Şişe bir kez açıldıktan sonra tıbbi ürünün nem tutucu yokluğunda dahi 7 hafta (49 gün) stabil olduğu gösterilmiştir. Ardından tıbbi ürünimha edilmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Nem tutucu kapsülü şişeden çıkarmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

STIVARGA karton kutulara yerleştirilen ve her birinde 28 tablet ve 1 adet nem tutucu kapsül içeren çocuk emniyetli sızdırmaz polipropilen kapaklı beyaz opak 3 adet HDPE şişedeambalajlanmaktadır (bir kutuda toplam 28 tablet x 3 şişe = 84 tablet).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Üzerindeki talimatlara uygun şekilde kapağı bastırarak sola doğru çeviriniz. Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Nem tutucu kapsül yutulmamalıdır.

Bu tıbbi ürün çevreye karşı risk oluşturabilmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Regorafenibin kullanımı yerüstü suyu ve çökelti kısımlarında risk ile sonuçlanabilmektedir.

Bu nedenle STIVARGA atık sular (kanalizasyon) veya ev atıkları ile birlikte atılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No: 53 34770 Ümraniye-İstanbul Tel: 0216 - 528 36 00Faks: 0216 - 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2015/410

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.