Tienam 500 Mg/500 Mg İnfüzyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TIENAM 500 mg/500 mg infüzyonluk çözelti için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir flakon steril olarak 500 mg imipenem anhidr'e eşdeğer imipenem monohidrat ve 500 mg silastatine eşdeğer silastatin sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir flakon 37,6 mg (1,6 mmol) sodyum (bikarbonat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon solüsyonu için toz Beyaz ila açık sarı toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TIENAM I.V., aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

•

Alt solunum yolu enfeksiyonları:Staphylococcus aureusAcinetobacterEnterobacterEscherichia coli, Haemophilus influenzae,Haemophilusparainfluenzae*, KlebsiellaSerratia marcescens.

Üriner sistem enfeksiyonları (komplikasyonlu ve komplikasyonsuz):Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusEnterobacterEscherichia coli,

KlebsiellaMorganella morganii Pseudomonas aeruginosa.

İntra-abdominal enfeksiyonlar:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis, CitrobacterEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaMorganella morganii*, ProteusPseudomonasaeruginosaBifidobacteriumClostridiumEubacteriumPeptococcusPeptostreptococcusPropionibacteriumB. fragilisBacteroidesFusobacterium

türleri.

Jinekolojik enfeksiyonlar:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiaeEnterobacterEscherichia coli, Gardnerella vaginalis, KlebsiellaProteusBifidobacteriumPeptococcusPeptostreptococcusPropionibacteriumB. fragilisBacteroides

türleri^*.

Bakteriyal septisemi:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusEnterobacterEscherichia coliKlebsiellaPseudomonas aeruginosaSerratiaB. fragilisBacteroides

türleri*.

Kemik ve eklem enfeksiyonlarıEnterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter türleri, Pseudomonas aeruginosa.

•

Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis, AcinetobacterCitrobacterEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaMorganella morganii,Proteus vulgaris, Providencia rettgeri^*, Pseudomonas aeruginosa, SerratiaPeptococcusPeptostreptococcusB. fragilisBacteroidesFusobacterium

türleri*-

•

Endokardit:Staphylococcus aureus

(penisilinaz üreten suşlar)

•

Polimikrobik enfeksiyonlar:S. pneumoniae

(pnömoni, septisemi),

S. pyogenesS. aureus

dahil polimikrobikenfeksiyonlarda endikedir. Ancak bu organizmaların neden olduğu monobakteriyelenfeksiyonların tedavisinde genellikle penisilin G gibi daha dar spektrumlu antibiyotiklerkullanılmaktadır.

• Bu organizmaların bu organ sistemlerindeki etkinliği 10'dan az enfeksiyonda çalışılmıştır.TIENAM I-V- menenjit tedavisinde endike değildir.

Pediyatrik kullanım

için bkz. 4.4. Kullanım için özel uyarılar ve özel önlemler ve 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.

TIENAM I.V. gram-pozitif ve gram-negatif aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi olduğundan karışık enfeksiyonların tedavisinde ve neden olan organizmalarınbelirlenmesinden önce ampirik tedavide kullanılır.

Pseudomonas aeruginosa'dan

kaynaklanan kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı ve alt solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda klinik iyileşme gözlenmiş olmasına karşın,bakteriyel eradikasyon her zaman sağlanamayabilir.

Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, bazı

Pseudomonas aeruginosa

suşları TIENAM

I.V. tedavisi sırasında oldukça hızlı direnç geliştirebilmektedir.

Pseudomonas aeruginosa

enfeksiyonlarının tedavisi sırasında, klinik yönden uygun olduğunda periyodik duyarlılıktestleri yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklere (örn., sefalosporinler, penisilin ve aminoglikozidler) dirençli enfeksiyonların TIENAM I.V. tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve TIENAM I.V. ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak amacıyla TIENAM I.V. yalnızca duyarlı bakterilerden kaynaklandığıkanıtlanmış veya bu yönde kuvvetli kuşkular olan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemekiçin kullanılmalıdır. Antibakteriyel tedavi seçilirken veya değiştirilirken kültür ve duyarlılıktesti sonuçları dikkate alınmalıdır. Bu tip verilerin yokluğunda, yerel epidemiyoloji veduyarlılık modelleri tedavinin ampirik seçimine yardımcı olabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Erişkin

TIENAM I.V.'nin dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Solüsyonda eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30dakika içinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya 1000 mg doz 40-60 dakikaboyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızıyavaşlatılabilir.

TIENAM I.V.'nin toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşit

bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde (kreatinin

2

klirensi <70 ml/dak/1,73 m ) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek F^^ksi^y^^u Normal ve Vücut Ağırlığı >70 kg olan Erişkinlerde Intravenöz Dozaj Şeması

Tablo I'de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan bir

hastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klirensi >71 ml/dak/1,73 m² ve vücut ağırlığı >70 kg

₂

olan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi <70 ml/dak/1,73 m ve/veya vücut ağırlığı 70 kg'ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Tablo II ve III).

Tablo I'in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I'in Bsütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardankaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı

P. aeruginosa

suşları).

TABLO I BÖBREK FONKSİYONU NORMAL OLAN VE VÜCUT AĞIRLIĞI >70 kg OLAN ERİŞKİNLERDE İNTRAVENÖZ DOZAJ ŞEMASI

Enfeksiyonun Tipi veya Şiddeti A Gram-pozitif ve gram-negatif aeroblar ve anaeroblar dahilolmak üzere tam duyarlı organizmalar B Orta düzeyde duyarlı organizmalar, esas olarak bazı P.aeruginosa suşları Hafif 6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1g) 6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2g) Orta 8 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ =1,5g)veya 6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2g) 6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2g) veya 8 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 3 g) Şiddetli, sadece yaşamı tehditeden 6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2g) 8 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 3 g) veya 6 saatte bir 1 g (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 4 g) Komplikasyonsuz idrar yoluenfeksiyonu 6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1 g) 6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 1g)

Komplikasyonlu	6 saatte bir 500 mg	6 saatte bir 500 mg
idrar yolu	(TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2	(TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2
enfeksiyonu	g)	g)

TIENAM I.V.'nin yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozun günde 50 mg/kg veya günde 4 g'ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir.

Daha yüksekdozların daha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonunormal, 12 yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg'a kadarTIENAM I.V. dozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4 g aşılmamıştır.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı < 70 kg olan Erişkinlerde Azaltılmış İntravenöz Dozaj Şeması

Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klirensi <70 ml/dak/1,73 m² ve/veya vücut ağırlığı 70 kg'ın altında olan hastalarda TIENAM I.V. dozunun azaltılması gerekir. Kreatininklirensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir:

Tkk (Erkekler) = (kg cinsinden ağırlık) (140 - yaş)

(72) (mg/dl cinsinden kreatinin) 0,85 X üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

1. Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I'den toplam günlük dozu seçin.

2. a) Toplam günlük doz 1 g, 1,5 g veya 2 g ise, Tablo II'nin uygun alt bölümünü kullanın ve 3.basamağa ilerleyin.

b) Toplam günlük doz 3 g veya 4 g ise, Tablo III'ün uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

3. Tablo II veya III'den:

a) Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin.

b) Hastanın kreatinin klirens kategorisini seçin.

c) Satır ve sütunun çakıştığı bölüm, azaltılmış dozaj rejimini gösterir.

TABLO II

BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI < 70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA TIENAM I.V.'NİN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ

DOZAJI

Vücut Ağırlığı (kg)

> 70 60 50 40 30 > 71 6 saatte 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte Tablo bir bir bir bir bir I'deki ve kreatinin 250 mg 250 mg 125 mg 125 mg 125 mg Toplam klirensi 41-70 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte 8 saatte Günlük (ml/dak/1,73 bir bir bir bir bir Doz: m2) ise: 250 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 21-40 12 saatte 12 saatte 8 saatte 12 saatte 12 saatte 1 g/gün bir bir bir bir bir ise 250 mg 250 mg 125 mg 125 mg 125 mg 6-20 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte bir bir bir bir bir 250 mg 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg > 71 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte 6 saatte Tablo bir bir bir bir bir I'deki ve kreatinin 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg 125 mg

		6-20	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte
			bir	bir	bir	bir	bir
			500 mg	500 mg	500 mg	250 mg	250 mg

Kreatinin klirensi 6-20 ml/dak/1,73 m² ol

an hastalar çoğu patojenler için 12 saatte bir TIENAM I.V. 125 mg veya 250 mg ile tedavi edilmelidir. Bu hastalara 12 saatte bir 500 mg'lıkdozlar uygulanırsa nöbet riski artabilir.

Kreatinin klirensi <5 ml/dak/1,73 m² olan hastalar 48 saat içinde hemodiyalize başlanamayacaksa TIENAM I.V. almamalıdır. Periton diyalizine giren hastalarda TIENAMI.V. kullammınm önerilebilmesi için yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyaliz

Kreatinin klirensleri <5 ml/dak/1,73 m² olan ve hemodiyalize giren haBöbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı <70 kg olan ErişkinHastalarda TIENAMI.V.'ninAzaltılmışİntravenözDozaj).Uygulama şekli:

SOLÜSYONUN HAZIRLANMASI

İnfüzyon Şişeleri

TIENAM I.V. tozun infüzyon şişelerinin içeriği 100 ml seyreltici içerisinde saklanmalı (seyreltici listesi için bkz. 6.2. Geçimsizlikler ve 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler) veberrak bir solüsyon elde edilene kadar çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için Tablo II ve Tablo III'de verilen dozaj programı uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TIENAM I.V. kullanımı ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

TIENAM I.V.'nin pediyatrik hastalarda (yenidoğandan 16 yaşa kadar) kullanımı erişkinlerde TIENAM I.V. ile yapılan iyi kontrol edilmiş, yeterli çalışmalardan elde edilen kanıtlar vepediyatrik hastalarda yapılan aşağıdaki klinik çalışmalar ve yayımlanmış literatürler ile

desteklenmektedir: 3 aylık ve daha büyük yaşta 178 pediyatrik hastada (MSS dışı enfeksiyonları olan) yapılan yayımlanmış çalışmalara dayanarak, TIENAM I.V.'nin önerilendozu altı saatte bir 15-25 mg/kg/dozdur. 3 aylıktan 3 yaşa kadar çocuklarda 25 mg/kg/doz ve 312 yaş arası çocuklarda 15 mg/kg/dozu içeren dozlar 60 dakikadaki çoklu infüzyonlardan sonraimipenemin sırasıyla 1,1±0,4 mikrogram/ml ve 0,6±0,2 mikrogram/ml ortalama vadi plazmakonsantrasyonlarını sağlamıştır; imipenemin vadi idrar konsantrasyonları her iki

İki hasta 3 aylıktan küçüktü.

dozda 10 mikrogram/ml'nin üzerindeydi. Bu dozlar MSS dışı enfeksiyonların tedavisi için yeterli plazma ve idrar konsantrasyonlarını sağlamıştır. Erişkinlerde yapılan çalışmalaradayanarak, tam duyarlı organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisi için günlük maksimum dozgünde 2 g ve orta derecede duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonların tedavisi için(esas olarak bazı

P. aeruginosa

suşları) günlük doz 4 g'dır. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli, Tablo I). Kistik fibrozlu hastalarda daha yüksek dozlar (daha büyük çocuklarda günde 90mg/kg'a kadar) kullanılmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

3 aylık ve daha küçük 135*** pediyatrik hastada (vücut ağırlığı >1,500 g) yapılan çalışmalara dayanarak MSS dışı enfeksiyonlarda aşağıdaki dozaj takvimi önerilir:

Yaşı 1 haftadan küçükler: 12 saatte bir 25 mg/kg Yaşı 1-4 hafta arası hastalar: 8 saatte bir 25 mg/kgYaşı 4 hafta- 3 ay arası hastalar: 6 saatte bir 25 mg/kg.

Daha küçük (yaşamın ilk haftasında) prematüre bebeklerde (ağırlık: 670-1,890 g) yapılan yayımlanmış bir doz saptama çalışmasında, 15-30 dakikalık infüzyonla 12 saatte bir verilen 20mg/kg dozu çoklu dozlardan sonra sırasıyla 43 mikrogram/ml ve 1,7 mikrogram/ml ortalamapik ve vadi plazma imipenem konsantrasyonları sağlamıştır. Ancak TIENAM I.V.'ninçoklu dozlarından sonra yenidoğanlarda silastatin hafif düzeyde birikebilir. Bu birikimingüvenliği bilinmemektedir.

Nöbet riski nedeniyle MSS enfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda TIENAM I.V. önerilmez.

Yeterli veri bulunmadığından TIENAM I.V. böbrek fonksiyon bozukluğu olan, 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

TIENAM I.V. ile yapılan klinik çalışmalarda (pazarlama sonrası çalışmalar dahil) 18 yaş ve üzeri yaklaşık 3600 hastadan yaklaşık 2800'ü TIENAM I.V. almıştır. TIENAM I.V. alanhastalarda, 65 yaş ve üzeri yaklaşık 800 kişiye ait veriler mevcuttur; bunlara 75 yaş ve üzeriyaklaşık 300 hasta dahildir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililikyönünden genel farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ile gençhastalar arasında yanıt yönünden farkları ortaya koymamıştır. Ancak yine de bazı yaşlıbireylerde daha fazla duyarlılık olasılığı da dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrekfonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrekfonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm6.1)

• Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlarına aşırı duyarlılık

• Diğer beta laktam antibakteriyel ajanlarına (ör: penisilinler veya sefalosporinler)şiddetli aşırı duyarlılık (ör: anaflaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonları)

Bir hasta 3 aylıktan büyüktü.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerinseçilmesi risk gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanınuygunluğu dikkate alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılıköyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

TIENAM I.V. ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatlearaştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.3). TIENAM I.V.'ye alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedaviderhal bırakılmalıdır.

(Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisigerektirir.)

Hepatik

İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakındanizlenmelidir.

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Dozayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Hematoloji

İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

Antibakteriyel spektrum

İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyelderi ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlıduyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması veduyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkinçok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisi içinuygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yeraldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımıendike olabilir.

Psödomonas aeruginosa

enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylıendikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eş zamanlıkullanımı endike olabilir (bkz. bölüm 4.1).

Valproik asit ile etkileşim

İmipenem/silastastin ile valproikönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Clostridioides difficile

Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasındadeğişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasında ishal görülentüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.8).

İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve

Clostridioides difficile

için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Menenjit

TIENAM I.V. menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde MSS advers reaksiyonları meydana gelebilir; bubölümdeki 4.2 ve 4.4 "Merkezi sinir sistemi" maddelerine bakınız.

Merkezi sinir sistemi

Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonları bildirilmiştir.

Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonubozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen dozplanlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olanhastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkatedilmelidir.

Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabi tutulmalıdır.MSS semptomlarının devam etmesi halinde TIENAM I.V. dozu azaltılmalı veyasonlandırılmalıdır.

Kreatinin klirensi < 15 ml/dak olan hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığı sürece TIENAM I.V. almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, TIENAM I.V. yalnızca, fayda,potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik populasyon

TIENAM I.V.' nin 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini >2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinik verileryetersizdir. Ayrıca yukarıdaki

Merkezi sinir sistemi

bölümüne bakınız.

Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli TIENAM I.V. kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarakdeğerlendirilmesi zorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemleralınmalıdır.

Biyolojik testler

TIENAM I.V. beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoetik organ sistem fonksiyonlarınınperiyodik değerlendirilmesi önerilir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 37,6 mg sodyum (1,6 mmol) içerir ve bu durum, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının % 1,9'una eşdeğerdir.

Bu durum, kontrollü sodyum diyetindeki hastalar tarafından dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gansiklovir ve TIENAM I.V.'yi alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu tıbbi ürünler potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birliktekullanılmamalıdır.

Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit,nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproikasit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veyaantikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilenantikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir.Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR'deki (uluslararasınormalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılıkgösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veyakısa süre sonra INR'nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

TIENAM I.V. ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. TIENAM I.V.' nin probenesit ile birlikteverilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda geri kazanımını dozun % 60'ı kadarazaltmıştır. TIENAM I.V. ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyesini ve silastatinyarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatinin idrarda geri kazanımına (recovery) etkietmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Bu sonuçların pediyatrik hastalar için geçerliliği bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. bölüm 5.3).İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

TIENAM I.V., gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğin önemlimiktarlara maruz kalması olası değildir. TIENAM I.V. kullanımı gerekli görülüyorsa, çocukiçin anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmipenem/silastatin tedavisinin kadın veya erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, bu ürünle ilişkili bazı hastaların araç veya makine kullanmabecerilerini etkileyebilecek bazı yan etkiler (halüsinasyon, sersemlik, uyku hali ve vertigo gibi)vardır. (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1.723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2), diyare (%1,8), kusma (% 1,5), döküntü (% 0,9), ateş (% 0,5), hipotansiyon (% 0,4), nöbet (% 0,4) (bkz.bölüm 4.4), sersemlik (% 0,3), kaşıntı (% 0,3), ürtiker (% 0,2), somnolans (% 0,2). Benzerolarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flebit/tromboflebit (% 3,1), enjeksiyonbölgesinde ağrı (% 0,7) enjeksiyon bölgesinde eritem (% 0,4), damar sertleşmesi (% 0,2)'dir.Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10) ,Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), Çok seyrek (< 1/10.000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Olay
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Seyrek	psödomembranöz kolit, kandidiyazis
	Çok seyrek	gastroenterit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Yaygın	eozinofili
	Yaygın olmayan	pansitopeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, trombositoz
	Seyrek	agranülositoz
	Çok seyrek	hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	anafilaktik reaksiyonlar
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	halüsinasyonlar dahil psişik rahatsızlıklar ve zihin karışıklığı durumları
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	nöbetler, myoklonik aktivite, sersemlik, somnolans
	Seyrek	ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallik
	Çok seyrek	miyastenia gravis şiddetlenmesi, baş ağrısı
	Bilinmiyor	ajitasyon, diskinezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Seyrek	duyma kaybı
	Çok seyrek	vertigo, tinnitus
Kardiyak hastalıklar	Çok seyrek	siyanoz, taşikardi, palpitasyon
Vasküler hastalıklar	Yaygın	tromboflebit

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Olay
	Yaygın olmayan	Hipotansiyon
	Çok seyrek	yüz kızarması
Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok seyrek	dispne, hipervantilasyon, faringeal ağrı
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	ishal, kusma, bulantı Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya kusma granülositopenik hastalarda,TIENAM I.V. ile tedavi edilen granülositopenik olmayan hastalara oranla daha sık meydana gelmektedir.
	Seyrek	diş ve/veya dil lekelenmesi
	Çok seyrek	hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi,salivasyon artışı
Hepatobilier hastalıklar	Seyrek	karaciğer yetmezliği, hepatit
	Çok Seyrek	fulminan hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Yaygın	döküntü (örn. ekzantem)
	Yaygın olmayan	ürtiker; pruritus
	Seyrek	toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem Stevens-Johnson Sendromu, eritemamultiforme, eksfoliyatif dermatit
	Çok seyrek	hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri
Kas iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok seyrek	poliartralji, torakal omurga ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Seyrek	akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri poliüri, idrar renk bozukluğu (zararsızdırve hematüri ile karıştırılmamalıdır)Prerenal azotemiye veya böbrekbozukluğu fonksiyonuna yatkınlaştıranfaktörler var olduğundan TIENAMI.V.'nin böbrek fonskiyonudeğişmelerindeki rolünündeğerlendirilmesi güçtür.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Çok seyrek	pruritus vulva
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Yaygın olmayan	ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem
	Çok seyrek	göğüste rahatsızlık, asteni/kuvvetsizlik
Araştırmalar	Yaygın	serum transminaz artışları, serum alkalin fosfataz artışları
	Yaygın olmayan	Bir pozitif direkt Coombs' testi, uzayan protrombin süresi, hemoglobin azalması,serum bilirubin artışı, serum kreatininartışları, kan üre azotu artışları

Pediyatrik (>

3 aylıktan^

>3 aylık 178 pediyatrik hasta üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar yetişkinler için bildirilenler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile meydana gelebilecek semptomlar, advers reaksiyon profili ile uyumludur. Nöbet, konfüzyon, titreme, bulantı, kusma, hipotansiyon, bradikardi.

TIENAM I.V. ile doz aşımının tedavisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İmipenem - silastatin sodyum hemodiyalize tabi tutulabilir. Ancak, bunun doz aşımı tedavisindeki değeri bilinmemektedir. Tüm doz aşımı olgularında TIENAM I.V. kesilmeli;semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Karbapenemler ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması

TIENAM I.V. iki bileşenden oluşmaktadır: imipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.
Imipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri

Streptomyces cattleya

tarafından üretilmektedir.imipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) Gram-pozitif veGram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz-I'nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının MIK'i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:

• Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretimininazalması nedeniyle)

• PBP'lerin imipeneme affinitesi azalmıştır

• İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde,gram pozitif ve gram negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğu beta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eşdirenç gösterir. İmipenem ile kuinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çapraz dirençbulunmamaktadır.

Kesme noktaları

İmipenem için EUCAST M

TK

sınır değerleri aşağıdaki gibidir (v12.0 01-01-2022'den itibaren geçerlidir):

Organizma Grubu	Minimum İnhibitör Konsantrasyonlar (mg / L)
	Duyarlı <	Dirençli>
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales^ (Morganella morganii, ProteusProvidencia türleri!	0,001	4
Pseudomonas türleri	0,001	4
Acinetobacter türleri	2	4
Staphylococcus türleri	Sefoksitin duyarlılığından hesaplanmıştır
Enterococcus türleri	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	Benzilpenisilin duyarlılığından hesaplanmıştır
Streptococcus pneumoniae	2	2
Viridans group streptokoklar	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxalla catarrhalis^	2	2
Gram-positive anaerobes (Clostridioides difficile dışında)	2	4
Gram-negative anaeroblar	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Non-species related breakpoints3	2	4

¹ Morganella morganii, Proteus spp. ve Providencia spp. yüksek oranda imipenemmaruziyetini gerektirir.

² Duyarlı olmayan izolatlar nadirdir veya henüz bildirilmemiştir. Bu tür herhangi bir izolatüzerindeki tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testi sonucu doğrulanmalı ve izolatbir referans laboratuvara gönderilmelidir.

³ Başta PK/PD verilerine dayanılarak ve özgül türlerin MIK dağıtımlarından bağımsızolarak türler ile ilgili olmayan kesme noktası tespit edilmiştir. Bunlar sadece türler ileilgili kesme noktaları veya dipnotların değerlendirmesinde belirtilmeyen türler içinkullanılmaya yöneliktir.

Duyarlılık

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir.Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı madde kullanımının en azından bazı enfeksiyon türlerindeşüpheye yol açacak kadar yüksek olduğu durumlarda uzman tavsiyesine başvurulmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler:Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

(Metisiline duyarlı)*

Staphylococcus

coagulase negatif (Metilisiline duyarlı)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenesStreptococcus viridanlarGram negatif aeroblar:

Citrobacter freundii Enterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (önceden Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalisSerratia marcescensGram pozitif anaeroblar:

Clostridium perJTingens**

Peptostreptococcus

türleri**

Gram negatif anaeroblar:

Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grubuFusobacterium türleri.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella türleriVeillonella spp.

Direnç geliştirmiş türler problem olabilir:

Gram negatif aeroblar:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosaDoğal olarak dirençli türler:

Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus faecium

Gram negatif aeroblar:

Some strains of Burkholderia cepaciaPseudomonas cepacia) Legionella spp.

formerly

Stenotrophomonas maltophiliaXanthomonas maltophilia,

Pseudomonas maltophilia)

Diğerleri:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

*Bütün metlisine dirençli

stafilokoklar5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İmipenem

Emilim

TIENAM IVnin 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram /ml arasında ve 1000mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram /ml arasında değişen pik imipenem plazma seviyelerineyol açmıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben ortalama pikplazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram /ml olmuştur. Bu dozlarda imipenem plazmaseviyeleri dört - altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım

İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık % 20'dir.

Biyotransformasyon

İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery'ler) % 5 ile % 40 arasındaolmuş, ortalama geri kazanım da % 15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipeneminhem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

Eliminasyon

İmipenemin plazma yarı ömrü bir (1) saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70'i on saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımısaptanmamıştır. 500 mg/500 mg TIENAM I.V. dozu sonrasında sekiz saate kadar imipenemidrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml'yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrardaantibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıylaatılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilenTIENAM I.V. rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Veri bulunmamaktadır.

Silastatin

Emilim

TIENAM IV' nin 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 pg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 pg/ml arasındave 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 pg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg, 500mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazma seviyelerisırasıyla 22, 42 ve 72 pg/ml olmuştur.

Dağılım

Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %40'tır.

Biyotransformasyon

Yaklaşık olarak % 10'u N-asetil metaboliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin aktivitesine benzer şekilde, dehidropeptidaza karşı inhibitör aktivitesi vardır. Dehidropeptidaz-I'in böbrekteki aktivitesi, silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normalseviyelere dönmüştür.

Eliminasyon

Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık % 70-80'i, TIENAM I.V. verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak geri kazanılmıştır.Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Böbrek yetmezliği

Tek bir 250 mg/250 mg TIENAM I.V. intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klirensi (CrCl) 50-80 ml/dak/1,73 m2), orta (CrCL 30-<50ml/dk./1,73 m2) ve ciddi (CrCL <30 ml/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği sırasıyla, normalböbrek fonksiyonuna (CrCL >80 ml/dak/1,73 m2) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9 kat ve2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, fonksiyonunasahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2,0 kat ve 6,2 kat olarak artmıştır.Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24 saat sonra verilen tekbir 250 mg/250 mg intravenöz TIENAM I.V. dozundan sonra, imipenemin ve silastatininEAA'leri sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur. İmipenem ile silastatinin idrardageri kazanımı, böbrek klirensi ve plazma klirensi,TIENAM I.V.'nin intravenöz verilmesinitakiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu olanhastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin,hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

İmipenem için ortalama klirens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla % 45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı başına 15/15mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA' si 500 mg/500 mg dozalan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA'ye göre yaklaşık % 30 daha yüksektir. Daha yüksek birdozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip eden maruziyet, 1000mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla % 9 daha yüksektir.

Yaşlılar

Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir TIENAM I.V. 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20dakikadan uzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafifböbrek yetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir.İmipenem ile silastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7 dakika ve 69 ± 15dakikadır. Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahipdeğildir ve imipenem/silastatin birikmesi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesiimipenem'in tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar,imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma,inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir.İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilennormal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen birintravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternalintolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir,teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artışgörülmüştür (bkz. bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum bikarbonat.

6.2. Geçimsizlikler

TIENAM I.V. kimyasal olarak laktatla geçimsizdir, laktatlı çözücülerle hazırlanmamalıdır. Bununla birlikte, bir laktat solüsyonunun infüze edildiği bir IV sistemineuygulanabilir.

TIENAM I.V. diğer antibiyotiklerle karıştırılmamalı ya da fiziksel olarak eklenmemelidir. Ancak TIENAM I.V. aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklerle de eşzamanlı kullanılabilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Sulandırma Sonrasında:

Bkz. Bölüm 6.4

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız.” Hazırlanan solüsyonu dondurmayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

HAZIRLANAN TTENAM T.V. SOLÜSYONUNUN STABİLİTESİ

Seyreltici Oda sıcaklığı (25^oC)Buzdolabı (4^o C)

İzotonik sodyum klorür	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz, suda	4 saat	24 saat
% 10 Dekstroz, suda	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,9 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,45 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,225 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 Dekstroz ve % 0,15 KCl	4 saat	24 saat
Mannitol % 5 ve % 10	4 saat	24 saat
	18

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Steril toz içeren tek flakonluk ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon sadece tek kullanım içindir.

Sulandırma:

Her bir flakonun içeriği 100 ml uygun infüzyon çözeltisine aktarılmalıdır (bkz. bölüm 6.2 ve 6.3):

Önerilen bir prosedür, flakona yaklaşık 10 ml uygun infüzyon çözeltisinin eklenmesidir.

İyice çalkalayın ve sonuçta ortaya çıkan karışımı infüzyon çözeltisi kabına dökün.

DİKKAT: KARIŞIM DOĞRUDAN İNFÜZYON İÇİN DEĞİLDİR.

Flakon içeriğinin infüzyon çözeltisine tamamen aktarıldığından emin olmak için ek bir 10 ml infüzyon çözeltisiyle tekrarlayın. Ortaya çıkan karışım, berraklaşıncaya kadar çalkalanmalıdır.Yukarıdaki prosedürü takiben sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu hem imipenem hem desilastatin için yaklaşık olarak 5 mg/ml'dir.

Rengin renksizden sarıya değişimi ürünün tesirini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbul Tel: (0212) 336 10 00Fax: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

10.06.2009- 127/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 10.06.2009 Ruhsat yenileme tarihi : 23.10.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ