Etkin madde:

Olmesartan medoksomil

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

6 ile 18 yaş arasındaki çocuk ve ergenlerde hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.2).4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

HİPERSAR'ın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 mg'dır. Kan basıncı bu dozla yeterli ölçüde kontrol edilemeyen hastalarda HİPERSAR dozu, optimal bir doz olarak günde bir kez20 mg'a yükseltilebilir. Kan basıncında ek bir azaltma gerekiyorsa HİPERSAR dozu gündemaksimum 40 mg'a artırılabilir veya hidroklorotiazid tedavisi eklenebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4,4.5 ve 5.1).

HİPERSAR'ın antihipertansif etkisi esas olarak tedavinin başlangıcından itibaren iki hafta içinde ortaya çıkar ve tedavinin başlangıcından itibaren 8 haftada maksimuma ulaşır. Bu durum,bir hastanın doz rejimi değiştirilmeden önce göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Film kaplı tabletin, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın her gün aynı zamanda, örneğin sabah kahvaltısında alınması önerilir. Tablet yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınmalıdır (örneğin 1bardak su). Tablet çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 20-60 mL/dak), daha yüksek dozajlara ilişkin sınırlı deneyim olması nedeniyle maksimum doz, her gün 20 mg olmesartanmedoksomildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 20 mL/dak),sadece sınırlı deneyim olduğu için olmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için tavsiye edilen dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda, başlangıç dozu olarak günde bir kez 10 mgolmesartan medoksomil önerilmektedir ve günlük maksimum doz 20 mg'ı aşmamalıdır.Diüretik ve/veya diğer antihipertansif maddeler alan karaciğer yetmezliği olan hastalarda kanbasıncının ve böbrek fonksiyonunun yakından takibi önerilir. İleri derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır, bunedenle bu hasta grubunda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Olmesartanmedoksomil safra kesesi tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).Pediyatrik popülasyon:6 ile 18 yaş arasındaki çocuk ve ergenlerde:

6 ile 18 yaş arasındaki çocuk ve ergenlerde önerilen başlangıç dozu günlük 10 mg'dır. Eğer hastanın kan basıncı bu dozda yeterli olarak kontrol altına alınamazsa, olmesartan medoksomildozu günde 20 mg'a çıkarılabilir. 35 kg ve üzerindeki çocuklarda kan basıncında ek bir azaltmagerekiyorsa HİPERSAR dozu günde maksimum 40 mg'a artırılabilir. 35 kg'ın altındakiçocuklarda doz miktarı günde maksimum 20 mg olmalıdır.

Diğer pediyatrik popülasyon:

Olmesartan medoksomilin, 1 ile 5 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Mevcut güncel veriler Bölüm 4.8 ve 5.1'de sunulmaktadır. Ancak bu verilerışığında, pozolojiye yönelik herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Olmesartan medoksomil, güvenlilik ve etkililik verilerinin yeterli olmayışı nedeniyle 1 yaş altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda genel olarak doz ayarlaması gerekmez (renal yetmezlikteki doz önerileri için bkz. Bölüm 4.2). Dozun günlük maksimum doz olan 40 mg'a yükseltilmesi gerekendurumlarda, kan basıncı yakından izlenmelidir.4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya ilacın diğer bileşenlerinden birine aşırı duyarlılık.

- Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

- Safra kanalı obstrüksiyonu (bkz. Bölüm 5.2).

- HİPERSAR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

İntravasküler hacmin azalması:

Kuvvetli diüretik tedavi, gıdayla alınan tuzda kısıtlama, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyumda azalma olan hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra semptomatikhipotansiyon meydana gelebilir. Olmesartan medoksomil uygulanmadan önce bu gibi durumlardüzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonuyla ilgili diğer hastalıklar:

Vasküler tonüs ve renal fonksiyonun ağırlıkla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olduğu hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arterstenozu dahil, altta daha önceden renal hastalığı var olan hastalarda), bu sistemi etkileyen diğerilaçlarla tedavi, hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ileilişkilendirilmiştir. Benzer etkilerin olasılığı, anjiyotensin II reseptör antagonistleri için hariçbırakılamaz.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozlu hastalar veya çalışan tek böbreğinde arter stenozu olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiklerinde artanşiddetli bir hipotansiyon ve renal yetmezlik riski vardır.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda olmesartan medoksomil kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrekbozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) olmesartan medoksomil kullanımıönerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Kısa bir süre önce böbrek transplantasyonu yapılmışhastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (yani, kreatinin klerensi < 12mL/dak) olmesartan medoksomil uygulanmasına ilişkin hiçbir deneyim yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hasta grubunda olmesartan medoksomilin kullanılması önerilmemektedir (hafif ileorta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız).

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanımı hiperkalemiye neden olabilir.

Yaşlılarda, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda, potasyum seviyelerini yükselten diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak tedavi olan ve/veya araya başka hastalıklar girenhastalarda bazen ölümcül olabilen risk artış göstermektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımına karar vermeden önce, fayda-risk oranı değerlendirilmeli ve diğer alternatifler göz önündebulundurulmalıdır (ayrıca bkz. "Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin çift blokajı(RAAS)").

Hiperkalemi için göz önünde bulundurulması gereken ana risk faktörleri şunlardır:

- Diyabet, böbrek yetmezliği, yaş (> 70 yaş)

- Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen bir veya birden fazla ilaçla ve/veyapotasyum takviyeleri ile birlikte kullanılması. Bazı tıbbi ürünler veya tıbbi ürünlerin aitolduğu terapötik sınıf hiperkalemiyi tetikleyebilir: potasyum içeren tuz ikame ürünleri,potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri,NSAİİ'lar (selektif COX-2 inhibitörleri dahil), heparin, immünosüpresör olaraksiklosporin veya takrolimus, trimetoprim.

- Başta dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz, böbrekyetmezliğinin ağırlaşması, böbrek fonksiyonunun aniden kötüleşmesi (örn. enfeksiyonhastalıkları), hücresel liziz (örn. akut ekstremite iskemisi, rabdomiyoliz, uzun sürelitravma) olmak üzere araya giren başka hastalıklar. Riskli hastalarda serum potasyumseviyesinin yakından takip edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Lityum:

Diğer anjiyotensin-II reseptör antagonistleriyle olduğu gibi lityum ve olmesartan medoksomil kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Aort veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları, renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ilaçlara genellikle cevap vermeyeceklerdir. Bu nedenle bu gibi hastalardaolmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir.

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ilekilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi göstermiştir. Birhasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyolojiyoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanıbıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn.gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar:

Diğer anjiyotensin II antagonistleriyle olduğu gibi, muhtemelen, düşük renin seviyelerinin siyah hipertansif popülasyonda daha yüksek bir prevalansı olması nedeniyle siyah olmayanhastalara nazaran siyah hastalarda olmesartan medoksomilin kan basıncım düşürme etkisi birmiktar daha azdır.

Gebelik:

Gebelik esnasında anjiyotensin II antagonistlerine başlanmamalıdır. Sürekli anjiyotensin II antagonist tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda,gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılantedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajanla olduğu gibi iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olanlarda aşırı kan basıncı düşmesi miyokard enfarktüsü veya felçlesonuçlanabilir.

Bu ilaç laktoz (sığır kaynaklı) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin olmesartan medoksomil üzerindeki etkileri:

Diğer antihipertansif ilaçlar:

Olmesartan medoksomilin kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla artabilir.

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokerleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum takviyeleri veya potasyum tutucu diüretikler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımıyla elde edilen deneyim bazında potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz ikame ürünleri veyaserum potasyum seviyelerini artırabilen diğer ilaçlarla (örn. heparin) birlikte kullanım, serumpotasyumunda artışlara yol açabilir ( bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle bu gibi ilaçların birliktekullanımı önerilmez.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar):

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'lar) (>3 g/gün dozlarında asetilsalisilik asit ve COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, glomerüler filtrasyonuazaltarak sinerjistik olarak hareket edebilirler. NSAİİ'lar ve anjiyotensin II antagonistlerininbirlikte kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski meydana gelir. Tedavinin başlangıcındahastanın böbrek fonksiyonunun izlenmesi kadar hastanın düzenli hidrasyonu da önerilmelidir.

Ayrıca birlikte uygulanmaları, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin etkinliğinde kısmi bir kayba yol açarak bunların antihipertansif etkisini azaltabilir.

Safra asidi bağlayıcı madde kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanmasıilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundanen az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Diğer bileşikler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımında orta düzeyde bir azalma gözlenmiştir. Varfarin ve digoksinle birlikte uygulanmasınınolmesartanın farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Lityum:

Lityum ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistlerinin birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri döndürülebilir yükselmelerve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle olmesartan medoksomil ve lityumun kombinasyonhalinde kullanılması önerilmez. (bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyonun kullanılmasının gerekliolduğu kanıtlanırsa serum lityum seviyesinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Diğer bileşikler:

Sağlıklı deneklerdeki spesifik klinik çalışmalarda araştırılmış bileşikler arasında varfarin, digoksin, bir antasit (magnezyum alüminyum hidroksit), hidroklorotiyazid ve pravastatinbulunmaktadır. Klinik olarak önemli hiçbir etkileşim gözlenmemiştir ve özellikle varfarininfarmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerine olmesartan medoksomilin anlamlıhiçbir etkisinin olmadığı gözlenmiştir.

Olmesartanınin vitroolarak insan sitokrom P450 enzimleri 1A 1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir inhibitör etkisi olmamış ve sıçan sitokromP450 aktiviteleri üzerinde minimum indükleyici etkisi olmuş veya hiç etkisi olmamıştır. Bunedenle bilinen sitokrom P450 enzimi inhibitörleri ve indükleyicileriylein vivoetkileşimaraştırmaları yapılmamıştır ve olmesartanla yukarıdaki sitokrom P450 enzimleriyle metabolizeolan ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim beklenmemektedir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Çocuklardaki etkileşimin yetişkinlerdekine benzer olup olmadığı bilinmemektedir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir gebelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.Gebelik dönemi

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalmanın ardından teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez.Anjiyotensin II antagonistleriyle ilgili kontrollü bir epidemiyolojik veri bulunmamakla birliktebu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Sürekli anjiyotensin reseptör blokörtedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebeliktekullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılantedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri süresince anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisi maruziyetinin, insan fetotoksisitesine (düşük böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (bkz. ayrıca Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilikverileri”).

Gebeliğin ikinci trimesteri ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, fetal böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonistleri alan bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).Laktasyon dönemi

Olmesartan, emziren sıçanların sütüne geçmektedir; fakat insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Olmesartan kullanımı sırasında emzirmeyle ilgili bilgi bulunmadığındanolmesartan önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebekemziriliyorsa güvenlik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercihedilmelidir.Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HİPERSAR'ın araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif alarak tedavi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabileceğindenreaksiyon vermeyi zayıflatabilir.4.8. İstenmeyen etkiler

HİPERSAR tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%7,7), influenza benzeri semptomlar (%4) ve sersemlik hissidir (%3,7).

Plasebo-kontrollü monoterapi araştırmalarında tedaviyle kesin olarak ilgili tek yan etki sersemlik hissidir (bu durumda insidans olmesartan medoksomille %2,5 ve plaseboyla %0,9).

Olmesartan medoksomille izlenen hipertrigliseridemi (%2 karşı %1,1) ve yüksek kreatin fosfokinaz (%1,3 karşı %0,7) insidanslarının da plaseboya kıyasla daha yüksek olduğusaptanmıştır.

Klinik araştırmalar, ruhsat sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan bildirimlerde HİPERSAR ile izlenen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Advers reaksiyonların sıklığının sınıflandırılması için aşağıdaki terminoloji kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); Çok seyrek (< 1/10.000); ,bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla zamansal ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Olmesartan medoksomilin güvenliliği, 1-17 yaş arası 361 çocuk ve adolesan ile yürütülen 2 klinik çalışma ile izlenmiştir. Advers olayların niteliği ve şiddeti, yetişkinlerde gözlenenler ilebenzer olmasına karşın, aşağıdakilerin sıklığı çocuklarda daha yüksektir.

- Yetişkinlerde bildirilmeyen burun kanaması çocuklarda yaygın bir advers olaydır (> 1/100

- <1/10)

- 3 haftalık çift kör çalışma süresince, tedavi kaynaklı baş dönmesi ve baş ağrısının insidansı,

yüksek dozlu olmesartan medoksomil grubundaki 6-17 yaş arası çocuklarda yaklaşık iki katına çıkmıştır.

Olmesartan medoksomilin pediyatrik gruptaki genel güvenlilik profili, yetişkinlerdekinden anlamlı olarak farklı değildir.Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda hipotansiyon sıklığı seyrekten yaygın olmayana doğru hafif artış göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr<http://www.titck.gov.tr/> ; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili sadece sınırlı bilgi mevcuttur. En olası doz aşımı etkisi hipotansiyondur. Doz aşımı durumunda hasta dikkatle izlenmelidir ve tedavi, semptomatik vedestekleyici olmalıdır.

Olmesartanın diyaliz edilebilirliğine ilişkin bilgi yoktur.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin-Anjiyotensin Sistemine Etkili İlaçlar, Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARBler) (Yalın)

ATC kodu: C09CA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

Olmesartan medoksomil, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin II reseptör (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II'nin kaynağı veya sentez yolundan bağımsız olarak AT1'inaracılık yaptığı bütün anjiyotensin II etkilerini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin II(AT1) reseptörlerinin seçici olarak antagonizması plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin Ive II konsantrasyonlarında yükselmelerle ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktarazalmayla sonuçlanmaktadır.

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve tip 1 (AT1) reseptörü yoluyla hipertansiyon patofizyolojisinde anlamlı bir rol oynamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı, uzun süre devam eden bir azalmaya neden olmaktadır. İlk-doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasındataşiflaksi veya tedavinin kesilmesinden sonra rebound hipertansiyon gelişmesine ilişkinherhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Olmesartan medoksomil günde tek doz ile, 24 saatlik doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlamaktadır. Günde tek doz kullanım, aynı günlük dozun günde iki kezkullanımı ile kan basıncında benzer azalma meydana getirir.

Sürekli tedaviyle, kan basıncını düşürme etkisinin önemli bir kısmı 2 hafta tedaviden sonra zaten gözlenmekteyse de, kan basıncında maksimum azalmalara tedaviye başlandıktan 8 haftasonra ulaşılmaktadır. Hidroklorotiyazidle birlikte kullanıldığında kan basıncında ek bir azalmasağlanmaktadır ve birlikte kullanılmaları iyi tolere edilmektedir.

Olmesartanın mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır. Ortalama 3.2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri veyaARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu riskazalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8,2'sinde(2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın 210'u)mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebotedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta(%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokartenfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta(%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarakdaha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta(%1,2) - 15 hasta (%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabethastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3.1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansifmaddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (serum kreatinin düzeylerinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre,son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 CI 0,75- 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşikkardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1)hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7) hastada genel mortalite, 8'e (%2,8)karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5)hastada ölümcülolmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Pediyatrik popülasyon:

Olmesartan medoksomilin pediyatrik popülasyon üzerindeki antihipertansif etkileri, 6 - 17 yaş aralığındaki 302 hipertansif hastada yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonu; tümünü siyahi hastaların oluşturduğu 112hastalık bir çalışma kolundan ve 38'ini siyahi hastaların oluşturduğu 190 kişilik farklı ırklaramensup hastalardan oluşmaktadır. Hipertansiyonun etiyolojisi ağırlıklı olarak esansiyelhipertansiyondur (siyahi grubun %87'si ve farklı ırklara mensup hastalardan oluşan grubun%67'si). 20 ile <35 kg aralığındaki ağırlığa sahip hastalar günde bir kez 2,5 mg'lık (düşük doz)veya 20 mg'lık (yüksek doz) olmesartan medoksomile randomize edilmiştir. >35 kgağırlığındaki hastalar günde bir kez 5 mg'lık (düşük doz) veya 40 mg'lık (yüksek doz)olmesartan medoksomil'e randomize edilmiştir. Olmesartan medoksomil vücut ağırlığına göreve doza bağımlı olarak hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını anlamlı olarakdüşürmüştür. Olmesartan medoksomil hem düşük hem de yüksek dozlarda sistolik kanbasıncım başlangıç düzeyine göre sırasıyla 6,6 ve 11,9 mmHg düşürmüştür. Bu etki; olmesartanmedoksomil grubuna kıyasla plasebo grubunda ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncındaistatistiksel anlamlı bir rebound etkinin görüldüğü 2 haftalık randomize tedaviyi bırakmafazında da gözlenmiştir. Tedavi hem primer hem de sekonder hipertansiyonu olan pediyatrikhastalarda etkili olmuştur. Yetişkin hasta popülasyonlarında gözlemlendiği gibi kan basıncıdüşüşleri siyahi hastalarda daha azdır.

Aynı çalışmanın açık etiketli bir fazında, 1 ile 5 yaş arasında ve >5 kg ağırlığına sahip 59 hastaya üç hafta boyunca günde bir kez 0,3 mg/kg olmesartan medoksomil uygulanmıştır; dahasonra olmesartan medoksomil veya plasebo aldıkları çift kör bir fazda randomize edilmişlerdir.Yoksunluk fazının ikinci haftasının sonunda olmesartan medoksomil grubuna randomize edilenhastaların ortalama sistolik/diyastolik kan basınçları, 3/3 mmHg daha düşüktür, kanbasıncındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (%95 G.A. -2 ila 7/-1 ila 7).

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır. Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetiknefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır.

Emilim:

Gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu sırasında bağırsak mukozasında ve portal kan içinde bulunan esterazlar tarafından hızla farmakolojik olarak aktif metaboliti olmesartanadönüştürülmektedir.

Plazmada veya ifrazatta hiçbir bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış medoksomil grubu yan zinciri tespit edilmemiştir. Tablet formülasyonundaki olmesartanınortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır.

Olmesartan medoksomilin oral dozundan 2 saat kadar sonra olmesartanın ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılmaktadır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'akadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Olmesartanın biyoyararlanımında gıdanın asgari etkisi vardır ve bu nedenle olmesartan medoksomil, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili, klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemektedir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinine yüksek ölçüde bağlanmaktadır (%99,7) fakat, (varfarin ve olmesartan medoksomil arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmamasıyla teyit edildiğigibi) olmesartan ile birlikte uygulanan ve proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarlaarasında klinik olarak anlamlı, proteine bağlanmada yer değiştirme etkileşim potansiyelidüşüktür. Olmesartan kan hücresine ihmal edilebilir ölçüde bağlanmaktadır. İntravenöz dozdansonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16-29 L).

Biyotransformasyon:

Toplam plazma klirensi tipik olarak 1,3 L/sa'tir (VK, %19) ve hepatik kan akımına (yaklaşık 90 L/sa) göre nispeten yavaştır. 14C-işaretli tek bir olmesartan medoksomil oral dozununardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarla atılmış (büyük çoğunluğuuygulamadan sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin kalanı feçesle atılmıştır. %25,6'lıkbiyoyararlanım bazında absorbe edilen olmesartanın hem renal (yaklaşık %40) hem de hepato-bilier (yaklaşık %60) yoldan atıldığı hesaplanabilir. Atılan bütün radyoaktivitenin olmesartanolduğu tespit edilmiştir. Önemli diğer bir metabolit tespit edilmemiştir. Olmesartanınenterohepatik dolaşımı asgaridir. Olmesartanın büyük bir kısmı bilier yoldan atıldığı için bilierobstrüksiyonlu hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Birden fazla oral dozdan sonra olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmış ve 14 gün tekrarlanan dozdansonra daha fazla bir birikim gözlenmemiştir. Renal klirens yaklaşık olarak 0,5-0,7 L/sa'tir vedozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Olmesartanm farmakokinetiği, 1 ile 16 yaşları arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda araştırılmıştır. Olmesartanın pediyatrik hastalardaki klirensi, vücut ağırlığına göreayarlandığında yetişkin hastalarınki ile benzerdir. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik bireyleriçin mevcut farmakokinetik bilgi yoktur.

Yaşlılar:

Genç hipertansif hastalarla kıyaslandığında, yaşlı hipertansif hastalarda (65-75 yaş) kararlı durumda gözlenen EAA yaklaşık olarak %35, çok yaşlı hastalarda ( > 75 yaş) yaklaşık %44artmıştır. Bu durum, bu hasta grubunda renal fonksiyondaki ortalama azalma ile kısmenilişkilendirilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastaların kararlı durumdaki EAA'ları, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla %62, %82 ve %179artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Oral yoldan tek uygulamadan sonra hafif ve orta ölçüde hepatik yetmezliği olan hastalarda olmesartanın EAA değerleri, karşılaştırılan uygun sağlıklı kontrollerden, sırasıyla %6 ve %65daha fazladır. Dozdan 2 saat sonra sağlıklı deneklerde, hafif hepatik yetmezliği olan hastalardave orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda olmesartanın bağlanmamış fraksiyonusırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41'dir. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalardatekrarlı dozlamanın ardından, olmesartan ortalama EAA değeri, sağlıklı kontrol grubuna göreyaklaşık olarak %65 daha yüksektir. Olmesartan ortalama Cmaksdeğerleri, karaciğer yetmezliğiolan bireylerde ve sağlıklı bireylerde benzerdir. Olmesartan medoksomil şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

İlaç etkileşimleri

Safra asidi bağlayıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaksdeğerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sında %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında Cmaksve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelamhidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm4.5).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil, diğer AT1reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: kan üre azotunun(BUN) ve kreatinin yükselmesi: (bloke edici AT1reseptörlerinin böbreklerde neden olduğufonksiyonel değişiklikler yoluyla); kalp yükünün azalması; kırmızı kan hücreleri (eritrositler,hemoglobin, hematokrit) parametrelerinde azalma; renal hasarın histolojik belirtileri (renalepitelyumda rejeneratif lezyonlar, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu yan etkiler, diğer AT1reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerindeki pre-klinik araştırmalarda da meydanagelmiştir ve birlikte oral sodyum klorür uygulamasıyla azaltılabilmektedir.

Her iki türde de artan plazma renin aktivitesi ve böbreklerin jukstaglomerüler hücrelerinde hipertrofi/hiperplazi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri ve diğer AT1reseptör antagonistleri içintipik etkiler olan bu değişikliklerin klinik bir öneminin olmadığı görülebilir.

Diğer AT1reseptör antagonistleri gibi olmesartan medoksomilin,in vitrohücre kültürlerinde kromozom kopmaları insidansını artırdığı bulunmuştur. 2000 mg/kg'a kadar çok yüksek oraldozlarda olmesartan medoksomilin kullanıldığı farklıin vivoaraştırmalarda ilgili hiçbir etkigözlenmemiştir. Kapsamlı bir genotoksisite testinin genel verileri, klinik kullanım koşullarıaltında olmesartanın genotoksik etkiler meydana getirmesinin olası olmadığını göstermektedir.

Olmesartan medoksomil, transgenik modellerin kullanıldığı 6 aylık 2 karsinojenite araştırmasında test edildiğinde farelerde ve 2 yıllık bir araştırmada sıçanlarda karsinojenikdeğildir.

Sıçanlarda üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etkiye ilişkin hiçbir delil yoktur. Diğer anjiyotensin II antagonistlerle olduğu gibiolmesartan medoksomile maruz bırakmanın ardından yavruların hayatta kalması azalmış vegebeliğin geç dönemlerinde ve emzirmede ana hayvanlarda maruz bırakmadan sonraböbreklerde pelvik dilatasyon görülmüştür. Diğer antihipertansif ajanlarla olduğu gibiolmesartan medoksomilin, gebe tavşanlarda gebe sıçanlara nazaran daha toksik olduğugösterilmiştir; bununla birlikte fetotoksik bir etkiye ilişkin hiçbir belirti yoktur.