Airplus 50/250mcg Capsair İnhalasyon İçin Toz Içe... Kısa Ürün Bilgisi

Solunum Sistemi » Solunum Sisteminde Tıkanma - Astım İlaçları » Adrenerjikler (İnhalan) » Adrenerjikli Kombinasyonlar » Salmeterol Kombinasyonları

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
AİRPLUS 50/250 mcg capsaiı inhalasyon için toz içeren kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM


*50 mcg Salmeterol'e eşdeğer.
Yardımcı maddeler: Laktoz

Yardımcı maddeler için

6. re

bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU İnhalasyon için toz içeren kapsül
Flesh opak, natural transparan renk kapsül içerisinde beyaz toz.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasy onlar
Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularında semptomları ve atak sıklığım azaltır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
AİRPLUS sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.
Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için AİRPLUS'ı düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.
Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları AİRPLUS dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.
Astım
Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan AİRPLUS ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük doz açısından, günde 1 kez uygulanan AİRPLUS da değerlendirmeye dahil edilebilir.
Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren AİRPLUS verilmelidir.
Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edileuıiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda AİRPLUS ile değiştirilmesi astım kontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız İnhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin AİRPLUS ile değiştirilmesi astım kontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgi için lütfen Farmakodinamik özellikler bölümüne bakınız,
Tavsiye Edilen Dozlar
12 yaş ve üzeri adolesanlar:
Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikro gram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon
propiyonat).
veya
günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon
propiyonat).
veya
günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 500 mikrogram flutikazon propiyonat).
18 yaş ve üzeri yetişkinler:
Yetişkinlerde 14 güne kadar tüm AİRPLUS dozlarının iki katına çıkarılması ile düzenli olarak günde iki kez alınan doz karşılaştırılabilir güvenlilik ve tolerabilitededir ve bu durum astım tedavi rehberlerinde gösterildiği gibi hastalar ilave kısa süreli inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyduklarında (14 güne kadar) göz önünde bulundurulabilir.
Kronik Obstıüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)
Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram-50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır. Günde iki kez alınan 50/500 mikrogramlık
maksimum salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun tüm nedenlere bağlı ölümleri azalttığı gösterilmiştir (Bkz. 5.2 Klinik çalışmalar).
Uygulama şekli:
AİRPLUS, sadece oral inhalasyon içindir.
AİRPLUS inhalasyon tozu kapsülleri yalnızca kutudan çıkan cihaz ile tatbik edilmelidir. İnhalasyon cihazı yoluyla nefes alındığında ilaç akciğerlere ulaşır. Bu nedenle, cihazın ağız parçası aracılığıyla derin ve güçlü nefes alınması önemlidir.
Olası bir kandida enfeksiyonu riskim azaltmak için her doz uygulamasından sonra ağzın su ile iyice çalkalanması ve tUkürülmesi önerilmektedir. Ayrıca ağzın su ile çalkalanması boğaz irritasyonunu engellemeye ve sistemik etki riskinin azaltılmasına muhtemelen yardımcı olabilir.
İlacın akciğerlerdeki hedef bölgelere ulaşabilmesi ve uygun şekilde kullanıldığından emin olunması için doktor veya bir başka sağlık personeli kullanım talimatına uygun olarak cihazın nasıl kullanılacağım hastalara öğretmeli ve göstermeli» kapsüllerin sadece cihaz aracılığıyla inhalasyon yolu ile uygulanması gerektiği ve yu tu İm aması konusunda hastayı uyarmalıdır.
Hastaların jelatin kapsülün parça lan ab ileceğin i ve küçük jelatin parçalarının İnbalasyondan sonra ağız veya boğaz bSIgesine al aşabileceğini bilmesi önemlidir. Hastaya jelatinin zararsız olduğu, ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defodan fazla delmemek suretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeye indirilebilir.
Kapsüller blister ambalajından kullanımdan hemen 5nce çıkarılmalıdır.
Kullanıma ilişkin detaylı bilgi kullanma talimatında mevcuttur, İnhalasyon cihazının doğru kullanımı için aşağıda verilen kuralları dikkatle izleyiniz.
İnhalasyon cibazı kullanım talimatları
1.₇ 2. ve 3. Toz başlığını yukarı doğru çekerek açınız. Daha sonra ağızlık parçasını açınız.
4. Blister ambalajından bir AİRPLUS inhalasyon için toz içeren kapsülü çıkarınız (kullanımdan hemen önce çıkarınız) ve şekilde gösterildiği gibi merkezi hazneye yerleştiriniz. Kapsülün hazneye hangi yönde yerleştirildiği Önemli değildir.
5. Ağızlık parçasını bir “klik” sesi duyuncaya değin sıkıca kapatınız. Toz başlığını açık bırakınız.
6. ve

7.

İnhalasyon cihazını ağızlık parçası yukarıda olacak şekilde tutunuz ve kapağı bastırarak kapatınız.

Böylece kapsülde delikler açılacak ve nefes aldığınızda ilacın salıverilmesini sağlayacaktır.
8. Nefesinizi tam olarak veriniz,
önemli: Hiçbir zaman ağızlık parçasına doğru nefes vermeyiniz.
9. İnhalasyon cihazının ağzını açıp, cihazı ağzınıza kadar kaldırınız ve dudaklar

ınızı

ağızlık parçasının çevresinde sıkıca kapayınız. Başınızı dik bir şekilde tutarak, yavaş ve derin bir nefes alınız; nefes alma hızınızı, kapsülün titreştiğini algılayacak şekilde ayarlayınız. Akciğerleriniz doluncaya kadar nefes alınız; nefesinizi sizi zorlamayacak bir süreyle tutunuz ve bu esnada inhalasyon cihazım ağzınızdan çıkarınız. Şimdi normal nefes alıp vermeye başlayabilirsiniz.
Basamak 8 ve 9'u bir kez daha tekrarlayınız, bu kapsülün tamamen boşalmasını sağlayacaktır.
10. Ağızlık parçasını yeniden açınız. Cihazı çevirerek kullanılmış kapsülü çıkarınız ve atınız. Sonrasında ağzınızı su ile çalkalayınız. Ağızlık parçasını ve toz başlığım kapatınız ve inhalasyon cihazınızı yerine kaldırınız.
İnhalasyon cihazını temizleme işlemi
İnhalasyon cihazını ayda bir kez yıkayınız. Kapağı ve ağızlığı açınız. Cihazı sıcak su ile yıkayarak içerisindeki tozlardan arındırınız. Cihaz içerisindeki suyu boşaltarak kağıt bez üzerinde kapak, ağızlık ve gövde kısımları açık kalacak şekilde kurumaya bırakınız. Kurumaya bırakılan cihaz kullanılmaya hazırdır. Eğer ihtiyaç varsa ağızlık kısmının dış yüzeyi ıslak olmayan nemli bir bezle silinebilir.
özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Doz modifikasyonu gerekli değildir.
Pediyatrik popüİasyon:
4-12 yaş arası çocuklarda AİRPLUS 50/100 mikrogram capsair inhalasyon için toz içeren kapsül kullanılır. 4 yaşından küçük çocuklarda AİRPLUS kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.
*
Geriyatrik popüİasyon:
Doz modifikasyonu gerekli değildir.
43 Kontrendikasyoniar
AİRPLUS, bileşenlerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz 6.1 Yardımcı maddeler listesi).
4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Astım tedavisinde normalde kademeli bir program izlenmelidir ve

hastanınklinik

olarak ve akciğer fonksiyon testleriyle izlenmelidir.
AİRPLUS hafif astım tedavisi için Önerilmez.
AİRPLUS hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün (örneğin salbutamol) kullanımım gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için değildir. Hastalara rahatlamak için kullanmaları gereken ilaçlan her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.
Belirtileri gidermek için kısa etkili bronkodilatör kullanımının artması astım kontrolünün kötüleştiğini gösterir ve bu durumda olan hastalar bir hekim tarafından tekrar muayene edilmelidir.
Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır. Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.
Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozunun artırılması düşünülmelidir. AİRPLUS'tn mevcut dozunun astımı yeterli derecede kontrol edemediği durumda hasta hekim taralından tekrar muayene edilmelidir.
Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da Önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.
Astımlı ya da KOAH'lı hastalarda alevlenme bir enfeksiyon ile ilişkili ise ilave kortikosteroid tedavisi ve antibiyotik uygulanması düşünülmelidir.
Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle AİRPLUS tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lı hastalarda tedavinin kesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.
KOAH'da yüksek doz kullanımının avantaj sağladığına ilişkin klinik kanıtlar yetersizdir.
Salmeterol/flutikazon propiyonat alan KOAH'lı hastalarla yapılan çalışmalarda pnömoni bildirimlerinde artış olmuştur (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Alevlenme ve pnömoninin klinik özellikleri sıklıkla birbirleriyle örtüştüğünden, hekimler KOAHMı hastalarda pnömoni gelişmesi olasılığına karşı dikkatli olmalıdır.
Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda AİRPLUS dikkatli kullanılmalıdır.
AİRPLUS tirotoksikozlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Tüm sempatomimetik ilaçlarla, Özellikle terapötik dozlardan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında, bazen sistolik kan basıncında ve kalp hızında artış gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir. Bu nedenle AİRPLUS önceden kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Tüm sempatomimetik ilaçlarla, terapötık dozdan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında serum potasyum düzeylerinde geçici bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, düşük serum potasyum düzeylerine eğilimi olan hastalarda AİRPLUS dikkatli kullanılmalıdır.
Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığı çok daha azdır (Bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi). Olası sistemik etkiler, Cushing sendromu, Cushing benzeri helirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanlann büyümesinde gecikme, kemik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokomu içerir Bu nedenle, astımı olanlarda inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanması önemlidir.
Stres yasatması muhtemel acil ve elektif durumlarda adrenal yanıt bozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (Bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).
Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Bazı bireyler inhale kortikosteroidlere çoğu hastada olduğundan

Haha fa?!a

duyarlılık gösterebilir.
Yetersiz adrenal cevap olasılığından dolayı, oral steroid tedavisinden inhale flutikazon propiyonat tedavisine geçirilen hastalar yakından izleyerek tedavi edilmeli ve adrenal fonksiyon düzenli olarak izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidlerin kesilmesinden sonra hipotalamik pituiter adrenal aks (HPA) fonksiyonlarının düzelmesi için birkaç ay geçmesi gerekmektedir. Stres ve şiddetli astım ataklarında sistemik steroid tedavisi kesilmiş olan hastalar tekrar oral kortikosteroid tedavisine başlamaları ve acil olarak hekimlerine başvurmaları hususunda bilgilendirilmelidir. inhaie flutikazon propiyonat tedavisine geçildiğinde, sistemik steroid dozu yavaş yavaş azaltılmalı ve hastalar stres zamanlarında ve şiddetli astım ataklarında ilave tedavi için gereklilik olabileceğini gösteren steroid uyan kartlan taşımalan hususunda teşvik edilmelidir.
İnhale flutikazon propiyonat tedavisine başlandığında, sistemik steroid dozu kademeli olarak azaltılmalı ve hastalar stres zamanlarında ek tedavinin gerekli olabileceğini gösteren steroid uyan kartı taşı malan konusunda teşvik edilmelidir.
Nadiren kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.
Uzun etkili beta agonist preparatlanna bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.
ABD'de yapılan SMART adlı büyük çaplı bir çalışmada standart tedaviye eklenen salmeterol (salmeterol-flutikazon propiy,onatın bir bileşeni) veya plasebo karşılaştırılmış ve elde edilen verilere göre salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı ölümlerde anlamlı bir artış görülmüştür. Bu çalışmada elde edilen veriler Afro-Amerikalı hastalan n, salmeterol kullanımı sırasında plaseboya kıyasla solunum ile ilgili ciddi olay veya ölüm riskine daha fazla maruz kalabileceğini düşündürmektedir. Bu artışın farmako genetiğe veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. SMART çalışması, inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının astıma bağlı ölüm riskini artınp artırmadığının belirlenmesi amacıyla tasarlanmamıştır (Bkz 5.1 F armakod inamik özellikler).
inhaie korükosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altında almak için, hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.
Laktoz uyarısı
AİRPLUS'ın her bir dozu 12,67735 mg laktoz içermektedir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır.
4.5 Diğer tıbbı ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Kullanımı zorunlu olmadıkça, selektif veya selektif olmayan beta-blokerlerin kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Diğer beta adreneıjik içeren ilaçlann eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir.
Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom P450 3A4'ün aracılık ettiği yüksek sistemik klerens sonucu, flutikazon propiyonatın düşUk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Bu nedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olası değildir.
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonlarını büyük oranda artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya yol açtığım göstermiştir. Pazarlama sonrası kullanım sırasında intranazal veya inhale flutikazon propiyonat ve ritonavir alan hastalarda Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil sistemik kortikosteroid etkiler ile sonuçlanan klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri bildirilmiştir. Bu nedenle, hastaya olan potansiyel yaran sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça, ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Çalışmalar, diğer sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin, serum kortizol konsantrasyonlarında önemli bir düşüş olmadan flutikazon propiyonata sistemik maruziyette ihmal edilebilir (eritromisin) ve küçük (ketokonazol) artışlara neden olduklannı göstermiştir. Bununla birlikte, flutikazon propiyonata sistemik olarak maruz kalma potansiyeli artacağından, güçlü P450 3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol) ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
Bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (C_maks 1

Aunm

alıdır.
Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararlan salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (öm, itrakonazol, telitromisin, ritonavir).
4.6 Gebelik vc laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) AİRPLUS'ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Gebelikte kullanım ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi gtlvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Tek ilaç veya kombinasyon halindeki ilaçlarla hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları, güçlü bir beta 2 adrenoreseptör agonistinin ve glukokortikosteroidin aşın sistemik maruziyet seviyelerinde beklenen fötal etkilerini açığa çıkarmıştır.
ilaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yaran fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.
Bu sınıftaki ilaçlarla ilgili geniş klinik deneyim, etkilerinin terapötik dozlarla ilişkili olduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Ne salmeterol ksinafoatın ne de flutikazon propiyonatın genetik toksisite potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonatın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı ile ilgili deneyimler yetersizdir. Emzirme döneminde tercihen kullanılmamalıdır.
Salmeterol süte geçer. Terapötik dozlarda inhale edilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın plazma düzeyleri çok düşüktür ve buna bağlı olarak anne sütündeki konsantrasyonların düşük olması muhtemeldir. Bu, sütünde düşük ilaç konsantrasyon!an ölçülen emziren hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarla desteklenmiştir.
Üreme yeteneği/Fertilite Veri bulunmamaktadır.
4.7 Araç ve makine kullanımı Özerindeki etkiler
AİRPLUS'm araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili spesifik bir çalışma yoktur, ancak her iki ilacın farmakolojisi herhangi hir etkisi olmayacağını göstermektedir.
4.8 İstenmeyen etkiler
AİRPLUS» salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki hileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyle ilave advers etki bildirilmemiştir.
Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, ilaç alındıktan sonra hırıltılı solunumda ani artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum hızlı ve kısa etkili inhale bronkodilatör ile hemen tedavi edilmelidir. Salmeterol/flutikazon propiyonat kullanımı hemen kesilmeli, hasta kontrol edilmeli ve gerekirse alternatif tedavi uygulanmalıdır.
Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar aşağıda verilmiştir:
Sıklık sınıflandırması,
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır.
Çok yaygın ve yaygın olaylar genellikle klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir. Seyrek ve çok seyrek olaylar genellikle spontan verilere dayanmaktadır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni, bronşit
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları
Çok seyrek: AnjiyoÖdem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları (dispne ve/veya bronkospazm), anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar
Endokrin hastalıktan
Çok seyrek: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikleri, adrenal süpresyonu, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu, katarakt, glokom
Metabolizma vc beslenme hastalıkları
Yaygm: Hipokalemi Çok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Anksiyete, uyku bozuklukları ve hiperaktivite ve iritabilite (temelde çocuklarda) dahil davranış değişiklikleri
Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Baş ağrısı Yaygın: Tremor
Kardiyak hastalıklar
Yaygm: Palpitasyon Yaygın olmayan: Taşikaıdi
Çok seyrek: Kardiyak aritmi (atrial fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediaâtinal hastalıklar
Çok yaygın: Nazofarenjit
Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit, pnömoni (KOAH'lı hastalarda)
Çok seyrek: Paradoksikal bronkospazm
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygm: Kontüzyonlar
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıktan
Yaygm: Kas kramptan, travmatik kın kİ ar Çok seyrek: Artralji, miyalji
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar ve bulgular
AİRPLUS, salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı aşın doz bilgileri aşağıda verilmiştir:
Salmeterolün aşın dozu ile beklenen belirtiler ve bulgular tremor, baş ağrısı, taşıkardi, sistolik kan basıncında artış ve hipokalemi gibi tipik aşın beta₂-adrenerjik stimülasyonuna bağlıdır. Flutikazon propiyonatın onaylanan dozlanm aşan dozlarda akut inhalasyonu geçici olarak hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseninin baskılanmasına yol açabilir. Bu durum acil önlem alınmasını gerektirmez; adrenal fonksiyonlar birkaç gün içinde eski haline döner.
Eğer onaylanan AİRPLUS dozunun Üzerindeki dozlar uzun süre alınmaya devam edilirse anlamlı derecede adrenokortikal supresyon oluşabilir. Özellikle onaylanan dozun üzerinde uzun süre (birkaç ay ya da yıl) ilaca maruz kalan çocuklarda çok seyrek olarak akut adrenal krizler ile ilgili bildiriler bulunmaktadır. Gözlenen özelliklere bilinç kaybı ve/veya konvülsiyonlarla ilişkili hipoglisemi dahildir. Travmaya maruz kalma, cerrahi girişim, enfeksiyon veya Lnhale flutikazon propiyonat dozunda hızlı azalma gibi durumlar akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlardır.
Hastaların, AİRPLUS'ı onaylanan dozların üzerindeki dozlarda kullanmaları tavsiye edilmemektedir. Tedavinin düzenli olarak gözden geçirilmesi ve dozun hastalığın etkili kontrolünü sağlayan en düşük onaylı doza azaltılması önemlidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Tedavi
Tercih edilen antidotlar, bronkospazm hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılması gereken kardiyoselektif beta-bloker ajanlardır. Eğer AİRPLUS tedavisinin, ilacın beta-agonist bileşeninin aşın dozundan dolayı kesilmesi gerekiyorsa, uygun kortikosteroid replasman tedavisine başlanması düşünülmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik Özellikler ATC Kodu: R03A K06
Faımakoterapötik grubu: Adrenegikler inhalantlar (Selektif beta-2-adreneıjik reseptör agonistleri) ve diğer inhalantlar (kortikosteroidler)
Etki mekanizması
AİRPLUS farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Salmeterol belirtilere karşı korurken, flutikazon propiyonat akciğer fonksiyonlarını düzeltir ve alevlenmeleri Önler. AİRPLUS eşzamanlı olarak beta-agonist ve inhale kortikosteroid tedavisi uygulanan hastalar için daha uygun bir rejim sunabilir. Her iki ilacın da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:
Salmeterol
Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir betaı-adrenoseptör agonistidir.
Salmeterolün bu farmakolojik özellikleri histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde Önler ve kısa etkili konvansiyonel betaa-agonistlerin önerilen dozlarına göre en az 12 saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

In vitro

testler salmeterolün, insan akciğerlerinde histamin, lökotrienler ve prostaglandin D₂ gibi mast hücresi mediatörlerinin salıverilmesininin güçlü ve uzun süreli bir inhibitöıü olduğunu göstermiştir.
İnsanda salmeterol inhale edilen aletjenlere karşı erken ve geç faz yanıtlarım inhibe eder; geç faz yanıtı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat boyunca, bronkodilatör etki sona erdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşın cevaplılığı azaltır. Bu Özellikler salmeterolün ilave olarak non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedir ancak bu etkinin klinik açıdan anlamı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu mekanizma kortikosteroidlerin anti-enflamatuvar etki mekanizmasından farklıdır.
Flutikazon propiyonat
Flutikazon propiyonat» tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir anti-enflamatuvar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikostero idlerle gözlenen yan etkiler olmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan bir glukokortikoidtir.
İnhale flutikazon propiyonat ile kronik tedavi boyunca, günlük adrenokortikal hormon salıverilmesi, çocuklar ve yetişkinlerde tavsiye edilen en yüksek dozlarda bile genellikle normal smırlar içinde kalmıştır. Diğer inhale steroidlerden inhale flutikazon propiyonala geçildikten sonra, günlük adrenokortikal hormonların salıverilmesi geçmişte ve halen aralıklı oral steroid kullanımına rağmen tedricen düzelir, böylece inhale flutikazon propiyonat ile normal adrenal fonksiyon değerlerine dönüldüğü gösterilmiş olur. Adrenal rezerv de kronik tedavi sırasında, stimülaşyon testinde normal bir artışla ölçüldüğü Özere normal kalır. Bununla birlikte önceki tedaviden kalan herhangi bir rezidüel adrenal bozukluğun Önemli bir süre devam edebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. 4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
5.2 Fannakokinetik özellikler
Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.
Bu nedenle fannakokinetik açıdan her iki bileşen ayn ayn düşünülebilir.
15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mcg) ve bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanması plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1-4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı dozlama ile salmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüs taşikardisinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle, birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanması kalp hızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır. (Bkz. 4.4 özel kullanım uyarılan ve Önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Salmeterol
Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonlan gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımım takiben, hidıoksinaftoik asit sİstemik dolaşımda tayin edilebilir ve kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 100 ng/ml'ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalarında gözlenen kararlı dıınım konsantrasyonlarından 1000 kez daha düşüktür. Havayolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.
Flutikazon propiyonat
Her bir inhaler cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon veya intravenöz fannakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılması ile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım iki farklı kuru toz inhaleri ile uygulanan flutikazon propiyonat (%7.8 ve %9.0), basınçlı ölçülü doz inhaler ile uygulanan flutikazon propiyonat (%10.9), basınçlı ölçülü doz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutikazon propiyonat (%5.3) ve kuru toz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutıkazon propiyonat (%5.S) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonaia sistemik maruziyedn daha az derecede olduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % 1 Men daha az o rai biyoyararlanımla sonuçlanan presistemik eliminasyonundan dolayı sistemik manıziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun arttın İmasıyla sistemik maruziyette doğrusal artış olur.

Dafolım:

Salmeterol
Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96'dır.
Flutikazon propiyonat
Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı orta derecede yüksektir (% 91). Kararlı durumdaki dağılım hacmi geniştir.

Bivotransformasvon:

Salmeterol

in vitro

bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğim göstermiştir.
Flutikazon propiyonat
Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asi te metabolize edilerek sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. CYP3A4 inhibitörleri olarak bilmen ajanlar ile birlikte kullanıldığında flutikazon propiyonata sistemik maruziyet potansiyel olarak artacağından dikkatli olunmalıdır.

Eliminasvon:

Salmeterol
Elimin asyon yanlanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterol ün %60 dışkı ile

%25

idrar ile ıtrah edilir. Flutikazon propiyonat
Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yanlanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatın renal klerensi ihmal edilebilir düzeydedir (<

% 02)%

5'ten azı metabolitleri şeklindedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler BSbrek/Karaciğer yetmezliği:
Veri bulunmamaktadır.
Değişik yay gruplan:
Popülasyon farmakokinetiği analizi, astım hastalanyla ilgili veriler kullanılarak yapılmış (flutikazon propiyonat (FP) için 9 ve salmeterol için 5 klinik çalışma) ve aşağıdakileri göstermiştir:
- Tek başına verilen FP (100 mikrogram) ile karşılaştın ldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) verildikten sonra adolesanlarda ve yetişkinlerde (oran 1.52 [% 90 GA 1.08, 2.13]) ve çocuklarda (oran 1.20

[%

90 GA 1.06, 1.37]) daha yüksek FP maruziyeti görülmüştür.
- Adolesanlara ve yetişkinlere (oran 1.63 [%90 GA 1.35, 1.96]) kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek FP maruziyeti gözlenmiştir.
- Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, hem adolesanlarda ve yetişkinlerde hem de çocuklarda, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) ve FP'ı (100 mikrogram) karşılaştıran 12 hafta kadar süren klinik çalışmalarda hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni üzerindeki etkileri arasında farklılık gözlenmemiştir.
50/500 mikrogramlık daha yüksek salmeterol/flutikazon propiyonat dozu alındığında, tek başına uygulanan eşdeğerde FP dozu karşılaştırıldığında FP maruziyeti benzer bulunmuştur.
- Adolesanlar ve yetişkinlere kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek salmeterol maruziyeti gözlenmiştir (oran 1.23

[%

90 GA 1.10, 1.38]).
- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, 12 hafta kadar süren çalışmalarda yetişkinler, adolesanlar ve çocuklar arasında kardiyovasküler etkilerinde veya tremor bildirilerinde farklılık gözlenmemiştir.
Klinik Çalışmalar
Salmeterol ile yapılan klinik çalışmalar Astım
Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun güvenliliğinin karşılaştırıldığı, ABD'de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanma noktasında (solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı Ölüm vakalarında anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebo grubundaki 13,179 hastada 3 Ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13 ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinin değerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçta inhalasyon yoluyla alman steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavi gruplan arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138'e karşı salmeterol grubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölüm vakalarının sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi. Ayrıca, Salmeterol-FP kolunda 8,030 ve flutikazon propionat kolunda 7,925 hastayı içeren 42 klinik çalışmanın bir meta analizi, ciddi solunum ile ilişkili olaylar veya astıma bağlı olarak hastaneye yatma açısından salmeterol-FP İle flutikazon propionat arasında istatistiksel bir fark göstermemiştir.
Salmeterol/flutikazon propiyonat ile yapılan klinik çalışmalar Astım
3416 astım hastasının katıldığı 12 aylık geniş bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması - Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), önceden belirlenmiş astım kontrol düzeylerine ulaşmada salmeterol/flutikazon propiyonatın etkililik ve güvenliliği tek başına verilen inhale kortikosteroid ile karşılaştuılmıştır. Tedavi dozu ** 'Tam kontrol' sağlanıncaya veya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşıncaya kadar her 12 haftada bir artırılmıştır. Kontrolün, tedavinin son 8 haftasının en az 7'sinde devam etmesi gerekiyordu.
Bu çalışmada aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:
• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların

%%

71 olmuştur.
• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastalanıl % 28'i **'tam kontrol' düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 41 olmuştur.
Bu etkiler tek başına inhale kortikosteroide kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha erken ve daha düşük inhale kortikosteroid dozunda görülmüştür.
GOAL çalışmasında aynı zamanda aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır:
• Sadece inhale kortikosteroid tedavisi ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile alevlenme oram % 29 daha düşüktür.
• Astım kontrolünde 'İyi kontrol' ve Tam kontrol' durumuna ulaşma Yaşam Kalitesini artırmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedaviden sonra hastaların % 61 'i yaşam kalitelerinin 'minimal düzeyde bozulduğunu' veya 'hiç bozulmadığını' bildirmişlerdir. Başlangıçta %8 olan bu etki astıma özgü yaşam kalitesi anketi ile Ölçülmüştür.
*İyi kontrol edilen astım: seyrek belirtiler veya seyrek olarak kısa etkili beta agonist kullanımı veya akciğer fonksiyonu beklenenin

%

80'inden az olması artı gece uyanma yok, alevlenme yok ve tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.
^##Tam kontrol edilen astım: belirti yok, kısa etkili beta-agonist kullanımı yok, akciğer fonksiyonu beklenenin %80'ine eşit veya büyük, gece uyanma yok, alevlenme yok, tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.
Başka iki çalışmada tek başına inhale kortikosteroid kullanımıyla karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile akciğer fonksiyonunda düzelme ve belirtilerin görülmediği günlerin yüzdesinde artma, kurtarıcı ilaç kullanımında azalma ve % 60 daha düşük inhale kortikosteroid dozu kullanma şeklinde iyileşme görülürken bıonşiyal biyopsi ve bronkoalveolar lavaj ile ölçülen altta yatan havayolu enflamasyonunun kontrolü de devamlılık göstermiştir.
İlave çalışmalar, salmeterol/flutikazon propiyonatın tek tek bileşenleri ve plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonatın anlamlı derecede astım belirtilerini ve akciğer fonksiyonlarım iyileştirdiğini ve kurtarıcı ilaç kullanımını azalttığım göstermiştir.
GOAL çalışmasının sonuçlan bu sonlanma noktalarında salmeterol/flutikazon propiyonat ile görülen iyileşmenin en az 12 ay devam ettiğini göstermiştir.
KOAH
Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastalan:
Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogram'lık salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.
Kısa etkili beta^-agonistlerine % 10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastalan:
6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığım ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığım göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroid ihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.
Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAH alevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur,

TORCH calısması fTOwaıds a Revolution in COPD Health: KOAH*ta devrime doğrul:TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı öliimler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEVjbeklenen normal değerin % 60 'mdan az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dtşmda, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma

noktası, piaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır (Tablo 1).

Tablo 1

	Plasebo N=4524	Salmeterol 50 N=1521	FP 500 N=İ534	Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 N=1533
3 yılda i		tüm nedenlere bağlı ölüm
Ölüm sayısı <%)	231 (%15,2)	205 (%13.5)	246 (%16.0)	193 (%12.6)
Piaseboya karşı risk oranı (GA) pdeğeri	Geçerli değil	0.879 (0.73,1.06) 0.180	1.060 (0.89, 1.27) 0.525	0.825 (0.68,1.00) 0.0521
Risk oram, komponentlerine karşı salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 (GA) p değeri	Geçerli değil	0.932 (0.77,1.13) 0.481	0.774 (0.64,0.93) 0.007	Geçerli değil
1. birincil etkinli	c karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu

açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri

Salmeterol/flutikazon propiyonat, piaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17,5 oranında azaltmıştır (Risk Oram 0.825 (% 95 GA 0.681.00, p = 0.052; tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Piaseboya kıyasla, ilç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi bir nedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p0.180) ve FP İle % 6 artış (p0.525) olmuştur (Tablo 1).

Cox *un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, piaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazon propiyonat için 0.81 1'lik (%95 GA 0.670, 0,982, p0.031) bir risk oram olduğunu göstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaşcinsiyet, bölge, başlangıç

FEVj ve Vücut Kitle indeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğim dair kanıt yoktur (Tablo 1).

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6,0, salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 4.7'dir (Tablo 1).

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında;p0.001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat alevlenme oranım, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve %

19 arasında; p0.002), FP ile karşılaştırıldığında da%9(%95 GA: % 1 ve% 16 arasında; p - 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya hyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p <0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya hyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazon propiyonat ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya hyasla -3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve -

2.1 arasında; p <0.001), salmeterole hyasla- 2.2 birim (p <0.001) ve FP'ye hyasla- 1.2 birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV) değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml, % 95 GA: 75108 ml; p <0.001), FEVı'i düzeltmede salmeterol/flutikazon propiyonat salmeterolden veya FP^p

Advers olay olarak bildirilen pnömonmin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3, salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 19.6'dır (Salmeterol/flutikazonpropiyonatınplaseboya karşı risk oram: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p <0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarakpnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol İçin 9, FP için

13 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik hrılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo % 5.1, salmeterol % 5.1, FP % 5.4 ve salmeterol/flutikazon propiyonat %6.3; plaseboya karşı salmeterol/flutikazon propiyonat için risk oranı: 1.22, % 95 GA: 0.87 ve 1.72 arasında, p ~ 0.248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofız-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştirSalmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

53

Klinik öncesi gövenlilik verileri
Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat hayvanlar üzerinde yapılan toksisıte testlerinde oldukça kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Belirgin toksisite sadece insan kullanımı için tavsiye edilen dozlar aşıldığında oluşmuştur ve bunlar güçlü beta2-adrenoreseptör agonistlerin ve glukortikosteroidlerin kullanılmasıyla beklenen etkilerle uyumludur.
Uzun süreli çalışmalarda salmeterol ksinafoat sıçan mezovaryumunun ve fare uterusunun düz kaslarında benign tümörlerin oluşumuna yol açmıştır.
Kemirgenler farmakolojik olarak indüklenen bu tümörlerin oluşumuna duyarlıdır. Salmeterolün insanlarda onkojenik yönden anlamlı bir risk oluşturduğu düşünülmemektedir.
Salmeterol ve flutikazon propiyonatın yüksek dozlarda birlikte uygulanması, bazı kardiyovasküler etkileşimlere yol açmıştır. Sıçanlarda görülen hafif derecede atriyal miyokardit ve iökal koroner arterit, normal dozların verilmesiyle düzelen geçici etkilerdir. Köpeklerde, salmeterolün tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında, birlikte yapılan uygulamaların ardından kalp atım hızındaki artışlar daha fazladır.
Hayvanlarda, birlikte yapılan uygulamalar, ilaç sınıfları ile ilişkili diğer toksisitelerde bir değişikliğe neden olmamıştır.
6 FARMASÖT1K ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi Laktoz
6

2

Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur,
63 Raf ömrü
24 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
2S°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
AİRPLUS, inhalasyon için toz içeren 60 kapsül, PVC/PVDC/AİÖ blister ambalajlarda, karton kutuda, inhalasyon cihazı ve kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin im bası ve diğer özel Önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Neutec tnhaler İlaç San. Ve Tıc. A,Ş,
Sakarya 1. Organize Sanayi Bölgesi
2. Yol No:3 Arifiye / Sakarya
Telefon numarası: 0850 201 23 23 Faks numarası: 0212 482 24 78 e-mail: [email protected]
8.RUHSAT NUMARASI (LARI)
251/11
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ ilk ruhsat tarihi: 24.05.2013
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
25