Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Taxotere 80 mg i.v. infüzyon çözeltisi içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel

KISA URUN BILGILERI 1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TAXOTERE® 80 mg i.v. infüzyon çözeltisi içeren flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Dosetaksel trihidrat 80.0 mg
Yardımcı maddeler:
Polisorbat 80 DF/RPR2 k.m.2.0 ml
Alkol (v/v % 95) 764.4 mg
Enjeksiyonluk su k.m.6.0 ml
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Flakon
Sarı ile kahverengimsi sarı arası berrak, yağlı solüsyon

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri


Taxotere, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (bkz. bölüm 5.1

Farmakodinamik özellikler)

.
Taxotere trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
Taxotere doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.
Taxotere daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir
Taxotere trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
Taxotere ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


Sisplatin ile kombinasyon halinde Taxotere, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
Taxotere, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri


Taxotere, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
Taxotere platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri


Taxotere, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri


Taxotere, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu


Taxotere, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her Taxotere uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.
Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonunkullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Taxotere üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri


Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen
dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve
siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m^ takiben siklofosfamid (C)
600 mg/m^, üç hafta arayla (4 kür olarak ) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T)
100 mg/m^ üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki program göre haftada bir trastuzumab uygulanır:
- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1.Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m^
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 6 - 8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m^ ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.
• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m^ dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
- Siklus 1:
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün : docetaxel 75 mg/m^ ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 2 - 6:
1.Gün: docetaxel 75 mg/m^ arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen Taxotere dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m^'dır. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 'dir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m olup, kapesitabin 1250 mg/m 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m 'dir.

Over kanseri


Tavsiye edilen Taxotere dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m^'dır. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 'dir.

Baş ve boyun kanseri


Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m^'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri


Tavsiye edilen Taxotere dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m^'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu


Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m^, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m^sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel


Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi Taxotere tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Taxotere nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm^ oluncaya kadar verilmemelidir.
Taxotere tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm^), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda Taxotere dozu 100 mg/m^'den 75 mg/m^'ye veya 75 mg/m^den 60 mg/m^'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:


Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC)

alan

hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları Taxotere dozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.(Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).
Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve Taxotere dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2 den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m2 den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2 den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m2 den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:


Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:


• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin ürün özellikleri özetine bakınız.
• Bir sonraki Taxotere/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.
• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra Taxotere 55 mg/m2 ile tedaviye devam ediniz.
• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, Taxotere dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:


G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde Taxotere ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Toksisite
Doz ayarlaması
Diyare derece 3
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonra TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
Diyare derece 4
İlk epizod: TAXOTERE ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4
İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TAXOTERE dozunu %20 oranında azaltın.
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait prospektüslere bakınız.
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.
Uygulama Şekli
Taxotere yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer Yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının
2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (bkz. 4.4
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda Taxotere'in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Taxotere'in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasopharyngeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.
Yaşlılar:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun % 75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin prospektüsüne bakınız)
4.3.Kontrendikasyonlar
Taxotere veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda Taxotere kontrendikedir.
Dosetaksel nötrofil sayısı <1500 hücre/mm^ olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) Taxotere tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:


Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller >1500 hücre/mm^ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar Taxotere ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm^, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastaların yakından izlenmelidir. (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:


Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Taxotere infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda Taxotere infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar Taxotere ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:


Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması

:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:


Dosetaksel 100 mg/m^ dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkali fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal

8


hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m^ olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınınmn> 2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1> ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:


Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:


Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:


Trastuzumab ile kombinasyon halinde Taxotere almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde Taxotere tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Diğer:


Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılarKomplike nötropeni


Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar


Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği


Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir

Lösemi


Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar


TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar


Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde Taxotere kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler

mevcut değildirsınırlıdır.


AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir Taxotere ile tedavi edilen 333 hastadan 209'ı 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir Taxotere ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.
Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Taxotere ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar takından izlenmelidir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla Taxotere ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla

in vivoin vitro

araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki

10


etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatli yapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimi çalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazol ile yarı yarıya azalmıştır; bunun sebebi büyük olasılıkla dosetakselin metabolizmasındaki ana metabolik yolakta CYP3A4'ün önemli rol oynamasıdır.. Daha düşük dozlarda bile dosetakselin toleransında azalma meydana gelebilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Taxotere gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.
Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, Taxotere gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Taxotere'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve Taxotere'in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.
Ureme yeteneği (fertilite)
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.
4.8. istenmeyen etkiler
Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde Taxotere alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,
doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine Taxotere
uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak Taxotere ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta
Metastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine Taxotere alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/m^ dozda Taxotere alan 1312 hasta
• Trastuzamab ile kombinasyon halinde Taxotere ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde Taxotere alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m^ dozda Taxotere alan 121 hasta.
• Sisplatin ile kombinasyon halinde Taxotere alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Taxotere alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Taxotere alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Taxotere alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile<1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen)
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına Taxotere'in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Taxotere diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, Taxotere monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).
Bildirilen istenmeyen etkiler:
İmmün sistem bozuklukları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Sinir sistemi bozuklukları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.
Sıvı tutulması periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir. (bkz. 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
• TAXOTERE 100 mg/m2 tek aj an

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7, %1.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil);
Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %76.4); Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni
Trombositopeni (G4: %0.2)

İmmün sistem bozuklukları
Hipersensitivite (G3/4: %5.3)


Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi


Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)


Kardiyovasküler
bozukluklar

Aritmi (ağır G3/4: %0.7)
Kardiyak yetmezlik
Vasküler bozukluklar

Hiptansiyon;
Hipertansiyon
Hemoraji

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Dispne (ağır %2.7).


Gastrointestinal
bozukluklar
Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4: %4); Bulantı (G3/4: %4); Kusma (G3/4: %3).
Konstipasyon (ağır %0.2); Abdominal ağrı (ağır %1); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).
Özofajit (ağır: % 0.4)
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Deri reaksiyonlar (G3/4: %5.9); Tırnakta değişiklikler (ağır %2.6).


İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Miyalji (ağır %1.4)
Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Sıvı tutulması (ağır: % 6.5)
Asteni (ağır %11.2); Ağrı.
İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır %0.4)

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı
(<%5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3);



G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.
Sinir sistemi bozuklukları
Tek ajan olarak 100 mg/m^ Taxotere ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Çok seyrek: araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73'ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Taxotere ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m^, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818.9mg/ m^ ve 489.7 mg/ m^). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %10.8); Trombositopeni (G4: %1.7)
Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil )
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi

Sinir sistemibozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8)
Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)
Kardiyovasküler
bozukluklar

Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar
Bulantı (G3/4: %3.3); Stomatit (G3/4: %1.7); Kusma (G3/4: %0.8); Diyare (G3/4: %1.7).
Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Deri reaksiyonlar (G3/4: %0.8)
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.8)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni (ağır %12.4);
Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağrı.

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %7.8)


Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %91.7); Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopeni (G4: %0.8)


İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %1.2)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Kardiyovasküler
bozukluklar

Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)

Vasküler bozukluklar


Hipotansiyon
Gastrointestinal
bozukluklar
Bulantı (G3/4: %5); Stomatit (G3/4: %7.8); Diyare (G3/4: %6.2); Kusma (G3/4: %5); Konstipasyon


Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.4)
Deri reaksiyonlar (ağır değil)


İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni (ağır %8.1); Sıvı tutulması (ağır: % 1.2);
Ağrı.
İnfüzyon yeri reaksiyonu

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%2.5)
G3/4 AST artışı (<%1);
G3/4 ALT artışı (<%1).

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %5.7)


Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: %6.9); Trombositopeni (G4: %0.5)
Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)


Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi


Sinir sistemibozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7);
Periferik motor nöropati (G3/4: %2)


Kardiyovasküler
bozukluklar

Aritmi (G3/4: %0.7)
Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon (G3/4: %0.7)

Gastrointestinal
bozukluklar
Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4: %7.6); Diyare (G3/4: %6.4); Stomatit (G3/4: %2)
Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0.7);
Deri reaksiyonlar (G3/4: %0.2)


İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Miyalji (ağır %0.5)


Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni (ağır %9.9);
Sıvı tutulması (ağır: % 0.7); Ateş (G3/4: %1.2)
İnfüzyon yeri
reaksiyonu;
Ağrı

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1);
G3/4 ALT artışı (%1.3)
G3/4 AST artışı
(%0.5);
G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0.3)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Nötropeni (G3/4: %32)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya

nötropenik sepsis.

_
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi
İnsomnia

Psikiyatrik bozuklukları
Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma

duyusunda bozukluk; Hipoestezi


Sinir sistemi bozuklukları

Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit
Göz bozuklukları

Kardiyak bozukluklar
Kalp yetmezliği

Lenfödem

Vasküler bozukluklar
Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore

Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı

Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk

Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Gastrointestinal
bozukluklar
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler
Letarji (uyuşukluk)

Araştırmalar
Kilo artışı

Kardiyovasküler bozukluklar
Taxotere + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Taxotere verilen hastalardakalp yetmezliği görülmemiştir. Taxotere + trastuzumab kolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tek başına Taxotere'in, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde , %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)
Trombositopeni (G3/4: %3)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: % 1); İştah azalması
Dehidratasyon (G3/4: % 2)
Sinir sistemi bozuklukları
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: <% 1);
Parestezi (G3/4: <% 1)
Baş dönmesi;
Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferik nöropati.
Göz bozuklukları
Gözyaşı salgısında artış

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Boğaz ağrısı (G3/4: %2)
Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4: <%1) .
Gastrointestinal bozukluklar
Stomatit (G3/4: %18); Diyare (G3/4: %14);
Bulantı (G3/4: %6);
Kusma (G3/4: %4); Konstipasyon (G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi
Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %2).
Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4: <%1);
Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Miyalji (G3/4: % 2); Artralji (G3/4: % 1)
Ekstremitede ağrı (G3/4: <% 1); Artralji (G3/4: % 1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni (G3/4: %3);
Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)
Letarji;
Ağrı
Araştırmalar

Kilo kaybı;
G3/4 kanda bilirubin artışı (%
9)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4.9)
Trombositopeni (G3/4: %0.6) Febril nötropeni
İmmun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: % 0.6)

Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2);
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0)
Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)
Kardiyak bozukluklar

Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal bozukluklar
Bulantı (G3/4: %2.4);
Diyare (G3/4: %1.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: %0.9); Kusma (G3/4: %1.2)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Tırnak bozukluğu (ağır değil)
Pul pul döküntü (G3/4: <%0.3)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Artralji (G3/4: % 0.3); Miyalji (G3/4: % 0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Bitkinlik (G3/4: %3.9); Sıvı tutulması (ağır %0.6)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Taxotere 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.7)


Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4: %59.2); Trombositopeni (G3/4: %1.6);
Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)


İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: %1.5)


Sinir sistemi bozuklukları
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.7); Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0);
Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite (G3/4: %0)
Uyku hali (G3/4:
%0)
Göz bozuklukları
Konjunktivit (G3/4: <%0.1)
Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);

Kardiyovasküler
bozukluklar

Aritmi (G3/4: %0.2)

Vasküler bozukluklar
Sıcak basması (G3/4: %0.5)
Hipotansiyon (G3/4:
%0)
Flebit (G3/4: %0);
Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal
bozukluklar
Bulantı (G3/4: %5.0); Stomatit (G3/4: %6.0); Kusma (G3/4: %4.2); Diyare (G3/4: %3.4); Konstipasyon (G3/4: %0.5)
Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi (G3/4:<%0.1); Deri bozuklukları(G3/4: %0.6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.4)


İskelet-kas sistemi, bağ
Miyalji (G3/4: %0.7);


dokusu ve kemik bozuklukları
Artralji (G3/4: %0.2)


Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Amenore


Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Asteni (G3/4: %10);
Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4: %0.2)


Araştırmalar

Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Sinir sistemi bozuklukları
Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.
Kardiyovasküler bozukluklar
Takip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140'ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom.


GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik


komplikasyonlar (GEICAM 9805)



Primer G-CSF profilaksisi almayanlar (n=111) n (%)
Primer G-CSF profilaksisi alanlar (n=421) n(%)
Nötropeni (Derece 4)
104 (93.7)
136 (32.1)
Febril nötropeni
28 (25.2)
23 (5.5)
Nötropenik enfeksiyon
14. (12.6)
21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)
2 (1.8)
5 (1.2)
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Taxotere ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak
Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Araştırmalar
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2);
ALT artışı (G3/4: %1.8);
AST artışı (G3/4: %0.8);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5);
Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)
Kardiyak bozukluklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Anemi (G3/4: %3.2)
Nötropeni (G3/4: %71.3); Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: % 10.9)

Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9)
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)
Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)
Konjunktivit
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Dispne (G3/4: % 1.5)
Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
Gastrointestinal bozukluklar
Bulantı (G3/4: %5.3); Stomatit (G3/4: %3.0); Kusma (G3/4: %6.4);
Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: % 0.9); Dispepsi (G3/4:% 0.3); Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)
Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4;
Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)
Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: % 1.9)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2);
Rinit (G3/4: % 0.1%);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 5.5%)
Vasküler bozukluklar
Ateş basması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Halsizlik (G3/4: %6.6);Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5); Ateş (G3/4: % 0.4)
Ağrı (G3/4: %0.4);
Titreme;
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 1.4)
İmmun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %1.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)

Psikiyatrik bozukluklar
İnsomnia (G3/4: % 0.1)

Kardiyak bozukluklar
AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
• TAXOTERE trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Araştırmalar
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);
ALT artışı (G3/4: %2.4);
AST artışı (G3/4: %1.0);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.2)
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)
Kardiyak bozukluklar

Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);
Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)
Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6);
Tad alma bozukluğu;
Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)
Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.3)
Göz bozuklukları
Gözyaşı salgısında artış
Konjunktivit
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Dispne (G3/4: % 1.7)
Epistaksis(G3/4: % 0.4) Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Bulantı (G3/4: %4.6);
Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4: %1.4); Kusma (G3/4: %3.0); Konstipasyon (G3/4: % 0.6); Dispepsi (G3/4:% 0.4); Abdomina ağrı (G3/4:% 0.5)
Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)
Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Miyalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: % 1.0)
Kemik ağrısı (G3/4: % 0.1)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: % 0.5)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4:
% 1.5);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 7.7);
Rinit
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon


(G3/4: 3.6%)
Vasküler bozukluklar
Ateş basması
Hipotansiyon(G3/4: %0.2)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Halsizlik (G3/4: %6.9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);
Ateş (G3/4: %0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 0.2);
Ağrı;
Titreme
İmmun sistem bozuklukları
Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia
Kardiyak bozukluklar
TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
Mide adenokarsinomu için TAXOTERE 75 mg/m^ ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2); Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni

İmmun sistem bozuklukları
Hipersensitivite (G3/4: %1.7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi (G3/4: % 11.7)

Sinir sistemi bozuklukları
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)
Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %1.3)
Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4:
%0)
Kulak ve iç kulak bozuklukları

Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: %1.0)
Gastrointestinal bozukluklar
Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16); Stomatit (G3/4: %23.7); Kusma (G3/4: %14.3)
Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0); Özofajit/disfaji/odinofaji (%8.0; G3/4: %0.7)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi (G3/4: %4.0);
Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7);
Deri soyulması (G3/4: %0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Letarji (G3/4: %19.0);
Ateş (G3/4: %2.3);
Sıvı tutulması
(ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)
TAXOTERE 75 mg/m^ ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: % 6.3) Nötropenik enfeksiyon


(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2)
Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi(G3/4: %0.6)


Sinir sistemi bozuklukları
Tat/koku alma bozukluğu;
Periferik duyusal nöropati (G3: %0.6);
Baş dönmesi

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

Kardiyak bozukluklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)
Aritmi(G3/4:%0.6)
Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)

Gastrointestinal
bozukluklar
Bulantı (G3/4: %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0); Diyare (G3/4: %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)
Konstipasyon; Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4: %0.6); Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi (G3/4: %10.9)
Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:%0.6)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji ( G3/4: %0.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması;
Ödem;


Araştırmalar

Kilo artışı

İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon (G3/4: % 3.6)
Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni (G4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni (G3/4: %4.0)
Febril nötropeni


İmmün sistem bozuklukları


Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Anoreksi(G3/4: %12.0)


Sinir sistemi bozuklukları
Tat/koku alma bozukluğu (G3/4:%0.4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)
Baş dönmesi (G3/4:%2.0)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı
Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları
İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2)


Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: %2.0)
Miyokard iskemisi
Vasküler bozukluklar


Venöz bozukluk
Gastrointestinal
bozukluklar
Bulantı (G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7); Kusma (G3/4: %8.4); Diyare (G3/4: %6.8) Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4: %12.0); Konstipasyon (G3/4:%0.4)
Dispepsi(G3/4 %0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama(G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü
Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji ( G3/4: %0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması (G3/4: %1.2);
Ödem (G3/4: %1.2)


Araştırmalar
Kilo azalması

Kilo artışı
Pazarlama-sonrası deneyim
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.
İmmün sistem bozuklukları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.
Sinir sistemi bozuklukları
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.
Göz bozuklukları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.
Kardiyak bozukluklar
Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.
Vasküler bozukluklar
Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir. Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.
Gastrointestinal bozukluklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.
Hepato-biliyer bozukluklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Taxotere aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02
Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in

in vivo

olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.
Klinik Çalışmalar
Meme kanseri Adjuvan meme kanseri
• Taxotere ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)


Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Taxotere'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.
Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulan Taxotere 75 mg/m2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından fluorasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Taxotere 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profilaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.
55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan
hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32'ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalım da FAC'ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87'ye karşı %81), mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

Hasta alt grubu

Hasta

sayısı

Hastalıksız Sağkalım

Genel Sağkalım

Zarar

oranı*

%95 GA

p =

Zarar

oranı*

%95 GA

P =

Pozitif nodül








sayısı








Genel
745
0.72
0.59-0.88
0.001
0.70
0.53-0.91
0.008
1-3
467
0.61
0.46-0.82
0.0009
0.45
0.29-0.70
0.0002
4+
278
0.83
0.63-1.08
0.17
0.94
0.66-1.33
0.72
* Zarar oranının 1'den küçük olması, TAC'nin, FAC'ye kıyasla daha uzun bir hastalık görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37'si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler TAXOTERE'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.
1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) ve/veya yaş <35) opere edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 uygulamasından 1 saat sonra TAXOTERE 75mg/m2 verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m2 ardından florourasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir uygulanmıştır..TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profilaktik G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer G-CSF profilaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz. bölüm 4.8).
Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavis alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı

(hazard ratio)(hazard ratio)

= 0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastaları kapsayan analiz)


Hastalıksız sağkalım
Hasta alt grup
TAC grubundaki hastaların sayısı
Risk Oranı*
% 95 Güven Aralığı
Genel
539
0.68
0.49-0.93
Yaş kategorisi 1 <50 yaş
260
0.67
0.43-1.05
>50 yaş
279
0.67
0.43-1.05
Yaş kategorisi 2 <35 yaş
42
0.31
0.11-0.89
>35 yaş
497
0.73
0.52-1.01
Hormonal reseptör
durumu
Negatif
192
0.7
0.45-1.1
Pozitif
344
0.62
0.4-0.97
Tümör büyüklüğü <2 cm
285
0.69
0.43-1.1
>2 cm
254
0.68
0.45-1.04
Histolojik grad Grad1
64
0.79
0.24-2.6
(değerlendirilmemiş grade dahil)
Grad 2
216
0.77
0.46-1.3
Grad 3
259
0.59
0.39-0.9
Menopoz durumu Pre-Menopozal
285
0.64
0.40-1
Post-Menopozal
254
0.72
0.47-1.12
*1 den düşük olan bir risk oranı (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin daha uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
• Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Taxotere uygulanması veya Taxotere ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus; bunu takiben Taxotere 100 mg/m2 her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır;
- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m2 ve siklofosfamid 600 mg/m2 ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus uygulanmıştır. AC 'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu 5. siklusun 1. gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg 5. siklusun 8. gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Taxotere ise 100 mg/m2 dozda
5. siklusun 2. gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus Taxotere) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır ( İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Taxotere 75 mg/m2 dozda, 1. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus Taxotere ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH) ,ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak Taxotere ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla, AC-TH kolunda % 39 (p <0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34% (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.
Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.
Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:
Doksorubisin ve siklofosfamid ardından Taxotere ile kombine olarak trastuzumab veya Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması (Tam analiz grubu ; Intent to treat population)

Hasta]
ıksız sağka
ım
Genel sağkalım

AC-T
n=1073
AC-TH
n=1074
TCH
n=1075
AC-T n= 1073
AC-TH
n=1074
TCH
n=1075
Katmanlandırılmış
analiz
Zarar oranıa
uygun
değil
0.61
0.67
uygun
değil
0.58
0.66
% 95 GA
uygun
değil
(0.49
0.77)
(0.54
0.83)
uygun
değil
(0.40
0.83)
0.47
0.93)
p-değeri b
uygun
değil
< 0.0001
0.0003
uygun
değil
0.0024
0.0182
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)
% 80.9 (%78.3-83.5)
% 86.7 (%84.4-89.0)
% 85.5 (% 83.287.9)
%93.0
(%91.2-
94.8)
%95.5
(%94.0-
96.9)
%95.2
(%93.7-
96.6)
Mutlak yarar c

% 5.8
% 4.6

% 2.5
%2.2
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri.
c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29 unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.
Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)

Yüksek riskli nodül pozitif hastalar
Nodül pozitif hastalar

AC-T
n=309
AC-TH
n=306
TCH
n=307
AC-T n= 764
AC-TH
n=768
TCH
n=768
Katmanlandırılmış
analiz
Zarar oranıa
uygun
değil
0.36
0.52
uygun
değil
0.67
0.70
% 95 GA
uygun
değil
(0.19
0.68)
(0.30
0.92)
uygun
değil
(0.53
0.85)
0.56
0.89)
p-değeri b
uygun
değil
0.0010
0.0209
uygun
değil
0.0008
0.0029
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)
% 88.0 (%84.1-91.9)
% 94.8 (%91.9-97.8)
% 93.0 (% 89.996.2)
%78.1
(%91.2-
94.8)
%83.6
(%80.7-
86.5)
%82.6
(%79.6-
85.6)
Mutlak yarar c

% 6.8
% 5.1

% 5.5
%4.6
AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben Taxotere ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.
b=Katmanlandırılmış log rank p-değeri. c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Metastatik meme kanseri
• Taxotere ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir
uygulanmıştır.
• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.
• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( % 46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.
Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90'a %68.6), febril nötropeni (%33.3'e %10), enfeksiyon (%8'e %%2.4), diyare (%7.5'e %1.4), asteni ( %8.5'e %2.4) ve ağrı (%2.8'e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8'e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8'e %2.8), %20'den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1'e &6.1) ve %30'dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2'ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.
• Taxotere tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m^, üç haftada bir verilmiştir.
Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m^, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.
Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m^, 6 haftada bir, ve 6 mg/m^, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).
Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan Taxotere 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32'ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan Taxotere (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).
• Taxotere ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde Taxotere, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına Taxotere (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı
adjuvan kemoterapi almıştır. Taxotere + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.
Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.
Dosetaksel + trastuzumab n = 92
Parametre

Dosetaksel n = 94

%61 (50 - 71)

%34 (25 - 45)

Yanıt oranı (%95 GA)

Medyan Yanıt Süresi (ay) (%95 GA)
11.4 (9.2 - 15.0)

5.1

(4.4 - 6.5)



Medyan TTP (ay) (%95 GA)
10.6 (7.6 - 12.9)

5.7

(5.0 - 6.2)



Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA)
30.52

(26.8 - ne)



22.12

(17.6 - 28.9)



TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne”, tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığını belirtmektedir.
1Tam analiz grubu (intent-to-treat)
2Tahmini medyan sağkalım
• Taxotere ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.
Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri


• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m^ dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m^ dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.
• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Taxotere platin kombinasyonu kombinasyonu
Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak Taxotere (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir Taxotere (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1nci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

TCis
n=408
VCis
n=404
İstatiksel Analiz
Genel Sağkalım



(Primer son nokta)



Medyan Sağkalım (ay)
11.3
10.1
Risk Oranı: 1.122



[% 97.2 CI: 0.937;1.342]*
1-yıllık Sağkalım (%)
46
41
Risk farkı:% 5.4



[% 95 CI:-1.1;12.0]
2-yıllık Sağkalım (%)
21
14
Risk farkı:% 6.2



[% 95CI:0.2;12.3]
Progresyona kadar geçen Medyan



Süre (hafta)
22.0
23.0
Risk Oranı: 1.032



[% 95 CI: 0.876;1.216]
Genel Yanıt Oranı (%)
31.6
24.5
Risk Oranı: % 7.1 [% 95 CI: 0.7;13.5]
*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifikasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)

Prostat kanseri


Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Taxotere'nin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Taxotere 75 mg/m .
• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan Taxotere 30 mg/m2.
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m2.
Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.
Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda
sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Taxotere kolları ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktaları karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Sonlanım noktası
Taxotere 3 haftada bir
Taxotere her hafta
Mitoksantron 3 haftada bir
Hasta sayısı
335
333
337
Medyan sağkalım (ay)
18.9
17.4
16.5
%95 GA
(17.0-21.2)
(15.7-19.0)
(14.4-18.6)
Risk oranı
0.761
0.912
--
%95 GA
(0.619-0.936)
(0.747-1.113)
--
p-değeri^*
0.0094
0.3624
--
Hasta sayısı
291
282
300
PSA** yanıt oranı (%)
45.4
47.9
31.7
%95 GA
(39.5-51.3)
(41.9-53.9)
(26.4-37.3)
p-değeri*
0.0005
<0.0001
--
Hasta sayısı
153
154
157
Ağrı yanıt oranı (%)
34.6
31.2
21.7
%95 GA
(27.1-42.7)
(24.0-39.1)
(15.5-28.9)
p-değeri*
0.0107
0.0798
--
Hasta sayısı Tümör yanıt oranı (%) %95 GA p-değeri*
141
12.1
(7.2-18.6)
0.1112
134
8.2
(4.2-14.2)
0.5853
137
6.6
(3.0-12.1)
^Katmanlı log rank testi İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175 **PSA: Prostat-Spesifik Antijen
Taxotere'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Taxotere'i her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.
Mide adenokarsinomu
Taxotere'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Taxotere (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur. İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).
Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Taxotere'nin mide adenokarsinomu hastalarının tedavisindeki etkinliği
Sonlanım noktası
TCF
CF

n=221
n=224
Medyan TTP (ay)
5.6
3.7
(%95 GA)
(4.86-5.91)
(3.45-4.47)
Risk oranı
1.473
(%95 GA)
(1.189-1.825)
*p değeri
0.0004
Medyan TTP (ay)
9.2
8.6
(%95 GA)
(8.38-10.58)
(7.16-9.46)
2 yıllık tahmin (%)
18.4
8.8
Risk oranı
1.293
(%95 GA)
(1.041-1.606)
*p değeri
0.0201
Genel Yanıt Oranı (CR+PR) (%)
36.7
25.4
*p değeri
0.0106
En İyi Genel Yanıt Olarak İlerleyici
16.7
25 9
Hastalık (%)
1 vj. /

*Katmanlandırılmamış log rank testi
41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte TCF'nin CF'ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.
Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçları sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, TCF ile tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Karnofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p=0.0088).

Baş ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, opere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m , arkasından sisplatin (P) 75 mg/m2 ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m2 almıştır.. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (TPF/RT) Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT)
Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinli


Sonlanım noktası

Dosetaksel+ Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5FU n = 181

Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 CI)
11.4
(10.1-14.0)
8.3
(7.4-9.1)
Ayarlanmış Risk oranı


(% 95 CI)


*p- değeri



0.70
(0.55-0.89)
0.0042
Medyan sağkalım (ay) (% 95 CI)
18.6
(15.7-24.0)
14.5
(11.6-18.7)
Risk oranı ( % 95 CI) ** p-değeri
0.72
(0.56-0.93)
0.0128
Kemoterapiye verilen en iyi genel yanıt (%) (% 94 CI)
67.8
(60.4-74.6)
53.6
(46.0-61.0)
*** p-değeri
0.006
Çalışmadaki tedaviye verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-radyoterapi] (%)
(% 95 CI)
72.3
(65.1-78.8)
58.6
(51.0-65.8)
*** p-değeri
0.006
Kemoterapi+radyoterapiye verilen medyan yanıt süresi (ay) (% 95 CI)
n= 128 15.7 (13.4-24.6)
n=106
11.7
(10.2-17.4)
Risk oranı (% 95 CI) ** p-değeri
0.72
(0.52-0.99)
0.0457
1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.
ği

*Cox modeli (Primer tümörün yeri, T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama) **Log-rank testi *** Chi-square testi
TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).
• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz

III

çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki

44


hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75 mg/m^, arkasından sisplatin (P) 100 mg/m^ ve ardından 1.günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (TPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.
Kıyaslamalı koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m^ , arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m^ dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.
Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir.
Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF 'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur.
Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.
Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için
35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri olan hastaların indüksiyon tedavisindedosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)


Sonlanım noktası

Dosetaksel+ Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5FU n = 246

Medyan genel sağkalım (ay)
70.6
30.1
(% 95 CI)
(49.0-NA)
(20.9-51.5)
Ayarlanmış Tehlike oranı
0.70
(% 95 CI)
(0.54-0.90)
*p- değeri
0.0058
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay)
35.5
13.1
(% 95 CI)
(19.3-NA)
(10.6-20.2)
Tehlike oranı
0.71
( % 95 CI)
(0.56-0.90)
** p-değeri
0.004
Kemoterapiye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt (%)
71.8
64.2
(% 94 CI)
(65.8-77.2)
(57.9-70.2)
*** p-değeri
0.070
Çalışmadaki tedaviye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi] (%)
76.5
71.5
(% 95 CI)
(70.8-81.5)
(65.5-77.1)
*** p-değeri
0.209
1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir. *ayarlanmamış log-rank testi
** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır NA-uygun değil
5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:


Dosetakselin'in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m^ dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri

a

fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:


100 mg/m^ dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 ^g/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ^g/ml 'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m^ ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasyon:


14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği


Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu


Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli,beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu


Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı


Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi


Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi


Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Taxotere infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednizon ile etkileşimi


Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitroin vivo

mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 80 DF/RPR2 Alkol (v/v % 95)
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, kısım 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile dışındakilerle karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
- Preparatın raf ömrü 36 aydır.
- Ön karışım çözeltisi: Taxotere ön karışım çözeltisi (10 mg dosetaksel/ml) hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, ön karışım çözeltisi 2oC ve 8oC'de buzdolabında ya da oda sıcaklığında 8 saat süreyle stabildir.
- İnfüzyon çözeltisi: İnfüzyon çözeltisi oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
Seyreltilmesi gereklidir.
Açılmamış flakonları 2°-25°C arasında ve parlak ışıktan koruyarak saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Her blister ambalaj içinde:
• İnfüzyon çözeltisi konsantresini içeren tek dozluk bir adet flakon
• Çözücü içeren tek dozluk bir adet flakon
Flakon: 15 ml, Şeffaf, renksiz, cam flakon. Hidrolitik cam sınıfı: I Lastik tıpa: Klorobütil kauçuk, 20mm çap.
Kapak: Flip-off aluminyum kapak

Taxotere infüzyon flakonu


Taxotere infüzyon flakonu yeşil kapaklı 15 ml kapasiteli berrak cam Tip 1 flakondur. Bu flakon polisorbat 80 DF/RPR2 içinde 40 mg/ml dosetaksel çözeltisinin 2.0 ml'sini içerir (dolum hacmi 94.4 mg/2.36 ml). Taxotere'in geliştirilmesi sırasında bu hacmin köpürme, flakon cidarlarına yapışma ve “ölü hacim” nedeniyle, ön karışımın hazırlanması sırasında meydana gelen sıvı kaybını kompanse edecek hacim olduğu tespit edilmiştir. Bu fazla dolum Taxotere flakonunun beraberindeki çözücüsünün tamamı ile seyreltilmesinden sonra, etikette, bir flakonda 80 mg olarak beyan edilen miktara tekabül etmek üzere, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden minimum 8 ml ekstrakte edilebilir ön karışım hacminin mevcut olmasını sağlamaktadır.

Çözücü flakonu


Çözücü flakonu renksiz transparan kapaklı 15 ml kapasiteli berrak cam Tip 1 flakondur. Çözücü flakonu enjeksiyonluk su içinde 6.0 ml, % 13 h/h etanol çözeltisi içerir (dolum hacmi: 1.98 ml). Taxotere 80 mg infüzyon flakonu içeriğine çözücü flakonun içeriğinin tamamının ilave edilmesi 10 mg/ml dosetaksel içeren ön karışım çözeltisi sağlar.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Taxotere antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, Taxotere çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
Taxotere konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. Taxotere konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:


A.

Ön karışım Çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) Hazırlanması:


Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda Taxotere enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda ısısında bekletilir.
Seyreltici flakonu muhtevasının tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve Taxotere enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.
Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır.
Taxotere ön karışım çözeltisi oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 DF/RPR2 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir).
Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlamadan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 2oC ve 8oC ve oda sıcaklığında 8 saat stabildir.

B. İnfüzyon Çözeltisinin Hazırlanması:


Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli olan doz esas alınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel ihtiva eden bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.
200 mg dosetaksel'den daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.9 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır.
Gerekli miktarda Taxotere ön karışım çözeltisi 250 mL.lik %0.9 Sodyum Klorür çözeltisi veya %5 Glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.
İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.
Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, Taxotere ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.
Taxotere infüzyon çözeltisi oda ısısında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon olarak aseptik olarak uygulanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.
7. RUHSAT SAHİBİ
SANOFI AVENTIS İLAÇLARI LİMİTED ŞİRKETİ Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbul
Tel: (0212) 339 10 00 Faks: (0212) 339 10 89
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
27.04.2001 - 109/94
9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi

:27.04.2011

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI

İlaç Bilgileri

Taxotere 80 mg i.v. infüzyon çözeltisi içeren flakon

Etken Maddesi: Dosetaksel

Atc Kodu: L01CD02

Pdf olarak göster

Google Reklamları

İlgili İlaçlar

  • Taxotere 80 Mg 1 Flakon
  • Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.