Tio-dexiren 25 Mg / 8 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

YBU

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir tablet 25 mg deksketoprofene eşdeğer 36.9 mg deksketoprofen trometamol ve 8 mg tiyokolşikosid içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum nişasta glikolat 10.600 mg

Gliseril distearat 3.975 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 .'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Sarı, yuvarlak, bikonveks, çift tarafı çentikli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİO-DEXİREN osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrıda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedikçe;

Tedavi dozu günde 2 defa 1 adet TİO-DEXİREN 25 mg/8 mg film tablettir.

TİO-DEXİREN uzun süreli kullanım için düşünülmemeli ve tedavi semptomatik dönem ile sınırlandırılmalıdır. Önerilen tedavi süresi 5-7 gündür.

Günlük toplam doz, TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen için 75 mg'ı, tiyokolşikosid için 16 mg'ı geçmemelidir.

Uygulama şekli:

Sadece oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler tok kamına bir bardak su (150 mL) ile alınmalıdır.

Ağız yolu ile uygulamayı takiben diyare gerçekleşirse, doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.

1/23

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofenin başlangıç dozu 50 mg günlük toplam doza indirilmelidir. Deksketoprofen ortave şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. TİO-DEXİREN'iniçeriğindeki tiyokolşikosidin böbrek yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliğiincelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen tedavisine düşük dozlarda (deksketoprofenin toplam günlük dozu50 mg olmalı) başlanması ve hastaların yakından izlenmesi gerekmektedir. Deksketoprofenşiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. TİO-DEXİREN'iniçeriğindeki tiyokolşikosidin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliğiincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofenin çocuklarda ve adölesanlarda yapılmış çalışmaları bulunmamaktadır. Bu nedenle güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır.TİO-DEXİREN, 18 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen tedavisine dozaj aralığının en düşüğünden (deksketoprofenin toplam günlük dozu 50 mg olmalı) başlanması önerilmektedir.İyi tolerans gösterdikleri doğrulandıktan sonra dozaj genel popülasyon için önerilen miktarlarayükseltilebilir. TİO-DEXİREN'in içeriğindeki tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlikve etkinliği incelenmemiştir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ile tedavi sırasında gastrointestinal sistem (GİS) kanaması için hastaların düzenli olarak izlenmesi gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİO-DEXİREN aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Deksketoprofene, diğer NSAİİ'lere, tiyokolşikoside veya TİO-DEXİREN'in içeriğindekiherhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

- Asetilsalisilik asit veya diğer NSAİİ'leri içeren ilaçların kullanımı ile astım krizi, ürtikerveya alerjik reaksiyonlar gözlenen hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda NSAİİ'lerinşiddetli, nadiren ölümcül, anafilaksi benzeri reaksiyonlara neden olduğu bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Anafilaktoid reaksiyonlar ve önceden var olanastım).

- Aktif veya şüpheli peptik ülseri/kanaması olan hastalarda veya tekrarlayan peptikülser/kanama (kanıtlanmış ülserleşme veya kanamanın iki veya daha fazla farklı episodu) veyakronik dispepsi öyküsü olan hastalarda,

2/23

- Bir önceki NSAİİ tedavisi ile ilgili olarak gastrointestinal kanama veya delinme öyküsü olanhastalarda,

- Gastrointestinal kanama veya diğer aktif kanamaları veya kanama bozukluğu olanhastalarda,

- Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda,

- Bronşiyal astım öyküsü olan hastalarda,

- Şiddetli kalp yetersizliği olan hastalarda,

- Orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

- Hemorajik diatezi veya diğer pıhtılaşma bozuklukları olan hastalarda,

- Gevşek paralizisi; adale hipotonisi olan hastalarda,

- Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6),

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deksketoprofen

Kardiyovasküler (KV) riskler:

NSAİİ'ler ölümcül olabilecek KV trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. KV hastalığı olan veya KVhastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

TİO-DEXİREN koroner arter by-pass cerrahisi preoperatif ağrı tedavisinde kontrendikedir.

Gastrointestinal (Gİ) riskler:

NSAİİ'ler kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi Gİ advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı birsemptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler.

Yaşlı hastalar

ciddi Gİ etkiler bakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

___

Uyanlar:

Çocuklarda ve adölesanlarda deksketoprofenin güvenirliliği tespit edilmemiştir.

Alerjik durum hikayesi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

TİO-DEXİREN'in, siklooksijenaz-2 (COX-2) seçici inhibitörler dahil diğer NSAİİ'ler ile eşzamanlı olarak kullanımından kaçınılmalıdır.

Semptomları kontrol etmede gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük doz kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıda bulunan gastrointestinal vekardiyovasküler riskler).

Gastrointestinal (Gİ) etkiler- ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:

Deksketoprofen dahil NSAİİ'ler mide, ince bağırsak veya kalın bağırsakta inflamasyon, kanama, ülserasyon veya perforasyon gibi ölümcül olabilen ciddi Gİ advers etkilere neden

3/23

olabilir. Bu ciddi advers etkiler NSAli'ler ile tedavi edilen hastalarda uyarıcı bir belirti ile veya belirti olmadan, tedavi sırasında herhangi bir zamanda yaşanabilir. TİO-DEXİREN alanhastalarda Gİ kanama ya da ülserasyon ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir. Bir NSAİİ iletedavi sırasında ciddi bir Gİ advers olay gelişen her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir.NSAİİ'ler nedeniyle üst Gİ ülser, majör kanama veya perforasyonların, 3 ila 6 ay süreyle tedaviedilen hastaların yaklaşık %1'inde, bir yıl tedavi gören hastaların ise yaklaşık %2-4'ündemeydana geldiği görülmektedir. Uzun süreli tedavi sırasında bu eğilimlerin devam etmesi,hastanın tedavisinin herhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay gelişme olasılığını arttırmaktadır.Bununla birlikte, kısa süreli tedavi dahi risksiz değildir.

Özellikle kanama ya da delinme ile komplike olmuş (Bkz. Bölüm 4.3) ülser geçmişi olan hastalarda ve yaşlılarda, NSAİİ dozu arttıkça gastrointestinal kanama, ülserasyon ya daperforasyon riski de artar. NSAİİ'ler, önceden ülser hastalığı veya Gİ kanama hikayesine sahiphastalara reçetelenirken son derece dikkatli olunmalıdır. Yapılan çalışmalar, NSAİİ kullanan,önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesine sahip hastalarda, bu risk faktörlerine sahipolmayan hastalara kıyasla Gİ kanama gelişme riskinin 10 kat fazla olduğunu göstermiştir.NSAİİ'ler ile tedavi edilen hastalarda Gİ kanama riskini arttırabilecek diğer faktörler; oralkortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, NSAİİ'ler ile tedavinin uzaması, sigarakullanımı, alkol kullanımı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olmasıdır. Ülserasyonveya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçiciserotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibi antitrombositleri eşzamanlı alanhastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Ölümcül Gİ olaylarhakkındaki spontan raporların çoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalarda bildirilmiştir; bu nedenlebu popülasyonda tedavi uygulanırken özellikle dikkatli olmak gerekmektedir.

Yaşlılarda, NSAİİ'lerin, özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi advers reaksiyonlarının sıklığında bir artış görülmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalarmümkün olan en düşük dozda tedaviye başlamalıdır.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve hekimler NSAİİtedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdırlarve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenilirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalı ve ek birtedaviye başlanmalıdır. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisidurdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ'leri içermeyen alternatif tedavilerdikkate alınmalıdır.

Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi deksketoprofen trometamol tedavisine başlamadan önce tamamen iyileşme olduğundan emin olmak için herhangi bir özofajit, gastrit ve/veya peptikülser geçmişi araştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hastalık öyküsüolan hastalar sindirim bozuklukları, özellikle de gastrointestinal kanama açısından izlenmelidir.

NSAİİ'ler, gastrointestinal hastalık öyküsü (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) olan hastalara, hastalıklarının şiddetini arttırabileceğinden (Bkz. Bölüm 4.8) dikkatli bir şekilde verilmelidir.

4/23

Koruyucu ajanlar ile birlikte tedavi (ör. mizoprostol veya proton pompası inhibitörü) bu hastalarda ve aynı zamanda eşzamanlı düşük doz asetilsalisilik asit kullanımını gerektiren veyagastrointestinal riski arttırması muhtemel diğer ilaçların kullanımını gerektiren hastalarda gözönünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Gastrointestinal toksisite hikayesi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, tedavinin başlangıç aşamasında görülen alışık olmadık abdominal semptomlar (özellikle gastrointestinal kanama)rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.5).

Ülserasyon veya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibiantitrombositleri eşzamanlı alan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (bkz. bölüm4.5).

Tüm non-selektif NSAİİTer trombosit agregasyonunu inhibe edebilir ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yoluyla kanama zamanını uzatabilir. Bu nedenle, hemostazı etkileyenvarfarin ya da diğer kumarinler veya heparinler ile tedavi uygulanan hastaların deksketoprofentrometamol kullanması önerilmez.

Bütün NSAli'lerde olduğu gibi, plazma üre nitrojenini ve kreatinini arttırabilir.

Renal etkiler:

Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinler renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığıiçin, hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Bu hastalara NSAİİ uygulanması prostaglandinformasyonunda ve ikincil olarak da renal kan akışında doza bağlı bir azalmaya sebepolabilmekte, bu da renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle bir reaksiyonungözlenme riskinin çok yüksek olduğu hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalpyetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve ADE inhibitörü kullananlar veyaşlılardır. Bu hastalarda renal fonksiyon izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). NSAİİ tedavisinindurdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İlerlemiş böbrek hastalıkları:

Deksketoprofenin ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalardan elde edilmiş bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığıolan hastalarda deksketoprofen tedavisi önerilmemektedir. Eğer deksketoprofen tedavisininbaşlatılması gerekiyorsa, hastanın renal fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Çok sayıda selektif ve non-selektif COX-2 inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokard infarktüsüve inme riskinde artış gözlenmiştir. Selektif veya non-selektif COX-2 inhibitörü tüm NSAİİTerbenzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veya kardiyovasküler hastalık riskitaşıdığı bilinen hastalar daha yüksek risk altında olabilir. NSAİİ tedavisi gören hastalarda advers

5/23

kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için en düşük etkili doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş bir kardiyovasküler semptom olmasa bilehekim ve hasta böyle olayların gelişmesine karşı tetikte olmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovaskülerolayların semptomları ve/veya belirtileri ve bunların görülmesi halinde yapması gerekenlerkonusunda bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ'lerin aspirinleeş zamanlı olarak kullanımı ciddi Gİ olay görülme riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ameliyatını takip eden ilk 10-14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen bir selektif COX-2 NSAİİ ile gerçekleştirilen iki geniş, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü veinme insidansında artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3).

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen de hipertansiyon oluşumuna veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olur ve bu iki durum dakardiyovasküler olay riskinin artmasına neden olabilir. Tiyazid grubu diüretikler ya da loopdiüretikler ile tedavi edilen hastaların NSAİİ'leri kullanırlarken diüretik tedavi yanıtlarıbozulabilir, deksketoprofen de dahil, NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Deksketoprofen tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı(KB) yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

Deksketoprofen dahil NSAİİ'ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu (tutulumu) ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, deksketoprofen sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hipertansiyon ve/veya hafıf-orta konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda NSAİİ tedavisi sırasında uygun izlem ve öneriler gereklidir.

Yaşlı hastalarda böbrek, kardiyovasküler veya karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkması daha olasıdır (Bkz. Bölüm 4.2),

Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler bazı NSAİİ'lerin kullanımının (özellikle, yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide) arteriyel trombotik olayların (özellikle miyokard infarktüsüveya inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkilendirilebileceğini düşündürmektedir.Deksketoprofen trometamol için böyle bir riski hariç tutmak için veriler yetersizdir.

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, tanı konmuş iskemik kalp hastalığı, periferal arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar dikkatli birşekilde değerlendirildikten sonra deksketoprofen trometamol ile tedavi edilmelidir.Kardiyovasküler risk faktörleri taşıyan hastalarda uzun süreli tedaviye başlamadan önce de aynışekilde dikkat edilmelidir (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara kullanımı).

6/23

Sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalığı ve karışık bağ dokusu hastalığı:

SLE ve karışık bağ dokusu bozuklukları olan hastalarda, aseptik menenjit riskinde bir artış söz konusu olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Deksketoprofen hematopoetik bozukluklar, sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Anafılaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi deksketoprofen trometamol ile de, ilaca daha önceden maruz kalıp kalmadığı bilinmeyen bazı hastalarda, anafilaktoid reaksiyonlar görülebilir.TİO-DEXİREN, aspirin triadı olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi, tipikolarak, nazal polipli veya polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarının ardındanşiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm gözlenen astımlı hastalarda oluşmaktadır (Bkz.Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri - Önceden var olan astım).Anafılaktoid reaksiyon görüldüğünde acil servise başvurulmalıdır.
Diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen infeksiyöz hastalıkların semptomlarını maskeleyebilir. Deri reaksiyonları:

Deksketoprofen trometamol de dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizi(TEN) de içeren ve bazıları ölümcül olan ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Bu ciddi olaylarherhangi bir uyarı olmaksızın oluşabilir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret vesemptomları konusunda bilgilendirilmelidirler ve deri kızarıklığı ya da herhangi bir aşınduyarlılık belirtisi ilk kez meydana geldiğinde TİO-DEXİREN kullanımı durdurulmalıdır.

Hamilelik:

Gebeliğin geç dönemlerinde diğer NSAİİ Ter gibi deksketoprofen trometamol de kullanılmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun (anne kamında açık olup doğumu takibenkapanması gereken, kalpten çıkan iki büyük atardamar [aort ve pulmoner arter] arasındakiaçıklık) erken kapanmasına neden olabilir.

Önlemler

Genel:

Deksketoprofen trometamolün kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması, hastalığınalevlenmesine sebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar,kortikosteroid tedavisinin durdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş vekademeli olarak azaltmalıdır.

TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen trometamolün ateş ve enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyöz olmadığı düşünülen ağrılı durumlarınkomplikasyonlarının saptanmasında kullanılan tanısal belirtilerin yararlanılabilirliğiniazaltabilir.

7/23

Hepatik etkiler:

Deksketoprofen trometamol de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde üst sınıra kadar yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuvaranomalileri ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğinde kendiliğindengeçebilir. NSAİİ'ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %1'inde ALT veAST seviyelerinde dikkate değer artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla)bildirilmiştir. Bu gibi parametrelerde ilaçla ilişkili artışlar olduğunda, tedavi sona erdirilmelidir.Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğeryetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatik reaksiyon vakaları da bildirilmiştir.

TİO-DEXİREN ile uzun süreli tedavi sırasında, bir ihtiyat tedbiri olarak, karaciğer fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri sebateder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veya semptomlar gelişirseveya diğer belirtiler (örneğin eozinofıli, deri döküntüleri vb.) görülürse TİO-DEXİREN iletedavi durdurulmalıdır.

Hematolojik etkiler:

Deksketoprofen trometamol de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya brüt Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tamolarak tanımlanamayan bir etki olabilir. Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ'ler ileuzun süreli tedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu göstermeseler bilehemoglobin ve hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ'lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kantitatifaçıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olan yada antikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden advers şekildeetkilenebilecek hastalar TİO-DEXİREN kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla ilişkilendirilmiştir.Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer NSAİİTer arasında bronkospazm da dahilolmak üzere çapraz reaktiflik bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının bu formunun söz konusuolduğu hastalara TİO-DEXİREN verilmemeli ve önceden astımı olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Laboratuvar testleri:

Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastalan izlemelidirler. Uzun süreliNSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya profilleri periyodik olarak kontroledilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinik belirti ve semptomlargelişirse ya da sistemik belirtiler (Ör. eozinofıli, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa ya da karaciğer testsonuçları anormal çıkarsa ya da kötüleşirse TİO-DEXİREN alımı durdurulmalıdır.

8/23

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır. Hipotoni durumunda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

TİO-DEXİREN her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

TİO-DEXİREN her dozunda 10 g'dan az gliseril distearat içerir. Bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen

Aşağıdaki etkileşmeler genelde tüm NSAİİTer için geçerlidir:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

- İki ya da daha çok NSAİİ'nin (asetilsalisilik asit dahil) eşzamanlı kullanılmasından, advers olay riskini arttırabileceği için, kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Aspirin: Deksketoprofen aspirin ile birlikte verildiğinde, serbest deksketoprofen klerensi değişmese de protein bağlama oranı azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik açıdan önemibilinmiyor olmakla birlikte, diğer NSAİİTerde olduğu gibi, deksketoprofen ve aspirinin eşzamanlı olarak verilmesi, advers etki görülme olasılığını arttırdığından, genellikleönerilmemektedir.

Antikoagülanlar: NSAİİTer, varfarin (Bkz. Bölüm 4.4) gibi antikoagülanlarm etkilerini deksketoprofenin yüksek plazma proteini bağlanması, trombosit fonksiyonu inhibisyonu vegastroduodenal mukoza hasarı nedeniyle arttırabilir. Eğer bu kombinasyondan kaçmılamıyorsa,yakın klinik gözlem yapılmalı ve laboratuvar değerleri takip edilmelidir.

Varfarin: Varfarin ve NSAİİTerin Gİ kanama üzerindeki etkileri sinerjistik özelliktedir; yani bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların ciddi Gİ kanama geçirme riski, bu iki ilacı tek başınakullanan hastalara göre daha yüksektir.

Heparinler: Hemoraji riski artar (trombosit fonksiyonu inhibisyonu ve gastroduodenal mukoza hasarına bağlı olarak). Eğer kombinasyondan kaçmılamıyorsa, yakın klinik gözlem yapılmalı velaboratuvar değerleri takip edilmelidir.

Kortikosteroidler: Gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski artışı vardır (Bkz. Bölüm 4.4).

9/23

Lityum (birçok NSAİİ'lerle tanımlanmıştır): NSAİİ'ler plazma lityum düzeylerinde artışa ve renal lityum klerensinde azalmaya yol açmaktadır. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu% 15 artar ve renal klerens yaklaşık % 20 azalır. Bu etkilerin nedeni, renal prostaglandinsentezinin NSAİİ tarafından inhibe edilmesine bağlanmaktadır. Dolayısıyla NSAİİ'ler ve lityumeşzamanlı olarak verildiğinde, hasta lityum toksisitesi yönünden dikkatle izlenmelidir.

Metotreksatm, 15 mg/hafta veya daha yüksek dozlarda kullanılması: Genelde antiinflamatuvar ajanlarla metotreksatm renal klerensinin azalmasına bağlı olarak hematolojik toksisitesinde artışgözlenir. NSAİİ'lerin tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikimini rekabete dayalı olarakinhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİİ'lerin metotreksat toksisitesini arttırabileceğinigösterir. NSAİİ'ler metotreksat ile eş zamanlı uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Hidantoinler ve sülfonamidler: Bu bileşiklerin toksik etkileri artabilir.

Dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Diüretikler, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri: Deksketoprofen,diüretiklerin etkisini azaltabilir. Mevcut raporlarda, NSAİİ'lerin ADE inhibitörlerininantihipertansif etkisini azaltabileceği belirtilmektedir. Bu etkileşim, NSAİİ'leri ADEinhibitörleriyle birlikte almakta olan hastalarda dikkate alınmalıdır. Kompromize böbrekfonksiyonlu bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da kompromize böbrekfonksiyonlu yaşlı hastalar) siklooksijenazı inhibe eden ajanlar ve ADE inhibitörleri ya daanjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonunungenellikle geri dönüşümlü olacak şekilde daha da bozulmasına neden olabilir.Deksketoprofen ile bir diüretiğin birlikte reçetelendirildiği durumlarda, diüretiklerNSAli'lerin nefrotoksisite riskini arttırabileceğinden hastaların yeterli düzeyde hidrateolduklarından emin olunmalı ve tedavinin başlangıcında renal fonksiyonlar izlenmelidir.

- Furosemid: Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler, deksketoprofen kullanımınınbazı hastalarda furosemid ve tiyazidlerin natriüretik etkisini azaltabildiğini göstermektedir.Bu durum, renal prostaglandin sentezinin inhibe edilmesine bağlanmaktadır. NSAİİ'lerle eşzamanlı olarak tedavi uygulandığında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri yönünden (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Renal etkiler) ve diüretiğin etkinliğindenemin olmak için yakından izlenmelidir.

- Metotraksatm, 15 mg/hafta'dan daha düşük dozlarda kullanılması:Genellikle

antiinflamatuvar bileşiklerle renal klerensinin azaltılmasına bağlı olarak metotreksatm hematolojik toksisitesi artar. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık olarakizlenmelidir. Renal fonksiyonların hafifçe bozulmuş olduğu durumlarda ve aynı zamandayaşlılarda da izlem arttırılmalıdır.

- Pentoksifılin: Kanama riskini arttırır. Klinik izleme arttırılmalı ve kanama zamanı daha sıkkontrol edilmelidir.

10/23

- Zidovudin: NSAİİ alımına başlandıktan bir hafta sonra oluşan şiddetli anemi ile retikülositlerüzerindeki etkiyle kırmızı hücre toksisitesinde artma riski. NSAİİ'ler ile tedaviye başladıktanbir iki hafta sonra tam kan sayımı ve retikülosit sayısı kontrol edilmelidir.

- Sülfonilüreler: NSAİİ'ler, sülfonilüreleri plazma proteinlerine bağlanma yerlerindenuzaklaştırarak hipoglisemik etkilerini arttırabilirler.

Göz önünde bulundurulması gereken kombinasyonlar:

- Beta blokörler: Bir NSAİİ ile tedavi, prostaglandin sentezinde inhibisyon ile antihipertansifetkilerini azaltabilir.

- Siklosporin ve takrolimus: NSAİİ 'lerin renal prostaglandin aracılı etkileriyle nefrotoksisiteartabilir. Kombinasyon tedavisi süresince renal fonksiyonlar hesaplanmalıdır.

- Trombolitikler: Kanama riskini arttırır.

- Antitrombosit ajanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ'lar): Gastrointestinalkanama riskini arttırır (Bkz. Bölüm 4.4).

- Probenesid: Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme, renal tübülersekresyon bölgesindeki inhibitor bir mekanizmaya ve glukuronid konjugasyonuna bağlıolabilir ve deksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.

- Kardiyak glikozidler: NSAİİ'ler kalp yetmezliğini kötüleştirebilir, glomerüler fıltrasyonhızını (GFR) düşürebilir ve plazma glikozid seviyelerini arttırabilir.

- Mifepriston: Prostaglandin sentetaz inhibitörleri, teorik olarak mifepristonun etkinliğinideğiştirme riski taşıdığından, NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içindekullanılmamalıdır.

- Kinolon antibiyotikler: Hayvan çalışmaları ile elde edilen veriler, NSAİİ'ler ile birlikteyüksek dozda kinolon aliminin, konvülsiyon gelişme riskini arttırabileceğini göstermektedir.

Tiyokolşikosid

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenil butazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar,anabolik steroidler, sedatifler, barbitüratlar ve süksinil kolin ile başarılı ve güvenli bir şekildebirlikte uygulanmaktadır.

Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini arttırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebeptenötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda, istenmeyenetkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunmalı ve hastanın

11/23

gözlemlenmesi gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X'tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deksketoprofen

Prostaglandin sentezi inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetüs gelişimini ters yönden etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemlerindeprostaglandin sentez inhibitörünün kullanımından sonra düşük ve kalp malformasyonları vegastroşizis riskinde artış konusunda endişeleri arttırmıştır. Kardiovasküler malformasyonlar içinmutlak risk % l'den az bir orandan yaklaşık olarak % 1,5'e yükselmiştir. Riskin doz ve tedavisüresi ile birlikte arttığına inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörüuygulamasının, implantasyon öncesi ve sonrası kayıp ve embriyo-fetal ölümde artışa nedenolduğu gösterilmiştir. İlave olarak, organogenetik dönemde prostaglandin sentez inhibitörüverilmiş hayvanlarda kardiyovasküler dahil olmak üzere çeşitli malformasyonlann insidansınmartışı bildirilmiştir. Gene de, TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen trometamol ileyapılan hayvan çalışmaları reprodüktif toksisite göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Tiyokolşikosid

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar TİO-DEXİREN'in içeriğindeki tiyokolşikosid ile tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Deksketoprofen

TİO-DEXİREN ' in içeriğindeki deksketoprofen, gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir.

Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol açık bir şekilde gerekli olmadığı takdirde verilmemelidir. Eğer deksketoprofen trometamol, gebe kalmaya çalışan veyagebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde olan bir kadın tarafından kullanılıyorsa, dozolabildiğince düşük tutulmalı ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesteri süresince, bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüste aşağıdaki etkileri yapabilir:

- Kardiyopulmoııer toksisite (duktus arteriyozusun prematüre kapanması ve pulmonerhipertansiyon);

- Oligohidroamniyoz ile böbrek yetmezliğine neden olabilecek böbrek disfonksiyonu;

12/23

Gebeliğin sonunda anne ve yeni doğan:

- Kanama zamanının uzama olasılığı, çok düşük dozlarda bile meydana gelebilecek birantiagregan etki;
- Gecikmiş veya uzamış doğum eylemine neden olabilen uterus kontraksiyonu inhibisyonu.Tiyokolşikosid

Hayvanlar üzerinde TİO-DEXİREN'in içeriğindeki tiyokolşikosid ile yürütülen çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğinideğerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetüsiçin oluşabilecek potansiyel zararlar bilinmemektedir.

Sonuç olarak, TİO-DEXİREN gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deksketoprofen

Bugüne kadar yapılan sınırlı çalışmalarda, anne sütünde çok düşük konstantrasyonlarda NSAİİ'ler görülebilmekle birlikte, TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofenin annesütüne geçip geçmediği bilinmemektir.

Tiyokolşikosid

TİO-DEXİREN'in içeriğindeki tiyokolşikosid anne sütüne geçer.

TİO-DEXİREN emzirme esnasında kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Deksketoprofen

Diğer NSAİİTer ile birlikte, TİO-DEXİREN'in içeriğindeki deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebekalmakta zorlanan veya infertilite açısından araştırılan kadınlarda deksketoprofen trometamolünkesilmesi düşünülmelidir.

Tiyokolşikosid

TİO-DEXİREN'in içeriğindeki tiyokolşikosidin metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertikte üzerinde advers etkisi olmadığı görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİO-DEXİREN alındıktan sonra sersemlik, somnolans, baş dönmesi, halsizlik ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkiler olabilir. Etkilenmesi halinde, hastalar araç veya makinekullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Deksketoprofen trometamolün ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Deksketoprofen

Klinik araştırmalarda deksketoprofen trometamol ile en azından olası ilişkili olabileceği

13/23

bildirilen istenmeyen etkilerle, deksketoprofen trometamolün pazara verilmesinden, sonra bildirilmiş olan istenmeyen etkiler aşağıda, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göresınıflandırılarak verilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Laringeal ödem

Çok seyrek: Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafılaktik şok dahil anafılaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: İnsomnia, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, sersemlik, somnolans Seyrek: Parestezi, senkop

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo Çok seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar Çok seyrek: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüz kızarması Seyrek: HipertansiyonÇok seyrek: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bradipne

Çok seyrek: Bronkospazm, dispne

14/23

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı ve/veya kusma, abdominal ağrı, diyare, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrit, konstipasyon, ağız kumluğu, flatulans

Seyrek: Peptik ülser, peptik ülser kanaması veya perforasyonu (Bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Pankreatit

Hcpato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Çok seyrek: Hepatoselüler hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Cilt döküntüleri Seyrek: Ürtiker, akne, terlemede artış

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) anjiyoödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Poliüri, akut böbrek yetmezliği Çok seyrek: Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel bozukluklar, prostatik bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, ağrı, asteni, rigor, kırgınlık Seyrek: Periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Gastrointestinal: En yaygın gözlenen advers olaylar, gastrointestinal olanlardır. Bazen ölümcül peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama, özellikle yaşlılarda meydana gelebilir(Bkz. Bölüm 4.4). Bulantı, kusma, ishal, flatulans, konstipasyon, dispepsi, karın ağrısı, melena,hematemez, ülseratif stomatit, kolit ve Crohn hastalığında şiddetlenme (Bkz. Bölüm 4.4)uygulama sonrasında bildirilmiştir. Daha az sıklıkta, gastrit gözlenmiştir. Pankreatit çok nadirolarak bildirilmiştir.

NSAİİ'lerle tedavi sonrasında aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bunlar, (a) spesifik olmayan alerjik reaksiyon ve anafılaksi, (b) astım, şiddetli astım, bronkospazm veya dispneyiiçeren solunum yolu reaktivitesi ya da (c) değişik türde döküntüler, ürtiker, purpura, yüz ödemive daha seyrek görülen eksfolyatif büllöz dermatoz (epidermal nekroliz ve eritema multiforme

15/23

dahil) gibi çeşitli cilt bozukluklarını içerebilir.

Ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, aşağıdaki istenmeyen etkiler görülebilir: sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olanlarda özellikle daha fazla görülebilen aseptikmenenjit; hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemi ve nadir olarakagranülositoz ve medüller hipoplazi).

Klinik çalışma ve epidemiyolojik veriler, bazı NSAİİ'lerin kullanımının (özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavide) arteriyel trombotik olayların (özellikle miyokard infarktüsüveya inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Daha nadir rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:

Renal: İnterstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve böbrek yetmezliği gibi çeşitli biçimlerde nefrotoksisite.

Karaciğer: Anormal karaciğer fonksiyonu, hepatit ve sarılık.

Nöroloji ve duyu organları: Görme bozuklukları, optik nörit, baş ağrıları, parestezi, aseptik menenjit semptomları (özellikle, sistemik lupus eritematozus, karışık bağ dokusu hastalığı gibimevcut otoimmün bozuklukları olan hastalarda), ense sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş yada dezoryantasyon (Bkz. Bölüm 4.4), depresyon, konfuzyon, halüsinasyonlar, tinnitus, vertigo,sersemlik, kırgınlık, halsizlik ve baş dönmesi.

Hematolojik olaylar: Trombositopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi.

Dermatolojik olaylar: Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil bülloz reaksiyonlar (çok nadir). Fotosensivite.

Tiyokolşikosid

Klinik çalışmalarda gözlemlenen ve tiyokolşikosid alımma bağlı olan advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, ürtiker, anjiyonörotik ödem gibi anafılaktik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafılaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Somnolans, vazovagal senkop, geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon

16/23

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Diyare (Bkz. Bölüm 4.4), gastralji, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün aşırı doz semptomları bilinmemektedir. NSAİİTer ile ilişkili olarak şunlar gözlemlenmiştir:

Semptomlar:

Baş ağrısı, bulantı, kusma, epigastrik ağrı, gastrointestinal kanama, nadiren ishal, dezoryantasyon, eksitasyon, koma, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, baygınlık, zaman zamankonvülsiyonlar. Belirgin zehirlenme durumlarında, akut renal yetersizlik ve karaciğer hasarıolasıdır.

Terapötik önlemler:

lıkla alınması veya aşırı kullanım durumunda, derhal, hastanın klinik durumuna göre semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Bir yetişkin ya da bir çocuk tarafından 5 mg/kg'den dahafazla alındığında bir saat içinde, aktif kömür uygulanması düşünülmelidir.

Alternatif olarak, yetişkinlerde, potansiyel hayati tehlike oluşturan bir aşırı doz alımı durumunda bir saat içinde gastrik lavaj düşünülmelidir. İyi idrar çıkımı sağlanmalıdır.

Renal ve karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Hastalar, potansiyel toksik miktarlarda alımdan sonra en az dört saat gözlenmelidir.

Sık ya da uzamış konvülsiyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.

Hastanın klinik durumuna göre, başka tedbirler alınması gerekebilir.

Deksketoprofen trometamol vücuttan diyalizle uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

17/23

Tedavi:

Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri ve santral etkili kas gevşetici ilaçlar ATC Kodu: M01AE17 (deksketoprofen) ve M03BX05 (tiyokolşikosid)

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non-steroid antiinflamatuvar ilaç grubuna (M01 A) dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.

Non-steroid antiinflamatuar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinler PGEı, PGE

222222

) oluşturan,araşidonik asitin siklik endoperoksitlere, PGG₂ ve PGH₂ transformasyonunun inhibisyonu sözkonusudur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyonmediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt bir etkiye de neden olur.

Deksketoprofenin hayvan ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-l ve COX-2 aktivitelerinin inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Analjezik etki başlangıcı bazı çalışmalarda uygulamadansonra 30 dakika içinde elde edilmiştir. Analjezik etkisi 4-6 saat sürmektedir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid,

in vitro

ortamda yalnızca GABA-A ve striknine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagoııist olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşeticietkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir;bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABA-Areseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviylekalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (Bkz. Bölüm 5.2).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo

olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerle gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlardakas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiinflamatuvar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

18/23

Ayrıca, farmako-EEG çalışmalarında, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

En lim

:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol insanlara oral uygulanmasından 30 dakika sonra (aralık 15-60 dakika) C_mak_S'a ulaşır. Yiyeceklerle birlikte uygulandığında, E AA (eğri altında kalan alan)değişmemekte, buna karşın deksketoprofen trometamolün C_maks'ı düşmekte ve absorpsiyon hızıgecikmektedir (artmış t_maks)

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, oral uygulamayı takiben hızla emilir ve metabolizma sonucu 3 ana metabolit meydana gelir. Dolaşımda bulunan iki ana formu, tiyokolşikosid aglikon ile aktif metaboliti olantiyokolşikosidin glukuronid türevidir. Tiyokolşikosidin aktif glukuronid türevi, intramüsküleruygulamadan sonra da gözlenmektedir.

Dağılım

: .

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarılanma ömrü, 0.35 saattir. Plazma proteinlerine yüksek bağlanma (% 99) gösteren diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalama değeri0.25 1/kg'dan düşüktür.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esasolarak serum albumini rol oynamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulama sonrası tiyokolşikosid bu halde tespit edilmemiştir.

Aktif glukuronid metaboliti, 1 saatlik ortalama t_mak_S ile plazmada hızla görülür ve yaklaşık 7 saatlik ortalama terminal yan ömür ile elimine edilir.

Oral yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, tiyokolşikosidin ve aktif glukuronid metabolitinin aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama eğrialtındaki alanı (EAA) yaklaşık 500 ng.saat/mL'dir.

Oral yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, aktif glukuronid metabolitinin aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama eğri altındaki alanı (EAA) yaklaşık126 ng.saat/ml'dir.

19/23

Bivotransformasvon:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlufarmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nm tek doz uygulamadan sonraelde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaret etmektedir.

Tiyokolşikosid

Kan dolaşımındaki iki temel şekli, tiyokolşikosid aglikon ve aktif glukronid türevidir. Aktif glukronid türevi, intramüsküler uygulama sonrasında da görülmüştür.

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulama sonrası tiyokolşikosid bu halde tespit edilmemiştir. Aktif glukronid metaboliti plazmada hızlıca görülür.

Eliminasyon:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yan ömrü değeri 1.65 saattir. Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır.

Tiyokolşikosid

Sağlıklı gönüllülerde, oral uygulamayı takiben, tiyokolşikosid yaklaşık 7 saatlik ortalama final yarı ömür ile elimine edilir.

¹⁴ C radyoaktif tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun % 79'una dışkıda, % 20'sine idrarda rastlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan dunun:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksketoprofen

Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12.5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sadece C_maks'dasırasıyla % 22 ve % 37 oranında artışlar gözlenmiştir. Genel olarak, böbrek yetersizliği olanhastalarda deksketoprofen için doz ayarlaması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alimim takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistiksel

20/23

olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Genel olarak, karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık % 50'lik bir artışgörülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste % 40'lık bir düşüş görülmüştür;T_maks ve Cmaks'da bir değişim meydana gelmemiştir. Tekrar eden dozları takiben plazmadaönemli oranda ilaç birikimi gözlenmese de yaşlı hastalardaki böbrek yetersizliğinde, bupopülasyon için dikkatli bir doz ayarlaması gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir,

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immünofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike göstermemiştir. Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisiteçalışmalarında, Advers Etki Gözlemlenmemiş Düzey (No Observed Adverse Effect Level(NOAEL)) 3 mg/kg/gün olarak tespit edilmiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıca istenmeyenetki doz-bağımlı olarak gelişen gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Tiyokolşikosid Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem kemirgen hem de kemirgen olmayan hayvanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutajenite:

Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında

21/23

mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.

Teratojenite:

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertikte bozuklukları:

Bu bileşik metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertikte üzerinde advers etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH101 Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatSarı demir oksitMikrokristalin selüloz PH102Titanyum dioksitSodyum nişasta glikolatPrejelatinize nişastaMakrogolPolivinil alkolGliseril distearatTalk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren opak PVC/PVDC/ALU blisterlerde, kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

22/23

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No: 10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2017/484

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat taribi: 11.07.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23