Zolerip 30 Mg Tablet (istanbul) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLERİP 30 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aripiprazol 30 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 167.4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Yuvarlak, beyaz renkli tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZOLERİP, yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.

ZOLERİP yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransınönlenmesinde endikedir.

Majör depresif epizodların tedavisinde bir antidepresan tedavisine ek olarak ZOLERİP kullanılabilir.

ZOLERİP pediyatrik hastalarda (6-17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistikbozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Yetikinlerde

Şizofrenide

ZOLERİP'in önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. ZOLERİP'in idame dozu günde 15 mg'dır. Klinik çalışmalardaZOLERİP'in 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük maksimum doz 30mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

ZOLERİP, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısa süredeyapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarlaispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş

değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarmm önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinik durum gözönünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

ZOLERİP'in antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. ZOLERİP antidepresanlara ek olarakuygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1 haftalıkaralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg'ı aşmamalıdır.Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'a azaltımı göz önüne alınabilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titre edilerek önerilen günlük doz 10mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.

ZOLERİP, 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)

ZOLERİP'in önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ila 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. ZOLERİP dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göreayarlanmalıdır.

Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadar olan doz ayarlarıkademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

ZOLERİP tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ZOLERİP'in 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:(bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ilezamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekilde ayarlanmalıdır. BirCYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalarda aripiprazol dozu, normal dozunçeyreği kadar (%25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavininkesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'e bakınız). Yüksekrisk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojikçalışmaların sonuçları, Bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olan hastalarda, diğer antipsikotiklerlekarşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir.Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşükmiktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavi

süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, ZOLERİP alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular geçiciolarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:(bkz;bölüm 4.8).

Nöbet:(bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:%

1.7 olduğu plasebo grubuile karşılaştırıldığında % 3.5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük birkısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibinedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (örn. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş).Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0.6'lık kısmına karşılıkaripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bufark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit dozçalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar içinistatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. ZOLERİP demansla ilişkili psikozu olanhastaların tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğuve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetlikomplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet hikayesi olanhastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı adversolayların (diabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerindeplasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. ZOLERİP ile ya da diğer atipikantipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudankarşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. ZOLERİP'ı da içeren diğeratipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (polidipsi,

poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı:(bkz; bölüm 5.1).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ZOLERİP ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QTuzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak a^adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılanplasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerininsidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0.3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik(plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo, %0.4; aripiprazol, %0.5). 6-17 yaşlarıarasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen adversetkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, % 0; aripiprazol, % 0.5); ortostatik sersemlik(plasebo, %0; aripiprazol, %0.3) ve senkop (plasebo, % 0; aripiprazol, % 0.2) olarak görülmüştür.Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların % 0,8'inde (112/13,543) ortostatikhipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa nedenolabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolineıjik aktivitesi olan ilaçlarla birliktealımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gerekenözen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla

olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir

(bkz; bölüm 4.8).

Patolojik kumar oynama:

Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumaroynama bildirilmiştir. Daha önceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış riskaltında olabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.8).

Uyku apnesi sendromu:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, ZOLERİP santral etki gösteren diğer ilaçlarlaveya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, a^adrenerjik reseptörantagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyelinesahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Başka ilaçların ZOLERİP üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H₂ antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozaj ayarlamasıgerekmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), C_maksdeğişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve C_maks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır. Kinidinle birlikteuygulanması durumunda ZOLERİP dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. Fluoksetinve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesibeklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

ZOLERİP, majör depresif epizodlarda fluoksetine veya paroksetine ilave tedavi olarak uygulandığında tedaviye başlangıçta herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir ve ZOLERİPgünlük dozu 15 mg'ı aşmamalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve C_maks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve C_maks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. Yavaş CYP2D6metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır.ZOLERİP'in ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikte uygulandığı göz önünealındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazolile birlikte uygulanması durumunda ZOLERİP dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir.

İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ZOLERİP dozu e

ş

zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ZOLERİP ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesi beklenebilir.

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün C _maks ve EAA'sı geometrikortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolün C_maks veEAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazoltedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

ZOLERİP karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ZOLERİP dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon,efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde,ZOLERİP dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

ZOLERİP'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlarınınmetabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarak değiştirebilecek birpotansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle buenzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir değişiklik olmamıştır.

Majör depresif epizodlu hastalardaki popülasyon farmakokinetiği analizinde, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin, aripiprazol bu antidepresanlara ilave tedavi olarak eklendiğinde, kararlı durumdozlarındaki plazma konsantrasyolarında bir değişiklik gözlenmemiştir.

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ZOLERİP kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, ZOLERİP hamilelikteyalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötal gelişim,doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (extrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal semptomlar)ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni,hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bukomplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş,bazı vakalarda yenidoğanların yoğun bakıma yatırılması gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlıolarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.

ZOLERİP gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardan birindearipiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de maternal plazma konsantrasyonunun yaklaşık%20'sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZOLERİP tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veZOLERİP tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazolün kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makinaları kullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3'ünden daha fazlasında ortaya çıkmıştır.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan

etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşırı tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: Depresyon*

Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni -

uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere,

haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%25.8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalariçin EPS'nin görülme sıklığı % 19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise % 13.1 olarakbulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı % 14.8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise % 15.1olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar

12 haftalık kontrollü çalışmada apipiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalıkkontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 velityum ile tedavi gören hastalar için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idamefazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülmesıklığı %18.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar için%3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavigörenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite:

Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil, raporedilen EPS bağlantılı olay insidansı aripiprazole ile tedavi edilen hastalarda %18, plasebo ile tedaviedilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan hastalarda %3,plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ila 17 yaş) kısa dönem otistikbozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasındaanlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0.1; plasebo- 0.4). Barnes Akatizi Skalası'ndaki değişikliklerve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasındabirbirine benzer bulunmuştur.

Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm, bazenboğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik. Bu semptomlardüşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarındadaha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve dahagenç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol veplasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir.Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazolile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3.5 ve plasebo alanlarda % 2.0'dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş

istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi vediyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastaların (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrik hastalardayetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve yorgunluk çok sık(>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkilerKan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafilaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperprolaktinemi

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Hiperseksüalite

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, inthar düşüncesi ve intihar vakaları

(bkz; bölüm 4.4),Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülziyon

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozunu içerir.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerindeyükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon

Genito-üriner sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal ödem

Aratırmalar

Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme

,Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Prolaktin

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış ve azalmalar (bkz.Bölüm 5.1).

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];;

tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı ve tedavisi

İnsanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumlakarşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasındaletarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başınaaripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbiaçıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastaneortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKGaçısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimali göz önündebulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileritespit etmek için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya daşüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hastaiyileşene kadar devam etmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını

%

51 ve C_maks'ını % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğinigösterir.

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek orandabağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ ve serotonin 5HTı_a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT₂ reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığıdüşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonistözellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D₂ ve D₃, serotonin 5HT_1a ve 5HT_2a reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D₄, serotonin 5HT_2c ve 5HT₇, alfa₁-adrenerjik ve histamin H₁-reseptörl erine ise ortaderecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecedebağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur.Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer kliniketkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit

edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.Klinik Çalışma BilgisiYetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistikselolarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

ZOLERİP, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oranı heriki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyitamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS veMontgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılandeğerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığınıgöstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak anlamlı ölçüdedaha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitede 316 pediyatrik hastayı içeren 8 hafta plasebo kontrollü iki klinik çalışmada, aripiprazol alan hastalarda başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarakyaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistikbozukluk ile ilişkili irritabilite semptomlarında plaseboya karşı anlamlı iyileşme göstermiştir.

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya dahesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların%13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışıolmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1.6 kg, plasebo grubunda 0.4kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda %26, bunakarşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerindeklinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/l); yüksek düzeye (>6,22 mmol/l)

değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel

14

düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/l (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/l (95% CI: -0.148, -0.066)'dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/l); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için

%%

7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/l (95% CI: -0.148,0.007)'dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/l); düşük düzeye (< 1,04 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.03 mmol/l (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/l (95% CI: -0.056, -0.022)'dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/l); yüksek düzeye (> 4,14 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.09 mmol/l (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/l (95% CI: -0.116, -0.012)'dir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarda gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manikbulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Buçalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalıkları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlikgöstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında,aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12.haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manikepizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ilekarşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıtvermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilavetedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisinegöre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolarepizodlarının tekrarlanmasınının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının tekrarınınönlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarınınönlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üç çift kör, kısasüreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut

epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksinuzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti.Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası'nın 17 maddeli versiyonunda(HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAM- D17 skorunun

>

14 olması ve Klinik Globalİzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n = 381, n = 362, n = 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü;ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre

><>

%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada sonnoktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4 mg/gün, ve 10.7 mg/gün'dü.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n:28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktiningörülme sıklığı (%0.3), plasebo (%0.2) ile benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadargeçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı % 0.4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0.02'dir. Aripiprazol alanhastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre l94 gündür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulamasısonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir.Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklikgöstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D₂ reseptörlerine olanafinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tabletformunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birliktealındığında değişmez.

Dağlım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99'dan dahayüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin

farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon,hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleriaripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyonCYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmınıoluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazolEAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39'unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oraldozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşınınölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisiyoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, and C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiğiüzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak içinyetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olaninsanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalamakararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veyaparenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundakiortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m bazında önerilen maksimum insan

dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal

₂

adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerininsülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında safra taşlarıoluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşükolduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insansafrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının

%in vitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenikolmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik riskdeğildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yanetkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilen enyüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlardaolası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olandozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTK ÖZELLKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidrat

Mısır nişastası Hidroksipropil selülozMagnezyum stearatSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız,

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu folyo blister 28 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.

Buyaka 2 Sitesi No:8 C-Blok Kat:3 Ümraniye / İstanbulTel : (0216) 656 67 00Faks : (0216) 290 27 52

8. RUHSAT NUMARASI

247/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.01.2013 Ruhsat yenileme tarihi: