Amlipin 10/20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMLİPİN 10/20 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Amlodipin besilat 13,86 mg (10 mg Amlodipin'e eşdeğer)

Lisinopril dihidrat 21,76 mg (20 mg Lisinopril'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 113,384 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz renkte, bir yüzü çentikli yuvarlak, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

AMLİPİN, erişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Yüksek kan basıncı tedavisinde AMLİPİN 10/20 mg film tablet ile aynı doz seviyelerinde eş zamanlı olarak amlodipin ve lisinopril kullanılıp yeterli kan basıncı kontrolü sağlanan erişkinhastalarda ikame tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde bir kez bir AMLİPİN 10/20 mg film tablet'tir. Günlük maksimum doz 1 tablettir.

Günde tek doz alınan diğer ilaçlar gibi AMLİPİN de her gün yaklaşık aynı saatte alınmalıdır. Genel olarak sabit doz kombinasyon preparatları, başlangıç tedavisi için uygun değildir.AMLİPİN 10/20 mg film tablet kullanımı sadece, uygun idame dozu amlodipin için 10 mg ve

1

lisinopril için 20 mg'a titre edilmiş hastalar için uygundur.

Eğer AMLİPİN için doz ayarlaması gerekirse, AMLİPİN'in içeriğindeki her bir bileşen için (amlodipin ve lisinopril) doz titrasyonunun yapılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Amlodipin ve lisinopril kombinasyonunun emilimi yemeklerden etkilenmez, bu nedenle AMLİPİN yemeklerden önce, yemek sırasında veyayemeklerden sonra kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda her bir hastaya uygun başlangıç ve idame dozunu bulmak için, amlodipin ve lisinoprilin serbest kombinasyonu kullanılarak doz titrasyonu yapılmalıdır.

AMLİPİN ile tedavi sırasında hastaların böbrek fonksiyonları, serum potasyum ve sodyum düzeyleri takip edilmelidir. Hastaların böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gözlendiğindeAMLİPİN tedavisi sonlandırılmalıdır ve hasta için uygun olan tedaviye geçilmelidir.

Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz önerileri belirlenmemiştir; bu nedenle bu hastalar için doz seçimi yapılırken dikkatli olunmalıdır ve tedaviye doz aralığının endüşük dozu ile başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalardaher bir hastaya uygun başlangıç ve idame dozunu bulmak için, amlodipin ve lisinoprilin serbestkombinasyonu kullanılarak doz titrasyonu yapılmalıdır.

Şiddetli karaciğer yetmezliğinde amlodipin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ile başlanmalıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş yavaş dozarttırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda lisinopril ve amlodipin kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği belirlenmemiştir.

2

Geriyatrik popülasyon:

AMLİPİN tedavisi, 65 yaşından büyük olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Yapılan klinik çalışmalarda amlodipin veya lisinoprilin etkinlik veya güvenilirlik profilinde yaş ile ilişkili bir değişiklik gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar için uygun olan idame dozunu bulmakiçin, amlodipin ve lisinoprilin serbest kombinasyonu kullanılarak doz titrasyonu yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Amlodipin ile ilişkili

• Amlodipin ya da herhangi bir dihidropiridin türevine aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda,

• Şok (kardiyojenik şok dahil) durumunda,

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn; yüksek dereceli aortik stenoz) olan hastalarda,

• Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği olanhastalarda.

Lisinopril ile ilişkili

• Lisinoprile ya da herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüne aşırıduyarlılığı olan hastalarda,

• Daha önceden aldığı ADE inhibitör tedavisi sırasında anjiyoödem gözlenen hastalarda,

• Kalıtsal ya da idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda,

• Gebelikte(Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.6)

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonu ile ilişkili

AMLİPİN'in her bir bileşeni için yukarıda verilen kontrendikasyonlar, sabit bir doz kombinasyonu olan AMLİPİN için de geçerlidir.

AMLİPİN aynı zamanda Bölüm 6.1'de verilen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda da kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda AMLİPİN'in içeriğindeki her bir bileşen için ayrıntılı bir şekilde yer alan uyarılar, serbest bir kombinasyon olan AMLİPİN için de göz önünde bulundurulmalıdır.

Amlodipin

3

Amlodipinin hipertansif krizlerdeki etkinliği ve güvenilirliği belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun dönemli birçalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilen grupta plaseboyagöre daha yüksek bulunmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1)

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokerleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve ölüm riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzar ve EAA değeri daha yüksektir. Bu hastalarda dozaj önerileri oluşturulmamıştır. Amlodipin için tedaviye dozaralığının en düşük dozu ile başlanmalıdır ve hem tedavi başlangıcında hem de doz arttırılacağızaman dikkatli olunmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz titrasyonu yavaşyavaş yapılmalıdır ve hastaların dikkatli bir şekilde takip edilmesi gerekir.

Yaşlı hastalarda kullanım

Yaşlı hastalarda doz arttırımı dikkatli yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliğinde kullanım

Bu hastalarda amlodipin normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişiklikler böbrek yetmezliğinin derecesiyle korele değildir. Amlodipindiyalize edilemez.

Lisinopril

Semptomatik hipotansiyon

Semptomatik hipotansiyon, komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülür. Lisinopril alan hipertansif hastalarda, hipotansiyon daha çok hacim azalması olan (örn; diüretik tedavisi,diyette tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da kusma) ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyonuolan hastalarda meydana gelmektedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8). Renal yetmezliği olanveya olmayan, kalp yetmezliği hastalarında, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu durum,yüksek dozda " kıvrım " diüretikleri kullanımında, hiponatremide veya fonksiyonel renal

4

bozukluklarda olduğu gibi, en çok şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda meydana gelmektedir. Artmış semptomatik hipotansiyon riskine sahip hastalarda tedavinin başlatılması ve dozayarlaması yakın tıbbi gözetim altında yapılmalıdır. Aynı durum aşırı kan basıncı düşüşününmiyokard enfarktüsüne veya serebrovasküler zararlara yol açabileceği, iskemik kalp veyaserebrovasküler hastalığı olan hastalar içinde geçerlidir.

Eğer hipotansiyon meydana gelirse, hasta supin pozisyonuna getirilmelidir ve eğer gerekirse fizyolojik salin infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif yanıt, daha sonraki dozlar için birkontrendikasyon değildir, ki hacim arttırımından sonra, kan basıncının yükselmesi ile birliktetakip eden dozlar genelde hiçbir zorlukla karşılaşılmadan verilebilir.

Normal veya düşük kan basıncına sahip kalp yetmezliği olan bazı hastalarda, lisinoprile bağlı olarak sistemik kan basıncında ek bir düşme meydana gelebilir. Bu etki beklenen bir etkidir vegenelde tedaviyi bırakmayı gerektirmez. Eğer hipotansiyon semptomatik olursa lisinoprildozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir.

Akut miyokard enfarktüsünde hipotansiyon

Bir vazodilatör ile tedavi sonrasında ciddi hemodinamik bozulma riski altındaki akut miyokard enfarktüslü hastalarda lisinopril ile tedaviye başlanmamalıdır. Bu hastalar, sistolik kan basıncı100 mm Hg veya daha altında olan veya kardiyojenik şoktaki hastalardır. Enfarktüs sonrası ilk 3günde sistolik kan basıncı 120 mm Hg veya daha altında ise doz azaltılmalıdır. Eğer sistolik kanbasıncı 100 mm Hg veya daha altında ise lisinopril idame dozu 5 mg'a veya geçici olarak 2.5mg'a azaltılmalıdır. Eğer hipotansiyon ısrarla devam ederse (sistolik kan basıncı bir saatten fazla90 mm Hg'nin altında) lisinopril tedavisine son verilmelidir.

Aort ve mitral kapak stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, mitral kapak stenozu ve aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu olan hastalara lisinopril dikkatli bir şekildeverilmelidir.

Renal fonksiyon bozukluğu

Renal yetmezlik durumunda (kreatinin klerens <80 ml/dak) lisinopril başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır ve sonrasında hastanın tedavi yanıtı izlenmelidir. Buhastalarda potasyum ve kreatinin rutin olarak takibi, normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır.

5

Kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedavinin başlatılmasını takiben oluşan hipotansiyon, renal fonksiyonların daha fazla bozulmasına neden olabilir. Bu gibi durumlardagenellikle reversibl olan akut renal yetmezlik bildirilmiştir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen bilateral renal arter stenozu veya tek böbreği olup renal arter stenozu olan hastalarda, genellikle tedavinin bırakılmasının ardından eski değerine dönen serumkreatinin ve üre yükselmeleri gözlenmiştir. Bu, özellikle renal yetmezliği olan hastalardamuhtemeldir. Eğer aynı zamanda renovasküler hipertansiyon da varsa, ciddi hipotansiyon veböbrek yetmezliği riski daha da artar. Bu hastalarda, tedavi düşük doz ve dikkatli doz titrasyonuile çok yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır.

Daha önceden, bir renal vasküler hastalık gözlenmeyen bazı hipertansif hastalarda, özellikle lisinopril ile birlikte bir diüretik verildiğinde, serum kreatinin ve kan üresinde genellikle minör vegeçici artış gözlenmiştir. Bu durum daha önceden renal bozukluk gözlenmiş hastalarda daha fazlameydana gelmektedir. Diüretiğin ve/veya lisinoprilin dozunun azaltılması veya kesilmesigerekebilir.

Akut miyokard enfarktüsünde, 177 mikromol/litreyi aşan serum kreatinin konsantrasyonu ve/veya 500 mg/24 saati aşan proteinüri ile tanımlanan renal fonksiyon bozukluğu olan hastalardalisinopril ile tedaviye başlanmamalıdır. Eğer lisinopril ile tedavi sırasında renal fonksiyonbozukluğu gelişirse (265 mikromol/litreyi aşan veya tedavi öncesi değerinin iki katına çıkanserum kreatinin konsantrasyonu) lisinopril ile tedavi sonlandırılması düşünülmelidir.

Hipersensitivite/Anjiödem

Lisinoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larinkste anjioödem bildirilmiştir. Bu gibi durumlartedavinin herhangi bir anında meydana gelebilir. Bu gibi durumlar meydana geldiğinde lisinopriltedavisi hemen sonlandırılmalı, uygun tedavi başlatılmalı ve hasta semptomlar tamamen ortadankalkana kadar izlenmelidir. Solunum distresi olmadan sadece dilin şişmesinin gözlendiğidurumlarda bile, antihistaminikler ve kortikosteroidler ile yeterli tedavi sağlanamayabileceğindenhastaların uzun süre izlenmesi gerekebilir.

Çok nadir olarak, laringeal ödem veya dil ödemi ile ilişkili anjiyoödeme bağlı ölümler bildirilmiştir. Dil, glottis ve larinks tutulumu olan hastalarda, özellikle solunum yolu cerrahisi

6

öyküsü ile birlikte solunum yolu obstrüksiyonu gözlenmesi muhtemeldir. Bu gibi durumlarda acilen tedavi uygulanmalıdır. Bu tedavi, adrenalin uygulanmasını ve/veya hastanın solunumyollarının açık tutulmasını içerebilir. Hasta semptomlarında tam iyileşme oluşana ve iyileşmenindevamlılığı sağlanana kadar yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.

ADE inhibitörleri siyah olmayanlara kıyasla siyah insanlarda daha yüksek oranda anjiyoödem gözlenmesine neden olur.

ADE inhibitörleri ile tedavi ile ilişkili olmayan anjioödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörleri kullanımı sırasında anjioödem oluşma riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hemodiyaliz hastalarındaki anafilaktoid reaksiyonlar

Yüksek akış membranı (örn; AN 69) ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz membranıveya farklı sınıftan bir antihipertasif ajan kullanılması düşünülmelidir.

Düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörükullanan hastalarda hayatı tehdit eden anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar heraferezden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarak durdurulması ile önlenmiştir.

Desensitizasyon

Desensitizasyon tedavisi sırasında (örn; himenoptera zehiri) ADE inhibitörü kullanan hastalar anafilaktoid reaksiyonlar geçirmiştir. Bu hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğindebu reaksiyonlar önlenmiş ancak kazara tekrar denendiğinde yeniden ortaya çıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği

ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık ile başlayan, fülminan hepatik nekroza ilerleyen ve ölüm (bazen) ile sonuçlanan bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılamamıştır. Lisinopril alırken sarılık gelişen veya karaciğer enzimlerinde belirgin yükselmegözlenen hastalarda lisinopril kullanımı sonlandırılmalı ve uygun tıbbi takip başlatılmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz

ADE inhibitörü alan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Renal fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonu olmayan hastalarda nötropeni nadiren

7

oluşur. Nötropeni ve agranülositoz ADE inhibitörü kullanımının sonlandırılmasının ardından geri dönüşümlüdür.

Lisinopril, kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan, allopürinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon yaratan bu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, özellikle deönceden renal fonksiyon bozukluğu varsa, çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarındaciddi enfeksiyonlar gelişmiş, bazı durumlarda yoğun antibiyotik tedavisine yanıt alınamamıştır.Bu hastalarda eğer lisinopril kullanılacaksa, beyaz kan hücre sayımının periyodik takibi yapılmalıve hasta herhangi bir enfeksiyon şüphesi (örn. boğaz ağrısı, ateş) durumunda bildirimdebulunması konusunda bilgilendirilmelidir.

Irk

ADE inhibitörleri siyah hastalarda, siyah olmayan hastalarda olduğundan daha yüksek oranda anjiyoödem gelişimine neden olmaktadır.

Diğer ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, lisinopril kan basıncını düşürmede siyah insanlarda, siyah olmayan insanlarda olduğundan daha az etkili olabilir, bu da büyük olasılıkla hipertansifolan siyahi popülasyonda düşük renin seviyelerinin daha sık görülmesine bağlıdır.

Öksürük

ADE inhibitörlerini kullanan hastalarda öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük prodüktif değildir, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmaktadır. ADEinhibitörü sebebiyle oluşan öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarakdüşünülmelidir.

Cerrahi/Anestezi

Majör cerrahi operasyona giren veya anestezi için hipotansiyona neden olan ajanlar alan hastalarda, lisinopril kompansatuar renin salınımına sekonder olarak, anjiotensin II oluşumunudurdurabilir. Eğer hipotansiyon oluşursa ve hipotansiyonun bu mekanizma ile meydana geldiğikararına varılırsa, bu durum hacim arttırımı ile düzeltilebilir.

Hiperkalemi

Lisinoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum seviyesinde yükselme görülmüştür. Böbrek yetmezliği, diabetes mellitus varlığı ya dapotasyum tutucu diüretikleri, potasyum ilaveleri veya normal tuz yerine potasyum içeren tuz

8

ikamelerinin aynı anda kullanımı ya da serum potasyumu arttırma özelliği olan diğer ilaçların (örn; heparin) kullanımı hiperkalemi gelişmesine sebep olabilecek risk faktörleridir. Eğeryukarıda belirtilen ajanların beraber kullanılması uygun bulunduysa, serum potasyumunundüzenli takibi önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Diyabetik hastalar

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayında kan şekerinin düzeyi yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lityum

Lityum ve lisinoprilin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hamilelik ve laktasyon

ADE inhibitörleri hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. ADE inhibitörleri ile devam eden tedavinin zorunlu olduğu kabul edilmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastaların, hamilelikdöneminde kullanımının güvenilir olduğu kanıtlanmış, alternatif bir antihipertansif tedavi iledeğiştirilmesi gerekmektedir. Hamilelik tanısı koyulduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavininhemen sonlandırılması ve uygun alternatif bir tedavinin başlatılması gerekmektedir (Bkz. Bölüm4.3 ve Bölüm 4.6).

Laktasyon döneminde lisinopril kullanımı önerilmemektedir.

AMLİPİN her dozunda 113,3840 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi CYP3A4 inhibitörleri:

Çok güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn; proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil ya da diltiazem) ile eşzamanlı olarak amlodipin kullanımı, amlodipin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecedeyükseltebilir. Bu farmakokinetik varyasyonların kliniğe yansıması yaşlı hastalarda daha belirginolabilir. Bu nedenle, tıbbi gözetim ve doz ayarlaması gerekebilir.

9

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğindenönerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskinedeni ile, malign hipertermi şüphesi olan hastalarda ve malign hiperterminin tedavisinde,amlodipin gibi kalsiyum kanal blokerlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmasıönerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Simvastatin:

Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'lik bir artışa nedenolmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg'asınırlandırılmalıdır.

Lisinopril

Antihipertansif ajanlar Diüretikler:

AMLİPİN alan bir hastanın, tedavisine bir diüretik eklendiği zaman, antihipertansif etki genellikle aditif özellik gösterir.

10

Diüretiklerle tedavi edilmekte olanlarda ve özellikle diüretik tedavisine yeni başlamış hastalara lisinopril verilmesi durumunda aşırı kan basıncı düşüşü gözlenebilir. Lisinopril tedavisinebaşlamadan önce diüretiklerin kullanımı sonlandırılırsa, semptomatik hipotansiyon olasılığıminimalize edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

Potasyum ilaveleri, potasyum tutucu diüretikler, veya potasyum içeren tuz ikameleri:

Klinik çalışmalarda serum potasyum seviyesi genellikle normal sınırlarda kalmasına rağmen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Böbrek yetmezliği, diabetes mellitus varlığı ve potasyumtutucu diüretikler (örn; spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum ilaveleri veyapotasyum içeren tuz ikamesi kullanımı hiperkalemi gelişimi için risk faktörüdür. Potasyum tutucudiüretiklerin, potasyum ilavelerinin veya potasyum içeren tuz ikamesinin kullanımı özelliklerenal fonksiyonları bozuk olan hastalarda serum potasyum seviyelerinde ciddi artışa sebepolabilmektedir. Eğer lisinopril potasyum kaybettiren diüretikler ile birlikte kullanılırsa, diüretikkaynaklı hipokalemi düzeltilebilir.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitesinde geri döndürülebilir artış bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerinin birlikte kullanımılityum toksisitesi riskinin artmasına ve ADE inhibitörleri ile artmış olan lityum toksisite riskinindaha da ilerlemesine sebep olabilmektedir. Lisinoprilin lityum ile kullanımı önerilmemektedir,ancak eğer kombinasyonun kullanımı mutlaka gerekliyse, serum lityum seviyeleri yakından takipedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), asetilsalisilik asit >3 g/gün dahil: NSAİİ'lerin kronik olarak uygulanması ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

NSAİİ'ler ve ADE inhibitörleri serum potasyum seviyesinde artış üzerine aditif etki gösterir ve bu da böbrek fonksiyonlarında bozulmaya sebep olabilir. Bu etkiler genellikle geridönüşümlüdür. Özelliklede yaşlılar ve dehidrate hastalar gibi böbrek fonksiyonları bozulmuş olanhastalarda, nadiren akut böbrek yetmezliği gözlenebilir.

Altın:

ADE inhibitör tedavisi gören hastalara altın (örn; sodyum orotiyomalat) enjekte edilebilir, sonrasında sıklıkla nitritoid reaksiyonlar (ateş basması, bulantı, baş dönmesi ve hipotansiyonu

11

içeren ve şiddetli olabilen vazodilatasyon semptomları) bildirilmiştir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Bu ajanların lisinopril ile birlikte kullanımı, lisinoprilin hipotansif etkisini arttırabilir. Lisinoprilin gliseril nitrat ve diğer nitratlar veya diğer vozodilatörler ile birlikte kullanımı kan basıncını çokfazla düşürebilir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanların ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile birlikte kullanılması kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ).

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidiyabetik ajanlar:

Epidemiyolojik çalışmalarda, ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ajanların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) birlikte kullanımının hipoglisemi riski ile beraber kan şekerini düşürücüetkide artışa neden olabileceği sonucuna varılmıştır. Bu olayın, kombine tedavinin ilkhaftalarında ve renal yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler, beta-blokerler, nitratlar:

Lisinopril, asetilsalisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler, beta-blokerler ve/veya nitratlar ile beraber kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi 1. , 2. ve 3. trimesterde D'dir.

12

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AMLİPİN kullanımı gebelikte kontrendikedir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı önerilmez ve uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulanması önerilir.

Gebelik dönemi

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yapılmış yeterli kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte her iki etken maddenin gebelikdöneminde kullanımı kontrendikedir (her bir etken madde için spesifik özellikler aşağıda yeralmaktadır).

Gebelik tanısı koyulduğunda AMLİPİN tedavisi hemen sonlandırılmalı ve hemen uygun, alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik döneminde AMLİPİN tedavisi başlatılmamalıdır. AMLİPİN tedavisi gerekli görülmediği takdirde, gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlikprofili bulunan alternatif başka bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır.

Amlodipin

Amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Yapılan hayvan çalışmalarında, amlodipinin yüksek dozları ile üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipinin gebelik döneminde kullanımı sadece daha güvenli alternatif bir tedavi olmadığında ve hastalığın kendisinin anne ve fetüs için daha büyük risk taşıdığı durumlardaönerilmektedir.

Lisinopril

Gebelikte ADE inhibitörlerini içeren ilaçların kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profili bulunan alternatif başka bir antihipertansiftedaviye başlamalıdır. Gebelik tanısı koyulduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemensonlandırılmalı ve eğer uygunsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

13

Laktasyon dönemi

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonunun ya da AMLİPİN'in içeriğindeki lisinoprilin laktasyon döneminde kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebektarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve enfazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir

.

Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önündebulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonunun fertilite üzerine etkisi ile ilgili yapılmış yeterli kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır.

Amlodipin

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. AMLİPİN'in içeriğindeki amlodipinin fertiliteyepotansiyel etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerineadvers etkiler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

Lisinopril

AMLİPİN'in içeriğindeki lisinoprilin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Amlodipin

Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. Eğer AMLİPİN alan hastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon verme yeteneğibozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması önerilir.

Lisinopril

Araç veya makine kullanırken zaman zaman baş dönmesi ve yorgunluk gözlenebileceği akılda tutulmalıdır.

AMLİPİN'in içeriğindeki etken maddelerin yukarıda yer alan etkilerine bakıldığında AMLİPİN, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (özellikle de tedavi başlangıcında).

144.8. İstenmeyen etkiler

Kontrollü bir klinik çalışma sırasında (n=195) gözlenen istenmeyen etkilerin sıklığı, her iki etken maddeyi birlikte alan hastalarda, etken maddeleri monoterapi olarak hastalardan daha yüksekbulunmamıştır. Gözlenen istenmeyen etkiler, daha önceden amlodipin ve/veya lisinopril ilebildirilenler ile uyumlu bulunmuştur. İstenmeyen etkiler genellikle hafif şiddette ve geçiciolmuştur ve nadiren tedavinin sonlandırılmasını gerektirmiştir. Amlodipin ve lisinoprilkombinasyonu ile en sık gözlenen istenmeyen etkiler baş ağrısı (%8), öksürük (%5) ve başdönmesi (%3) olmuştur.

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10000) veBilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıda yer alan istenmeyen etkiler, birbirinden bağımsız bir şekilde lisinopril ve amlodipin ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir.

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Lisinopril ile gözlenen istenmeyen etkiler Amlodipin ile gözlenen istenmeyen etkiler Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek Kemik iliği depresyonu, agranülositoz (Bkz. Bölüm4.4), lökopeni, nötropeni,trombositopeni, hemolitikanemi, anemi, lenfadenopati Lökopeni, trombositopeni, Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek Otoimmün hastalık Alerjik reaksiyon Endokrin hastalıklar Seyrek Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu(SIADH) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok seyrek Hipoglisemi Hiperglisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Duygu durum değişiklikleri, uyku bozuklukları Uykusuzluk, duygu durum dalgalanmaları (anksiyetedahil), depresyon Seyrek Mental konfüzyon Konfüzyon

15

Bilinmiyor Depresyon Sinir sistemi Yaygın Baş dönmesi, baş ağrısı Uyku hali, baş dönmesi, baş hastalıkları ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında) Yaygın Vertigo, parestezi, disguzi Tremor, disguzi, senkop, olmayan hipoestezi, parestezi Çok seyrek Hipertoni, periferik nöropati Bilinmiyor Senkop Göz hastalıkları Yaygın Görme bozukluğu (diplopi olmayan dahil) Kulak ve iç Yaygın Kulak çınlaması kulak hastalıkları olmayan Kardiyak Yaygın Palpitasyonlar hastalıklar Yaygın Yüksek riskli hastalarda olmayan muhtemelen aşırı hipotansiyona ikincil olarakmiyokard enfarktüsü (Bkz.Bölüm 4.4), taşikardi,palpitasyonlar Çok seyrek Miyokard enfarktüsü, aritmiler (bradikardi,ventriküler taşikardi, atriyalfibrilasyon dahil) Vasküler Yaygın Ortostatik hipotansiyon Ateş basması hastalıklar Yaygın Yüksek riskli hastalarda Hipotansiyon olmayan muhtemelen aşırı hipotansiyona ikincil olarakserebrovasküler hasar (Bkz.Bölüm 4.4), Raynaud'sfenomeni Çok seyrek Vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve Yaygın Öksürük mediastinal Yaygın Rinit Dispne, rinit

16

hastalıklar olmayan Çok seyrek Bronkospazm, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni,sinüzit Öksürük Gastrointestinal Yaygın Diyare, kusma Karın ağrısı, bulantı hastalıklar Yaygın Abdominal ağrı, mide Kusma, dispepsi, bağırsak olmayan bulantısı, hazımsızlık hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil), ağızkuruluğu Seyrek Ağız kuruluğu Çok seyrek Pankreatit, intestinal Pankreatit, gastrit, diş eti anjiyoödem hiperplazisi Hepato-bilier Çok seyrek Hepatik yetmezlik, hepatit, Hepatit, sarılık hastalıklar kolestatik sarılık (Bkz. Bölüm 4.4) Deri ve deri altı Yaygın Döküntü, kaşıntı Alopesi, purpura, deride renk doku olmayan değişikliği, terlemede artış, hastalıkları Seyrek Psöriyazis, ürtiker, alopesi, hipersensitivite/ anjiyoödem(yüz, ekstremiteler, dudaklar,dil, glottis ve/veya larinkste)(Bkz. Bölüm 4.4) kaşıntı, döküntü, eksantem Çok seyrek Toksik epidermal nekroliz, Anjiyoödem, eritema Stevens-Johnson sendromu, multiforma, ürtiker, eritema multiforme, eksfoliatif dermatit, Stevens- pemfigus, terlemede artış, Johnson sendromu, Quincke kutanöz psödolenfoma* ödemi, fotosensitivite Bilinmeyen Toksik Epidermal Nekroliz Kas-iskelet Yaygın Ayak bileği ekleminde şişme bozuklukları, bağ doku ve Yaygın Artralji, miyalji, kas kemik hastalıkları olmayan krampları, sırt ağrısı Böbrek ve idrar Yaygın Renal disfonksiyon

17

hastalıkları	Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek	Akut renal yetmezlik, üremi Oligüri/anüri	Miksiyon bozukluğu, noktüri idrara çıkma sıklığında artma
Üreme sistemi ve meme	Yaygın olmayan	İmpotans	İmpotans, jinekomasti
hastalıkları
	Seyrek	Jinekomasti
Genel	Yaygın		Yorgunluk, ödem
bozukluklar ve
uygulama	Yaygın	Yorgunluk, asteni	Göğüs ağrısı, asteni, ağrı,
bölgesine ilişkin	olmayan		kırıklık hali
hastalıklar
Araştırmalar	Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek	Kan üre artışı, serum kreatinin artışı, hiperkalemi,karaciğer enzimlerinde artışHemoglobin azalması,hematokrit azalması, serumbilirubininde artış,hiponatremi	Kilo artışı/azalması Hepatik enzimlerde artış**

* Aşağıda yer alan semtomlardan bir veya birden çoğunu bir arada içerecek semptom kompleksi bildirilmiştir: ateş, vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinüklear antikor (ANA), eritrositsedimentasyon hızında yükselme (ESR), eozinofili ve lökositoz, döküntü, fotosensitivite veyadiğer dermatolojik bulgular

** Genellikle kolestazis ile uyumlu

Amlodipin kullanımı ile istisna olarak ekstrapiramidal sendrom vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

18

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonuyla insanlarda doz aşımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Amlodipin

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun sürelisistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da raporedilmiştir.

Tedavi

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda, kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi veatılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanması gerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyumkanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlıbir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır. Lisinopril

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomlar arasında; hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları, böbrekyetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyon, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete veöksürük sayılabilir.

19

Lisinopril doz aşımının önerilen tedavisi, intravenöz yoldan serum fizyolojik solüsyonunun verilmesidir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğer mümkünse,anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolamin de düşünülebilir. Eğer doz aşımı yenigerçekleşmişse lisinoprili uzaklaştırmak için önlemler (örn; hastayı kusturma, gastrik lavaj, emicimadde ve sodyum sülfat uygulaması) alınmalıdır. Lisinopril dolaşımdan hemodiyaliz ile deuzaklaştırılabilir (Bkz. Bölüm 4.4.). Tedaviye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisiuygulanmalıdır. Vital (yaşamsal) bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonlarısürekli takip edilmelidir.

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonu

AMLİPİN ile doz aşımı belirgin hipotansiyon, sirkülatuar şok, elektrolit bozuklukları, renal yetmezlik, hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyonlar, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete veöksürük ile birlikte aşırı periferal vazodilatasyon ile sonuçlanabilir. Semptomatik tedavi tavsiyeedilir (hasta supin pozisyona getirilir, gözlem altında tutulur, gerekirse, kardiyak ve respiratuvarfonksiyonlar desteklenir, kan basıncı, sıvı ve elektrolit dengesi, kreatinin konsantrasyonlarıiyileştirilmeye çalışılır). Ciddi hipotansiyon durumunda alt ekstremiteler yükseltilmelidir veintravenöz sıvı uygulaması yeterli yanıt ortaya çıkarmazsa kontrendike olmadığı durumlardaperiferal vazopresör ajanların uygulanması üzerine destekleyici tedavi gerekebilir. Kalsiyumglukonatın intravenöz yolla uygulanması, kalsiyum kanal blokajının etkilerini tersine çevirmedeyararlı olabilir. Bradikardi atropin uygulanarak düzeltilmelidir. Uygulamaya dirençli bradikardidepacemaker terapisi düşünülmelidir. Amlodipinin absorpsiyonu yavaş olduğundan, bazıdurumlarda gastrik lavaj (emez, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması) yararlı olabilir. Sağlıklıgönüllülerde 10 mg amlodipinin uygulanmasından sonra 2 saate kadar aktif kömür kullanımınınamlodipinin absorpsiyon hızını azalttığı gösterilir. Amlodipin proteinlere yüksek orandabağlandığı için diyaliz yararlı olmayacaktır.

Lisinopril sistemik dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Diyaliz sırasında yüksek akışlı poliakrilonitril membranların kullanımından kaçınılması gerekir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri (Lisinopril ve amlodipin) ATC Kodu: C09BB03

20

AMLİPİN, etken madde olarak amlodipin ve lisinopril içeren bir sabit doz kombinasyonudur. Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokeri veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz uygulama, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında, 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir.Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve bronşiyal astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), hafifve orta şiddette hipertansiyonun başlangıç tedavisinde, ilk sıra ilaçlar olarak amlodipin (kalsiyumkanal blokeri) (2.5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü)(10-40 mg/gün), bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12.5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak içinyapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave koroner arter hastalığı (KAH)risk faktörü vardı: çalışmaya alınmadan >6 ay öncesinde miyokard enfarktüsü veya inme ya dabelgelenmiş başka bir kardiyovasküler hastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C<35 mg/dL (%11.6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikülhipertrofisi (%20.9), halen sigara içiyor olma durumu (%21.9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı birfark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90-1.07] p=0.65. Ayrıca, tüm nedenlere bağlı mortalitede

21

amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.96 %95 GA [0.89-1.02] p=0,20.

Pediyatrik popülasyon

Predominant olarak sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşları arasındaki 268 çocuğu içeren bir çalışmada 2.5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile karşılaştırılmış, her iki dozun dasistemik kan basıncını plasebodan daha fazla azalttığı görülmüştür. İki doz arasındaki farkistatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerine uzun dönem etkileri çalışılmamıştır. Yetişkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk dönemindeamlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemiştir.

Lisinopril

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Lisinopril, anjiyotensin I'in bir vazokonstriktör peptid olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe eder. Plazma anjiyotensin II ve aldosteron seviyelerini azaltır ve vazodilatör bradikininiarttırır. Periferik vasküler direnci ve sistemik kan basıncını azaltır. Kalp debisi ve kalp atımhızında değişiklik olmadan renal kan akımını hızlandırabilir. Hiperglisemik hastalarda lisinopril,şiddetli endotel disfonksiyonunun düzelmesine katkıda bulunur.

Lisinoprilin antihipertansif etkisi kullanılmasının ardından genellikle 1 saatte başlar ve 6 saat sonra pik seviyeye ulaşır. Etki süresi doza bağlı olarak 24 saattir. Antihipertansif etkinliği uzunvadede devam eder. Tedavinin aniden sonlandırılması, önemli bir kan basıncı yüksekliği ileilişkili değildir (rebound etkisi).

Lisinoprilin kan basıncını, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin supresyonu mekanizmasıyla düşürdüğü düşünülmekteyse de, lisinopril düşük plazma renin aktivitesine sahiphipertansif hastalarda da etkilidir.

Hipertansiyonu, diabetes mellitusu ve mikroalbüminüri ile karakterize yeni başlamış nefropatisi olan 335 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, randomize, çok merkezli çalışmada lisinopril ilekalsiyum kanal blokeri karşılaştırılmıştır. 12 ay boyunca günde 1 kez 10 - 20 mg lisinopriluygulaması sistolik/diastolik kan basıncını 13/10 mmHg'ye ve üriner albümin atılımını %40oranında azaltmıştır. Kan basıncında benzer azalma sağlayan kalsiyum kanal blokeri ile lisinopril

22

karşılaştırıldığında, lisinopril üriner albümin atılım oranında anlamlı derecede daha fazla azalma sağlamıştır. Bu da lisinoprilin kan basıncını düşürmesine ek olarak renal dokular üzerine olandoğrudan etki ile mikroalbüminüriyi azalttığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Amlodipin

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 - 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım

%

64 - 80 arasında tahminedilmektedir. Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Lisinopril

Lisinopril oral olarak aktif, non-sülfidril içeren bir ADE inhibitörüdür.

Emilim:

Lisinoprilin oral yoldan uygulanmasının ardından 7 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Bununla birlikte akut miyokardiyal enfarktüslü hastalarda pik serum konsantrasyonu içingeçen zaman küçük bir gecikme eğilimi göstermiştir. Üriner geri kazanıma dayanarak, lisinoprilabsorpsiyonunun ortalama miktarı, çalışılan doz aralığında (5-80 mg), hastalar arası % 6-60

23

değişkenlik ile birlikte, yaklaşık

%

25'dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık % 16'ya düşmüştür. Lisinopril absorpsiyonu gıda mevcudiyetinden etkilenmez.

Dağılım:

Lisinopril dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında serum proteinlerine bağlanmamaktadır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar lisinoprilin kan-beyin bariyerini düşük orandageçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Lisinopril metabolize olmamaktadır.

Eliminasyon:

Lisinoprilin tümü idrarla değişmeksizin atılır. Lisinoprilin çoklu dozlaması sonrası efektif birikim yarılanma ömrü 12.6 saattir. Sağlıklı kişilerde lisinoprilin klerensi yaklaşık 50 mL/dak'dır.Azalan serum konsantrasyonları uzayan bir terminal faz gösterir, bu durum ilaç birikiminekatkıda bulunmaz. Bu terminal faz muhtemelen ADE'ye doymuş bir bağlanmayı temsil eder vedozla orantılı değildir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Amlodipin

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık %40-60'lıkbir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Yaşlılar:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmaylasonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

24

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1.25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 yaş arası (34 hasta 6-12 yaş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta bir popülasyonfarmakokinetik çalışması yapılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda ve 13-17 yaş arasındakiadolesanlarda tipik oral klerens (CL/F) sırasıyla erkeklerde 22.5 ve 27.4 l/sa ve bayanlarda 16.4ve 21.3 l/sa olarak bulunmuştur. Bireyler arası maruziyette yüksek değişkenlik gözlenmiştir. 6yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler sınırlıdır.

Lisinopril

Karaciğer yetmezliği:

Sirotik hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu, sağlıklı kişilere kıyasla azalmış klerense bağlı olarak, lisinopril absorpsiyonunda azalmaya (üriner geri kazanıma göre tayin edildiğinde yaklaşık

%%

50) neden olur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrekler yoluyla atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltır. Ancak bu azalma sadece glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/d ak'nın altında olduğunda klinikolarak önemlidir. Hafif-orta böbrek yetmezliği (30-80 mL/dak kreatinin klerensi) ile ortalamaEAA sadece

%

13 artarken, şiddetli böbrek yetmezliği (5-30 mL/dak kreatinin klerensi değeri)ile ortalama EAA'da 4-5 kat artış gözlenmiştir. Lisinopril diyaliz ile uzaklaştırılabilir. 4 saatsüreli hemodiyaliz sırasında, 40 ve 55 mL/dak diyaliz klerensi ile plazma lisinoprilkonsantrasyonları ortalama % 60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastaların sağlıklı kişilere kıyasla lisinoprile maruziyetleri daha yüksektir (EAA'da ortalama % 125 artış). Ancak lisinoprilin üriner geri kazanımına dayanılarak, sağlıklıkişilere kıyasla yaklaşık % 16 daha az absorpsiyon olur.

Pediyatrik popülasyon:

Lisinoprilin farmakokinetik profili, 6-16 yaş arasındaki, GFR'si 30 ml/dak/1.73 m olan 29 hipertansif pediyatrik hastada araştırılmıştır. 0.1 -0.2 mg/kg dozlarının ardından lisinoprilinkararlı durum doruk plazma konsantrasyonları 6 saat içinde gözlenmiştir ve idrar ile gerikazanım yaklaşık olarak %28'dir. Bu değerler yetişkinler ile elde edilenlere benzerdir. Buçalışmada çocuklarda gözlenen EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlerde gözlenenler ile

25

uyumludur.

Yaşlılar:

Yaşlı hastaların kan düzeyleri ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan değerleri genç hastalarınkinden daha yüksektir (yaklaşık

%

60 daha yüksek).

Amlipin ve lisinopril kombinasyonu

AMLİPİN'in içeriğindeki amlodipin ve lisinopril arasında farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir. Sabit doz kombinasyonunun farmakokinetik parametreleri (EAA, C_maks, T_maks,yarı ömür), içeriğindeki etken maddeler ayrı ayrı uygulandığında gözlenen değerlerden farklıdeğildir.

Amlodipin ve lisinopril kombinasyonunun gastrointestinal absorpsiyonu besinlerden etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Lisinopril ve amlodipin kombinasyonu ile klinik olmayan çalışmalar yürütülmemiştir.

Amlodipin Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında, mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda, gecikmiş doğum, uzamış doğum eylemi süresi veyavru sağ kalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez ve mutajenez:

İki yıl boyunca diyet ile günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulguelde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinikdoz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın ikikatı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertiliteüzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin besilat ile mg/kg bazında

26

insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısında,plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteron miktarında azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Lisinopril

Konvansiyonel genel farmakoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

ADE inhibitörü sınıfı ilaçların geç fetal gelişim üzerinde yan etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Bu yan etkiler özellikle kafatasını etkileyerek, fetal ölüm ve konjenital etkiler ile sonuçlanır.Ayrıca fetotoksisite, intrauterin büyüme bozukluğu ve patent duktus arteriozus bildirilmiştir. Bugelişimsel anomalilerin kısmen ADE inihibitörlerinin fetal renin - anjiyotensin sistemi üzerindekidirek etkisinden dolayı, kısmen de maternal hipotansiyon sonucu oluşan iskemiden dolayı olduğudüşünülür. Bu gelişimsel anomaliler fetal - plasental kan akışını ve fetusa oksijen/besin geçişiniazaltır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta

Kalsiyum hidrojen fosfat susuz Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Hidroksipropil selüloz Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

Opadry II 85F18422 white

- Polivinil alkol

- Titanyum dioksit (E171)

- Makrogol/Peg

- Talk

276.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

AMLİPİN 10/20 mg Film Tablet şeffaf PVC/PVDC - Alu folyo blister ambalajlarda 30 film tablet olarak kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/138

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28