Taksen 100 Mg / 17 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAKSEN 100 mg/17 ml IV Enjeksiyonluk Çözelti Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

1 ml çözelti 6 mg Paklitaksel içerir. Her 17 ml'lik çözelti 100 mg Paklitaksel içerir.

Yardımcı madde(ler)

Susuz etanol 397,6 mg/ml

Saf polioksil 35 hint yağı 527 mg/ml

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Açık sarı, berrak likit.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Over KanserindeTAKSEN,

• platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birincibasamak tedavisinde,

• ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• TAKSEN'in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve siklofosfamidtedavisini takiben kullanımı endikedir. ¹

Birinci basamak tedavide

• TAKSEN ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasalyöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide

• TAKSEN, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikincibasamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik açıdankontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

TAKSEN, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarakendikedir.

Kaposi sarkomada

TAKSEN, AIDS'e bağlı kaposi sarkomanın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için TAKSEN uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi TAKSEN uygulamasından yaklaşık 6ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon(veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.

Daha sonraki TAKSEN dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm² ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm² (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm²) olanakadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm²) ya da ciddi periferal nöropatigelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisiteinsidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar. ³

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi:Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V.infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise TAKSEN platin bileşiğinden önce verilmelidir. dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V.infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise TAKSEN platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dir. dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi:TAKSEN, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dozunda uygulanır. dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:TAKSEN, doksorubisin (50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir.Önerilen TAKSEN dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m²'dir.) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir.Önerilen TAKSEN dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m²'dir.

TAKSEN'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir. TAKSEN infüzyonuna trastuzumabın ilkdozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın dahasonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi:Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır. olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m² dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, TAKSEN uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg)veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet(difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır. ²

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg'dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozuönceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarakbelirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, dozönceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi:Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m^{4 5} dozunda uygulanır.4 5 dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m⁵'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAKSEN platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:TAKSEN 175-225 mg/m⁵ dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.5 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi:Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m⁵ TAKSEN ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100mg/m⁵ TAKSEN uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m⁵/hafta).5 TAKSEN ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100mg/m⁵ TAKSEN uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m⁵/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

Uygulama şekli:

TAKSEN, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

TAKSEN, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tablodasunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi
Transaminaz Seviyeleri		Bilirubin Seviyeleri a	Tavsiye Edilen TAKSEN Dozu b
24-Saatlik İnfüzyon
< 2 x NÜS	ve	< 1,5 mg/dL	135 mg/m2
2 - < 10 x NÜS	ve	< 1,5 mg/dL	100 mg/m2
< 10 x NÜS	ve	1,6 - 7,5 mg/dL	50 mg/m2
> 10 x NÜS	veya	> 7,5 mg/dL	Tavsiye edilmez.
3-Saatlik İnfüzyon
< 10 x NÜS	ve	< 1,25 x NÜS	175 mg/m2
< 10 x NÜS	ve	1,26 - 2,0 x NÜS	135 mg/m2
< 10 x NÜS	ve	2,01 - 5,0 x NÜS	90 mg/m2
> 10 x NÜS	veya	> 5,0 x NÜS	Tavsiye edilmez.

^a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır. ^6b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltmasıbireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon: TAKSEN'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: TAKSEN'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.(bkz; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Geriyatrik kullanım.)

4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksil 35 hint yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

TAKSEN, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm³'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm³'den düşük olan AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAKSEN kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyiciekipmanların bulundurulması gerekir.

TAKSEN seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

TAKSEN ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır(bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

6 / 28

TAKSEN bir platinum komponenti ile kombine olarak verildiği zaman platinum komponentinden önce verilmelidir(bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

TAKSEN, sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, TAKSEN alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalardanadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler veH2antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse TAKSEN infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha TAKSEN uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi,dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları TAKSEN tedavisinin kesilmesinigenellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. TAKSEN ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıçnötrofil sayısı 1500 hücre/mm³'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm³'den azolduğunda) olan hastalara TAKSEN uygulanmamalıdır.

TAKSEN ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm³'den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. TAKSEN uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra TAKSENuygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

TAKSEN uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararıdoğrultusunda TAKSEN infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle

7 / 28

TAKSEN infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografi monitorizasyon gerekmez.

TAKSEN, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

TAKSEN'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temelkardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 aydabir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesineyardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyondeğerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu(mg/m²)dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, buasemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviyedevam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafındandikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyakfonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm TAKSEN kürlerinde dozun%20 azaltılması önerilir.TAKSEN dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS)üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerineyetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümünebakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklıkşeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyondaolduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel uygulanmasınıtakiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani“tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve

8 / 28

fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya dabir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerekinfiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması“Pozoloji ve uygulamaşekli"bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

TAKSEN, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu%25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddiveya sürekli diyare vakalarının ayrıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

Paklitakselin pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m²'den 420 mg/m²'ye kadar giden dozlarda uygulandığıbir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyükolasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen paklitaksel taşıyıcısındaki etanolkomponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyiyoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardıedilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun ikikatından daha fazla) paklitakselin bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkatealınmalıdır.

9 / 28

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan memekanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta(%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmalarınçoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddinöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, paklitakselile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur.Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılanyaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarakbelirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, gençhastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlikparametrelerinin herhangi biri genç grubun lehinde olmamıştır.

TAKSEN, alkol içerir (yaklaşık % 50 etanol) - TAKSEN, her mililitrede 0.3976 g alkol içerir. 300 mg/50 ml'lik TAKSEN dozu 20 g alkol içerir (450 ml bira veya 175 ml şaraba eşdeğer).

Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan hint yağı (% 50 polioksil 35 hint yağı), şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların TAKSEN üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, indükleyicileri ve İnhibitörleri

TAKSEN metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. TAKSEN bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratlarınıninhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin,

10 / 28

karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

In vitroolarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid, vevinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozları takibeninvivoolarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17a-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast veCYP2C8'in spesifik bir inhibitörü olan quercetin dein vitro6ahiroksipaklitaksel oluşumunuinhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları,indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucuin vivoolarak dadeğiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

TAKSEN'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik vestomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (TAKSEN 24 saatte, doksorubisin 48saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleripaklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik TAKSEN infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite paterniüzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitakselin metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

11 / 28

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TAKSEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, TAKSEN ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. TAKSEN gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta builacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığındandolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi

TAKSEN gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebekadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. TAKSEN ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Paklitakselin fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

12 / 28

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAKSEN etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerindeyapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçıenfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyicitedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex,Pneumocystis carinii, M. avlum intracellulare,özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan EtkilerAşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın >1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu,pneumocystis cariniienfeksiyonu,mycobacterium aviumkompleks enfeksiyonu,özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yoluenfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

13 / 28

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni,

Seyrek: Febril nötropeni

Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma

Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati,sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi,

atriyoventriküler blok ve taşikardi

14 / 28

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu,ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özafajit, mukozal enflamasyon,kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem,onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

15 / 28

Yaygın olmayan: Bel ağrısı Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık Laboratuar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m² dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solidtümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: Paklitaksel'in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş vegenellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon üzerindekietkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve dahaönce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yoluenfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı vekötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hastapopülasyonunda, hastaların %61'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddinötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

16 / 28

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm³'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm³düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4'ünde ve bütün hastaların %14'ünderapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığıTAKSEN dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genelliklehiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1'inde paklitaksel'inkesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensorsemptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatilerpaklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu ve planındanetkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma,göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, terleme vehipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı duyarlılıkreaksiyonları terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon,selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulmabildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yerireaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir haftaila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların %12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3'ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3'ünde ve bütünkürlerin %1'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinus

17 / 28

bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi süresince hastaların<%1'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletimanormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve TAKSEN tedavisi süresince süreklielektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonlaolduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

18 / 28

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü) Yaygın olmayan:Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon,

anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV

blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

19 / 28

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatifdermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

20 / 28

Laboratuvar bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselmeSeyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki DeneyimleriAşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş overkanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan paklitakselalan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamadadoksorubisin/siklofosfamid'den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamaktedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar veAIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrasıdeneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin:Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite,artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedaviedilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlikinfüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisinegöre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m² ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m² dozda paklitakselile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (% 21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m² doza göre (% 3)daha yaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artışgörülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab:Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonlauygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisinebakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,

21 / 28

diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumab kombinasyontedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreliolmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajanpaklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıylasonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütüntedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin:Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestifkalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventrikülerenjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi:Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrikhastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD01

22 / 28

Etki mekanizması:

TAKSEN'in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birlişem düzeyini artıran ve depolimerizasyonu önleyerekmikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsalinterfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamikreorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormalmikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterleriniindüklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m²dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlarile birlikte Cmaks.ve EAA'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunugöstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalmagösterir.

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ileilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(o-4)ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m²dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m²'dir.'dir.

Dağılım:

İlacın ortalama%89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılım

23 / 28

hacmi 198 ila 688 l/m²'dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılanin vitroçalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğinigöstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3'-p-hidroksipaklitaksel ve 6a, 3'-p-dihidroksipaklitaksele metabolize eder.In vitroolarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele olanmetabolizması birtakım ajanlarca inhibe edilmiştir(bknz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir.Paklitakselin 15-275 mg/m² dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenözuygulanmasını takiben dozun%1,3 ila%12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun birböbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250mg/m² paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrarda bulunmuş ve%71'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sı ila %101'iarasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'i paklitakselolmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır. paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrarda bulunmuş ve%71'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sı ila %101'iarasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'i paklitakselolmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m²'ye çıkartıldığı zaman C maks ve eğrialtındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik Paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

24 / 28

Karaciğer yetmezliği:Paklitaksel 3-saatlik infüzyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeylihastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan175 mg/m² plazma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesindeherhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastadaistatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış birdozda (110 mg/m²) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir(Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarıları ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız.) plazma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesindeherhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastadaistatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış birdozda (110 mg/m²) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir(Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarıları ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız.)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselinin vitro(insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) vein vivo(farelerde mikronükleus testi) olarakklastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyontayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyonsayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasındatavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Saf polioksil 35 hint yağı Sitrik asitSusuz etanol

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infüzyontorbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil) fitalat] maruziyetini en aza indirmekiçin seyreltilmiş TAKSEN çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda(polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

25 / 28

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay

Açıldıktan sonra, seyreltme işleminden önce:

Kimyasal ve fiziksel stabilite, çoklu iğne girişleri ve ürünün çekilmesini takiben 25°C'de 28 gün için gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, açıldıktan sonra ürün 25°C'de en fazla 28 günsaklanabilir. Diğer saklama süreleri ve koşulları, kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltme işleminden sonra:

Seyreltilmiş çözelti, 25°C veya 5°C'de, %5 dekstroz çözeltisi (D5W) ile seyreltildiğinde 7 güne kadar ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu (normal salin solüsyonu - NSS) ile seyreltiğinde 14güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir.

Ürün derhal kullanılmayacaksa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğunda olup, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullardagerçekleştirilmediği sürece, normal koşullarda 2 ila 8°C'de 24 saati geçmemelidir.

Seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık 25 DC) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır; bu süre içerisinde infüzyonlar tamamlanmalıdır. Önerilen 3 saatlikinfüzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden,aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infüzyon setlerigeçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

15-30°C arasındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Açılmamış TAKSEN enjeksiyonluk flakonları orijinal ambalajda 15-30°C'de saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda odasıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğerçözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etkioluşmaz.

Seyreltilen çözeltiler buzdolabında saklanmamalıdır.

26 / 28

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TAKSEN 100 mg/17 ml IV Enjeksiyonluk Çözelti: 1 çoklu doz flakonluk ambalajda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TAKSEN sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır.Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer TAKSENderiyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bolsuyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür.İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı raporedilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyoniçin infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

TAKSEN mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısıolmamaktadır.

TAKSEN infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile finalkonsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Birin-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

TAKSEN çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık 25 DC) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır; bu süre içerisinde infüzyonlar tamamlanmalıdır. Önerilen 3 saatlikinfüzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden,aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infüzyon setlerigeçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

27 / 28

Seyreltilmiş çözelti, 25°C veya 5°C'de, %5 dekstroz çözeltisi (D5W) ile seyredildiğinde 7 güne kadar ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu (normal salin solüsyonu - NSS) ile seyreltiğinde 14güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Ürün hemen kullanılmazsa 2°-8°C'de 24saatten daha uzun süre saklanmamalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için TAKSEN 100 mg/17 mL enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinikservislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması veinceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlıatıkların imha edilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadan kaldırılmalıdır.Sitotoksik ve sitotoksik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajların atıklarıTEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetedeyayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:18 Bağcılar / İSTANBULTel.: 0212 410 39 50Faks: 0212 447 61 65

28 / 28

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

220/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.09.2009 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

29 / 28

¹

/ 28

²

/ 28

³

/ 28

⁴

Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg'a indirilmelidir;

⁵

TAKSEN tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm^{7 8} olursa başlatılmalı ya datekrarlanmalıdır;

⁶

/ 28

⁷

Takip eden TAKSEN kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500hücre/mm⁷) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

⁸

Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)başlatılmalıdır.

4 / 28