Mrsacin 50 Mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MRSACİN 50 mg İ.V. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Steril2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tigesiklin

Her 5 ml MRSACİN flakon, intravenöz infüzyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir. Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/ml tigesiklin içermektedir.Yardımcı maddeler:

Maltoz.............100 mg

Sodyum hidroksit..............pH ayarlamak için gerektiği kadar

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon çözeltisi için konsantre toz, steril.

Turuncu renkte liyofilize kek veya toz.

İnfüzyon için hazırlanmış çözelti, turuncu veya koyu turuncu renkte, görünür partikül içermeyen çözeltidir.4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

MRSACİN, yalnızca diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

MRSACİN yetişkinlerde aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

¦ Meti siline dirençliStaphylococcus aureus(MRSA) da dahil komplike deri ve deriyapısı enfeksiyonları,

¦ Komplike intraabdominal enfeksiyonlar,

¦ Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahilStreptococcuspneumoniae(penisiline duyarlıizolatlar),Haemophilus influenza(beta laktamaz negatif izolatlar) veLegionellapneumophila'nın neden olduğu toplum kökenli bakteriyel pnömoni.MRSACİN diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde endike değildir(Bkz. Bölüm 5.2).

MRSACİN'in diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde non-inferior olduğunu göstermek için yapılan klinik çalışma başarısız olmuştur.4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz yol ile uygulanır; 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde kullanılır. Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominalenfeksiyonların tedavisinde önerilen tedavi süresi 5-14 gündür. Toplum kökenli bakteriyelpnömoni için önerilen tedavi süresi 7-14 gündür. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti vebulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

MRSACİN intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.1 / 19Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez(Bkz., Bölüm 5.2).Karaciğer Yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda hiçbir doz ayarlaması gerekmez (Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C),MRSACİN dozu, 100 mg'lık başlangıç dozundan sonra her 12 saatte bir 25 mg'adüşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedaviedilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2).Pediyatrik popülasyon:

MRSACİN dişlerde oluşabilecek renk değişikliklerinden dolayı 8 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. 18 yaşından küçük çocuklarda ise MRSACİN'in güvenlilik ve etkililiğibelirlenmemiş olduğundan bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur(Bkz. Bölüm 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

MRSACİN, tigesikline veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere karşı aşırı hassasiyeti olan hastaların tigesikline karşı da aşırı hassasiyeti olabilir.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların %4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ajanını alanhastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm gerçekleşmiştir; bu da düzeltilmemiş risk farkını %0.9(%95 CI 0.1, 1.8) yapmıştır. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgeleetki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasındadüzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur. Onaylıendikasyonlar için yapılan tüm çalışmalardaki(pazarlama sonrası çalışmalar da dahil)mortalite analizi tigesiklin ve karşılaştırma ajanı arasında sırasıyla % 2.5 (66/2640) ve %1.8(48/2628) düzeltilmiş mortalite oranı göstermiştir. Çalışma ağırlığı ile düzenlenmiş mortaliteiçin ayarlanmış risk farkı %0.6 (%95 CI 0.0, 1.2)'dir.

Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Ölüm genellikle kötüleşen enfeksiyonun, enfeksiyon komplikasyonlarının veya altta yatan komorbiditenin sonucudur. Tigesiklin yalnızca diğeralternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.Tigesiklin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlar ile tedavide anaflaktik/anaflaktoidreaksiyonlar rapor edilmiştir ve hayati tehlike yaratabilir. Hemen hemen tüm antibakteriyelajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz2 / 19

kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi bir antibiyotik tedavisinden sonra diyare yakınması ile gelen hastalarda bu tablonun düşünülmesi önemlidir.

Komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda ameliyat yaralarının iyileşmemesi durumu süperenfeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. İyileşmeyen yaradurumunun var olduğu hastalar süperenfeksiyonun belirlenmesi açısından izlenmelidir.Süperenfeksiyon gelişen hastalar, özellikle nozokomiyal pnömoni, kötü sonuçlar ile ilişkiligörünmektedir. Hastalar süperenfeksiyon gelişme riskine karşı yakınen takip edilmelidir.MRSACİN tedavisi başlangıcından sonra komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları veyakomplike intraabdominal enfeksiyonlar dışındaki bir enfeksiyon odağı belirlenirse var olanspesifik enfeksiyon tipinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş alternatif bir antibakteriyeltedaviye başlanması değerlendirilmelidir.

Ölüm ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakalarının da dahil olduğu kolestatik karaciğer hasarı vakaları tigesiklin tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Tigesiklin ile tedavi edilenhastalarda altta yatan durum veya çoklu ilaç kullanımından dolayı karaciğer yetmezliğigörülebilir.

Kolestazın tigesiklin farmakokinetiğine etkisi tam olarak saptanmamıştır. Toplam tigesiklin atılımının yaklaşık %50'si safradan atılır. Bu yüzden kolestazı olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Tigesiklin tetrasiklin grubu antibiyotiklere benzer bir yan etki profili gösterebilir. Bu yanetkiler; ışığa hassasiyet, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmişBUN, azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi) olabilir. Tetrasiklinlerde olduğu gibi Tigesiklinkullanımı ile pankreatit rapor edilmiştir. Bu nedenle tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere aşırıduyarlılığı olan hastalarda kullanımdan kaçınılmalıdır.

Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ciddi boyutlara varabilen akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).Tigesiklin almakta olan

hastalarda akut pankreatiti düşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akut pankreatit tanısı düşünülmelidir.

Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedaviden sonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen risk faktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular rapor edilmiştir. Hastalar, tigesiklintedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir. Pankreatit geliştiği düşünülenhastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Altta yatan ciddi bir hastalığı olan kişilerde enfeksiyon tedavisinde tigesiklin kullanım deneyimleri sınırlıdır.

Komplike deri ve deri altı doku enfeksiyonlarındaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar selülit (%58.6) ve onu takiben majör apsedir(%24.9). Klinik araştırmalara, immün sistemi baskılayan dekübit ülseri enfeksiyonu gibi alttayatan ciddi hastalığı olanlar veya 14 günden uzun bir süre tedaviye ihtiyacı olan birenfeksiyonu (örneğin nekrotizan fasiit) olan hastalar dahil edilmemiştir. Diyabet (%25.8),periferik vasküler hastalık (%10.4), intravenöz ilaç bağımlılığı (%4) ve HIV pozitifenfeksiyon (%1.2) gibi komorbid faktörü olan çok az hasta dahil edilmiştir. Ayrıca eşzamanlıbakteriyemisi olan hastaların (%3.4) tedavisinde sınırlı deneyim vardır. Bu yüzden bu türhastaları tedavi ederken dikkatli olunması tavsiye edilir. Diyabetik ayak enfeksiyonu alan birhasta grubunda yapılan çalışma sonuçlarında tigesiklin karşılaştırılan ilaca göre daha azetkililik göstermiştir. Bu yüzden tigesiklinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

3 / 19

Komplike intraabdominal enfeksiyonlardaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar komplike apandisit (%50.3) ve onu takiben daha azraporlanan komplike kolesistit (%9.6), bağırsak perforasyonu (%9.6) intra abdominal apse(%8.7), ve gastrik ve duodenal ülser (%8.3), peritonit (%6.2), komplike divertikülittir (%6.0).Bu hastaların %77.8'inde cerrahi olarak ortaya çıkan peritonit mevcuttur. Altta yatan ciddi birhastalığı olan (APACHE II skoru > 15 (%3.3)) veya cerrahi olarak ortaya çıkan çoklu intraabdominal apseler (%11.4) gibi) bağışıklık sistemini baskılanmış sınırlı sayıda hasta vardır.Eş zamanlı bakteriyemi (%5.6) hastalarında tedavide sınırlı deneyim mevcuttur. Bu yüzdenbu hastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. Sıçanlarda yapılan tigesiklinçalışmalarının sonuçlarında, kemikte renk değişmesi gözlemlenmiştir. MRSACİN, insanlardadiş gelişimi sırasında uygulandığında dişlerde kalıcı renk değişimi ile ilişkili olabilir.

Klinik olarak belirgin barğırsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu (kIAE) olan hastalarda tigesiklin monoterapisinden kaçınılmalıdır. Faz IIIkomplike intraabdominal enfeksiyon (kIAI) çalışmalarında (n=1642), bağırsak perforasyonuve sepsis/septik şok gelişen 6 hasta tigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedaviedilmiştir. Tigesiklin uygulanan 6 hastanın APACHE II skorları (ortalama=13),imipenem/cilastatin uygulanan diğer 2 hastaya (APACHE II değeri= 4 ve 6) göre dahayüksektir. Her iki tedavi grubu arasındaki temel APACHE II skorlarının farklılığı ve hastasayısının azlığından dolayı, bu sonucun tedavi ile ilişkisi kanıtlanamaz.

Toplam bilirubin konsantrasyonu, protrombin zamanı ve transaminaz artışı tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğeryetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir. Bu hastalardanbazılarında birden fazla eş zamanlı ilaç kullanımı mevcuttur. Tigesiklin tedavisi sırasındaanormal karaciğer fonksiyon testleri gelişen hastalar karaciğer fonksiyonlarının dahakötüleşmesi ihtimaline karşı izlenmeli ve tigesiklin tedavisine devam etmenin riskleri veyararları değerlendirilmelidir. İlacın kesilmesinden sonra karaciğer yetmezliği ortayaçıkabilir.

Hastane kökenli pnömonisi (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan hastalar ile yapılmış bir çalışma MRSACİN'in etkililik ve güvenliliği açısından başarısız olmuştur. Bu çalışmada,hastalar tigesiklin (başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg) veya karşılaştırmailacı uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca, hastaların belirlenen ek tedavilerialmasına izin verilmiştir. Ventilatör ilişkili pnömoni hastalarından oluşan ve tigesiklin verilenalt grupta, karşılaştırma ilacı ile kıyaslandığında, daha düşük tedavi oranları (klinik olarakdeğerlendirilebilir popülasyon için %70,1'e karşı %47,9) ve daha yüksek mortalite ((15/122[%12.3]e karşı 25/131 [%19.1]) gözlenmiştir.

Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı ve bu zeminde gelişen bakteremisi olan hastalardan tigesiklin tedavisi görenlerde karşılaştırma ajanı ile tedavi görenlere oranla daha yüksekmortalite görülmüştür (9/18 [%50.0]'a karşı 1/13 [%7.7]).

Clostridium difficileile ilişkili diyare, Tigesiklin'in de dahil olduğu neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolitekadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, kolonun normal florasınıdeğiştirerekC.difficile'nin çoğalmasına neden olur.

C.difficile,psödomembranöz kolite neden olan A ve B toksinlerini üretir. Bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye refrakter olabileceğinden ve kolektomi gerekebileceğinden,C.difficile''nin hipertoksin üreten türleri morbidite ve mortalitede artışa neden olur.Psödomembranöz kolit, antibiyotik kullanan tüm diyare hastalarında dikkate alınmalıdır. Budurumun antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

4 / 19

Psödomembranöz kolitten şüpheleniliyorsa veya tespit edilmişseC.difficile'yekarşı etkili olmayan antibiyotiklerin kesilmesi gerekebilir. Uygun sıvı ve elektrolit yönetimi, proteintakviyesi,C.difficile'ye yönelik antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme başlatılmalıdır.

Klinik açıdan belirgin bağırsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklintedavisi uygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliğidüşünülmelidir.

Tigesiklinin antikoagülanlarla birlikte uygulanması durumunda hastalar, protrombin zamanı veya uygun olan diğer antikoagülasyon testleriyle izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çalışmalar sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Bir ilaç etkileşim çalışmasında Tigesiklin (100 mg'ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve digoksin (0.5 mg'ın ardından 24 saatte bir 0.25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır.Tigesiklin, digoksinin Cmaks'ında hafif (%13) düşüşe yol açmış fakat EAA (Eğri altındakalan alan) ya da klerensini etkilememiştir. Cmaks'daki bu ufak değişiklik, EKG intervalölçümlerindeki değişiklikler ile de gösterildiği üzere, digoksinin kararlı-durumfarmakodinamiğini değiştirmemiştir. Tigesiklinin önerilen dozu yetişkin sağlıklı gönüllülereuygulandığında digoksinin klirensini ( 0.5 mg'ı takiben günlük 0.25 mg) veya emilimhızı/kapsamını etkilemez. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farmakokinetik profili üzerindeherhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, Tigesiklin'in digoksin ile birlikte kullanıldığıdurumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Sağlıklı gönüllülere tigesiklin (100 mg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin (25 mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klerenslerinde, sırasıyla, % 40ve%23 azalma, Cmaks değerinde sırasıyla % 38 ve % 43 artma ve EAA'de ise, sırasıyla, %68 ve % 29 artış meydana gelmiştir. Bu etkileşim mekanizması henüz aydınlatılmamıştır.

Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilinideğiştirmemiştir.

Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandığı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir başka antikoagulasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur. Varfarin tigesiklinfarmakokinetik profilini etkilememiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılanin vitroçalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Bu nedenle MRSACİN'in, bu enzimlerlemetabolize olan diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirmesi beklenmez.

Ayrıca, tigesiklin kapsamlı olarak metabolize olmadığı için, bu izoformları inhibe eden ya da uyaran ilaçların tigesiklinin klirensini etkilemeleri de beklenmemektedir.İn vitroortamdatigesiklin CYP450 enziminin ne kompetitif inhibitörü ne de geri dönüşümsüz inhibitörüdür.

İn vitroçalışmalarda tigesiklin ile diğer sık kullanılan antibiyotik sınıfları arasında antagonizma gözlenmemiştir.5 / 19

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.

Birin vitroçalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılmasıtigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.

Gebelik dönemi

Gebelerde tigesiklin kullanımına dair hiçbir veri yoktur ya da sınırlı miktarda veri vardır. Hayvan deneylerinin sonuçları, MRSACİN'in üreme toksisitesine sebep olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Yüksekkalsiyum döngüsü ile dokulardaki zenginleşmeye ve kalsiyum şelat kompekslerininoluşumuna bağlı olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklerde bilindiği gibi tigesiklin hamileliğinikinci yarısında ve 8 yaşından küçük çocuklarda kullanıldığında kalıcı diş hasarı (renkdeğişimi ve mine bozukluğu) ve fetüste osifikasyon prosesinde gecikmeye sebep olabilir.MRSACİN gebelikte, klinik durum tigesiklin ile tedavi gerektirmedikçe kullanılmamalıdır.

Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır. MRSACİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte tigesiklin/metabolitlerin atılımını göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). Bu risk yenidoğanlar/bebekler için göz ardı edilemez. Emzirmenin kesilmesiveya çocuğun emzirilmesinin yararı ve kadının tedavisinin yararı dikkate alınarak tigesiklintedavisinden vazgeçilmesine/bırakılmasına karar verilmelidir.Üreme yeteneği / Fertilite

EAA (eğri altında kalan alan) baz alınarak insandaki günlük dozun 4.7 katı dozda tigesiklin uygulanması ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir. Dişisıçanlarda aynı dozlar tigesiklin uygulanmasının ardından yumurtalık veya estrus siklusundaetkin madde ile ilişkili etkiler gözlemlenmemiştir. fertilite üzerine yeterli bilgibulunmamaktadır.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MRSACİN baş dönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanım yeteneğini bozabilir.6 / 194.8. İstenmeyen etkiler

Faz III ve IV klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen toplam komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonlar hasta sayısı 2393'tür.

Klinik çalışmalarda ilaç ile alakalı acil tedavi gerektiren en sık bildirilen yan etkiler geri dönüşümlü bulantı (%21) ve kusmadır (%13). Genellikle bu yan etkiler erken dönem(tedavinin 1-2 günü) görülür ve genellikle hafif veya orta şiddettedir.

MRSACİN ile bildirilen yan etkiler klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimleri içermekte olup aşağıda listelenmiştir. İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere görelistelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

MRSACİN ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimler spontan raporlardan elde edilmiş olup sıklıkları tahmin edilememektedir. Bu yüzden bilinmiyor olarak sınıflandırılmışlardır.Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar:

Yaygın: Pnömoni, apse, enfeksiyonlar, sepsis/septik şok Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında uzama (PT)

Yaygın olmayan: Trombositopeni, enternasyonal normalize oranda (INR) artma Bilinmiyor: HipofibrinojenemiBağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar* (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Bilirubinemi, hipoglisemi, hipoproteinemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsiYaygın olmayan: Akut pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği, hiperbilirunemi.

Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)7 / 19

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)Deri ve derialtı dokusu hastalıkları:

Yaygın: Kaşıntı, döküntü

Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu dahil ciddi deri reaksiyonları*Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, ağrı, ödem ve flebit.Araştırmalar:

Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN).

*Pazarlama sonrası yaşanan advers reaksiyonlar

Antibiyotik Sınıf Etkileri:

Hafif düzeyden yaşamı tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit(Bkz. Bölüm 4.4).

Mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmalarda çoğalma(Bkz. Bölüm 4.4).

Tetrasiklin Sınıf Etkileri:

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzemektedir. Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri,pankreatit ve kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz, hiperfosfatemibulunmaktadır(Bkz. Bölüm 4.4).

Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldığında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir(Bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 ve 4 komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin iletedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (%7.1'e karşılık%5.3). Sepsis/septik şok açısından karşılaştırma ajanı (%1.1) ile tigesiklin (%2.2)karşılaştırıldığında belirgin bir fark gözlenmiştir.

AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra, karşılaştırıldığı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.

Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz 3 ve faz 4 çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklin alan hastaların %2,4'ünde (54/2216) ve karşılaştırma ilaçları alan hastaların %1,7'sinde(37/2206) ölüm bildirilmiştir.

Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0.9 (%95 CI 0.1, 1.8) olarak bulunmuştur.

Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlıdüzeltilmiş risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur.

Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık gözlenmemiştir Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedenitanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonunkötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.

Tigesiklin tedavisi sırasında en sık bildirilen acil tedavi gerektiren advers reaksiyonlar bulantı % 26 (%17'u hafif, % 8'i orta şiddette, %1'i şiddetli) ve kusma % 18 (%11'i hafif, % 6'sı orta

8 / 19

şiddette,%1'i şiddetli) olmuştur. Bulantı ve kusma genellikle tedavinin başlangıcında ( 1.-2. günlerde) ortaya çıkmıştır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Çoklu doz farmakokinetik (PK) çalışmasında çok limitli güvenlik verisi elde edilmiştir. Bu çalışmada tigesiklin ile yeni veya beklenmedik bir güvenlilik profili gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda uygulanacak tedavi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Tigesiklinin sağlıklı gönüllülerde tek doz olarak 300 mg (60 dakika içinde, intravenöz) şeklindeuygulanması, bulantı ve kusmanın artmasına yol açmıştır. Tigesiklinin hemodiyaliz ileanlamlı miktarda atılımı mümkün değildir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12Etki mekanizması:

Tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S altünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibeeder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Buna ek olaraktigesiklin, ribozomal korunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşıgelme özelliğine sahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumunakarşıin vitrovein vivoetkinlik gösterdiği ortaya konmuştur.Enterobacteriaceae'lardaıtigesiklin ile minosikline dirençli suşlar arasında efluks pompasına bağlı çoklu ilaç direnci(MDR) gösterilmiştir.

Tigesiklin ile diğer birçok antibiyotik arasında hedef bazlı çapraz direnç gözlemlenmemiştir.İn vitroçalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan diğer antibiyotikler arasında hiçbirantagonist etkiye rastlanılmamıştır.

TigesiklinProteeaevePseudomonas aeruginosa''nın kromozomal olarak kodlanmış çoklu ilaç efluks pompasına duyarlıdır.Proteeaeailesi patojenleri(Proteus spp., Providencia spp.,veMorganella spp.) Enterobacteriaceae'ındiğer türlerine nazaran genellikle tigesikline karşıdaha az duyarlıdır. Her iki gruptaki duyarlılığın azalması spesifik olmayan AcrAB çoklu ilaçefluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.Acinetobacter baumannii'deduyarlılığın azalması AdeABC efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.

Tigesiklin genellikle bakteriostatik olarak değerlendirilmektedir. Minimum inhibitör konsantrasyonun (MİK) 4 katı konsantrasyonda tigesiklin ileEnterococcussuşları,Staphylococcus aureus ve Escherichia coliyekarşı koloni sayımında 2-log azalmagörülmektedir.Neisseria gonorrhea'yakarşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-logazalma gözlemlenmiştir.9 / 19

Tigesiklin ayrıca,S. pneumoniae, H.influenzaeveL.pneumophilagibi yaygın solunum yolu suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.

Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatifin vitroduyarlılık test sonuçlarını,nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodikraporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacıseçmelerinde yardımcı olacaktır.

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) tarafından yayınlanan minimum inhibe edici konsantrasyon (MİK) eşik değerleri aşağıdaki gibidir.

Staphylococcus spp.S < 0.5 mg/L ve R > 0.5 mg/L

S. pneumoniaedışındaStreptococcus spp.S < 0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

Enterococcus spp.S < 0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

EnterobacteriaceaeS < 1(^A) mg/L ve R > 2 mg/L) mg/L ve R > 2 mg/L

(^A)TigesiklinProteus, Providencia,veMorganella spp.karşı azalmışin vitroaktiviteye sahiptir.

Anaerobik bakteriler için polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonlarda klinik olarak etkililik kanıtları olmakla birlikte MİK değerleri, farmakokinetik/farmakodinamik PK/PDverileri ve klinik çıktılar arasında bir korelasyon yoktur. Bu yüzden duyarlılık eşik değeriverilmemiştir. Bilinmelidir kiBacteroidesveClostridiumcins organizmalar için MİKdağılımı geniş olup 2 mg/L tigesiklini aşan değerleri içerebilir.

Tigesiklinin enterokoklara karşı klinik etkililiği olduğuna dair sınırlı kanıt bulunmaktadır. Bunun yanında klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonların tigesiklintedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

Duyarlılık:

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençleilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmalarıntigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

10 / 19

Klebsiella oxytoca*_

Anaerob bakteriler_

Clostridium perfringenstPeptostreptococcusspp. t

Prevotellaspp._

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler_

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepaciaEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophiliaAeroblar

Bacteroides fragilis groupf_

Kalıtsal olarak dirençli organizmalar_

Gram negatif aeroblar

Pseudomonas aeruginosa_

*Klinik çalışmalarda gösterilen aktivitenin tatmin edici olduğu şeklinde değerlendirilen türleri belirtmektedir.

*Bölüm 5.1'e bakınız, eşik değerleri yukarıdadır Kardiyak Elektrofizyoloji

Randomize, plasebo ve aktif, kontrollü dört kollu çapraz QTc çalışmasında 46 sağlıklı gönüllüde, tigesiklinin 50 mg veya 200 mg'lık tek bir intravenöz dozunun QTc aralığıüzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Açık-etiketli, artan çoklu doz çalışmasında, 8 ila 11 yaşları arasında kİAE veya kDYDE'li 39 çocuğa tigesiklin (0.75, 1 veya 1.25 mg / kg) uygulandı. En fazla 14 ardışık gün olmak üzere,4. günde veya sonrasında oral antibiyotiğe geçme seçeneği ile tüm hastalar en az 3 ardışık günboyunca IV tigesiklin aldılar.

Klinik iyileşme son dozun uygulanmasından 10 ve 21 gün sonra değerlendirildi.

Modifiye tedavi etme amaçlı (mITT) popülasyon sonuçlarındaki klinik cevabın özeti aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Klinik tedavi / mITT popülasyonu
	0.75 mg/kg	1 mg/kg	1.25 mg/kg
Endikasyon	n/N(%)	n/N(%)	n/N(%)
kİAE	6/6 (100.0)	3/6 (50.0)	10/12 (83.3)
kDYDE	3/4 (75.0)	5/7 (71.4)	2/4 (50.0)
Genel	9/10 (90.0)	8/13 (62.0%)	12/16 (75.0)

Bu çalışmada birlikte kullanılan başka antibiyotikler de olduğu için, gösterilen etkililik verileri dikkatli incelenmelidir. Ayrıca, az hasta sayısı da dikkate alınmalıdır.

11 / 19Direnç

Avrupa'da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında hiçbir çaprazdirenç gelişimi olmamıştır.

Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olan ribozomal korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir.İn vitroçalışmalarda tigesiklin ile diğer antibiyotik sınıflarıarasında hiçbir antagonizma gözlemlenmemiştir.Klinik etkililik ve güvenlilik

Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:

Tigesiklinin, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (cSSSI) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çok uluslu ve çok merkezli çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulan Tigesiklin dozu (100 mgbaşlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin (12 saatte bir 1 grI.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara, yaraenfeksiyonları ve selülit (>10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatan komplikehastalığı olan), major apseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derin yumuşak dokuenfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkililik için primer son nokta, iyileşmenindeğerlendirildiği vizitte (TTOC -Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT: clinicalmodified intent to treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır.(Bkz. Tablo 1)Mikrobiyolojikolarak değerlendirilebilinen hastalarda TOC'daki klinik iyileşme oranı aşağıdaki tablodaverilmiştir.

Tablo 1: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlarında5-14 günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları

Tigesiklina Vankomisin/ Aztreonamb n/N (%) n/N (%) Çalışma 300 CE 165/99 (82.9) 163/198 (82.3) c-mITT 209/277 ( (75.5) 200/260 (76.9)

a başlangıçta 100 mg daha sonra her 12 saatte bir 50 mg b Vankomisin (her 12 saatte bir 1 g I.V.) /Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)

Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır

Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:

Tigesiklin yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (cIAI) tedavisindeki etkinliği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çok uluslu ve çok merkezli çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanan tigesiklin (100 mg'lıkbaşlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.) imipenem/silastatin (her 6 saatte bir500 mg I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara apandisit, kolesistit, divertikülit,gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal apse, bağırsak perforasyonu ve peritonit gibikomplike tanılı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, iyileşme değerlendirmesivizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir popülasyon (ME) ile mikrobiyolojikmodifiye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT) klinik yanıttır.(Bkz. Tablo 2)Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalarda TOK'daki klinik iyileşme oranıaşağıdaki tabloda verilmiştir.

12 / 19

Tablo 2: Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlarda 5-14 gün Süreli Tedaviyi Değerlendirenİki Pivotal Çalışmadaki Klinik İyileşme Oranları_

Tigesiklina n/N (%) İmipenem /Silastatinb n/N (%) Çalışma 301 ME 199/247 (80.6) 210/255 (82.4) m-mITT 227/309 (73.5) 244/312 (78.2) Çalışma 306 ME 242/265 (91.3) 232/258 (89.9) m-mITT 279/322 (86.6) 270/319 (84.6)

a Başlangıçtaki 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)

Toplum Kökenli Bakteriye! Pnömoni

Tigesiklin, erişkinlerde yapılan randomize, çift kör, aktif kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir(çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda Tigesiklin (100 mg intravenöz başlangıç dozununardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)ile karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonraher iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinintoplam süresi 7- 14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gerekentoplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifiye tedavi ilacını en azbir kez alan hastaların (c-mITT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiğivizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır.(bkz. Tablo 2).Mikrobiyolojik açıdandeğerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC'da görülen klinik iyileşme oranları Tablo3'de sunulmaktadır.

Tablo 3. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni'de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14Gün Süreli Tedaviden Sonra Klinik İyileşme Oranları_

Tigesiklina n/N (%) Levofloksasinb n/N (%) % 95 GA Çalışma 308d CE 125/138(90.6) 136/156(87.2) (-4.4, 11.2) c-mITT 149/191(78) 158/203(77.8) (-8.5, 8.9) Çalışma 313 CE 128/144(88.9) 116/136(85.3) (-5.0, 12.2) c-mITT 170/203(83.7) 163/200(81.5) (-5.6, 10.1)

^a Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg ^b Levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)^c Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

^d En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakilerden herhangibirinin görüldüğü toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarını içermektedir:

• Yaş >50

• PSI skoru > 3

13 / 19

Streptococcus pneumoniaepnömonisi

Bu analizin sonuçları Tablo 4'te gösterilmektedir. Yüksek risk grubunda en sık rastlanan risk faktörü > 50 yaştır.

^a Ölüm riski yüksek olan hastalar, aşağıdakilerden herhangi birine uyanları kapsamaktadır: yaş

>50,

PSI skoru > 3 veyaStreptococcus pneumoniae'ye bağlı bakteriyemi ^b Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

^c En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100'dür.

Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0.1 -1.0 mcg/mL) tigesiklininin vitroplazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 71-% 89 arasındadır. Hayvan ve insanlarüzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortayakoymuştur.

¹⁴C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği,tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklininkararlı durum dağılım hacmi ortalama 500-700 l (7-9 l /kg)'dır ve bu değerler, tigesiklinininsanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.

Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.14 / 19

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri 866±233ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri ise 634±97ng/ml'dir. Kararlı durum EAA0-12saat değeri 2349±850 ng.s/ml'dir. Sağlıklı deneklerdetigesiklinin spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, ikiayrı çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerdetigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (EAA0-12 s ) 134 mcg.s/ml bulunmuştur ve budeğer, bu hastalardaki serum EAA0-12 s 'in 78 katıdır.

Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki EAA0-12 s(2.28 pg.s/ml) ise serum EAA0-12 s'den % 32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında EAA0-12 s(1.61pg.s/ml) değerinin bu deneklerdeki serum EAA0-12 sdeğerlerinin yaklaşık%26 altındaolduğu saptanmıştır.

Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg i.v. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: safra kesesi, akciğer, kolon,sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat, 6 hasta), akciğer (3.7kat, 5 hasta) ve kolon (2.3 kat, 6 hasta)'da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Budokularda, tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışmayapılmamıştır.

Biyotransformasyon:

Ortalama olarak, tigesiklinin % 20'sinden azının atılımdan önce metabolize olduğu tahmin edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllülerde,¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar vefeçeste saptanan başlıca¹⁴C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozunen fazla %10'u kadar miktarlarda olmak üzere , bir glukronid (N-asetil metaboliti) metabolitive tigesiklin epimeri de bulunmuştur.C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozunen fazla %10'u kadar miktarlarda olmak üzere , bir glukronid (N-asetil metaboliti) metabolitive tigesiklin epimeri de bulunmuştur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılanin vitroçalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile kompetitif inhibisyon ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklinCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A inhibisyonunda NADPH'e bağımlılık göstermemişolup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadığı hakkında fikirvermiştir.

Eliminasyon:

¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun % 59'unun safra/feçes, % 33'ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genelolarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ileatılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonderyollardır.C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun % 59'unun safra/feçes, % 33'ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genelolarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ileatılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonderyollardır.

Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24L/s'dir. Renal klirens toplam klirensin %13'üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen 42 saatlikçoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyeleliminasyon gösterir.

P-gp'yı aşırı üreten hücre hattının kullanıldığı birin vitroçalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklininin vivoeğilimine potansiyel katkısıbilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gpindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğinietkileyebilir.

15 / 19

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tigesiklin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda(Child Pugh B), tigesiklinin yarı ömrü%23 uzamış ve sistemik klerensi de%25 azalmıştır.Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarı ömrü%43 uzamış, klerensi ise %55 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir (kreatin klerensi < 30 mL/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğindeEAA (eğri altında kalan alan), normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pediyatrik Hastalar:

8-18 yaş aralığındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Tigesiklin farmakokinetiği 2 çalışmada araştırılmıştır. Birinci çalışma 30 dakika boyuncaintravenöz olarak tek doz tigesiklin alan (0.5, 1 veya 2 mg/kg doz sınırlaması olmadan) 8-16yaş arası (n=24) kapsamaktadır. İkinci çalışma ise 30 dakika boyunca her 12 saatte birintravenöz olarak çoklu doz tigesiklin alan (0.75, 1 veya 1.25 mg/kg, maksimum 50 mg dozakadar) 8-11 yaş arası (n=47) kapsamaktadır. Gözlemlenen farmakokinetik parametreleraşağıda verilmiştir._

Her iki çalışmanın popülasyon PK analizinde, 8 yaş ve üstü yaştaki çocuklarda vücut ağırlığı tigesiklin klirensinin bir kovaryantı olarak tanımlandı.

8 ile 12< yaş arası çocuklarda her 12 saatte bir 1.2 mg/kg tigesiklin (maksimum doz ; her 12 saatte 50 mg) ve 12 ile 18 yaş arası adölesanlarda her 12 saatte 50 mg tigeksiklinuygulanması, onaylanmış doz rejimi ile tedavi edilen erişkinlerdeki gözlemlenenlerle,karşılaştırılabilir maruziyete neden olacaktır.

Bu çalışmalarda, birçok çocukta erişkin hastalardan daha yüksek Cmaks değerleri gözlemlendi.

Sonuç olarak, çocuklar ve ergenlerde tigesiklinin infüzyon hızına dikkat edilmelidir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klirensi açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. EAA değerinin kadınlarda erkeklere oranla %20 daha fazla olması tahminedilmiştir.

16 / 19

Irk:

Tigesiklinin klerensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kilo:

Vücut ağırlığı > 125 kg olan kişilerin de dahil olduğu farklı kilolu hastalarda klirens, ağırlık-normalize klirens ve EAA değerleri kayda değer farklı değildir. Vücut ağırlığı > 125 kg olan kişilerde EAA %24 daha azdı. Vücut ağırlığı > 140 kg ve üzeri olan hastalar için veribulunmamaktadır.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpeklerdeki EAA değerleri baz alınarak insandaki günlük dozların sırasıyla 8.0 ve 10.0 katı dozlardakitigesiklin uygulamaları ile kemik iliğinde hiposellülerite ve renal ve gastrointestinal yanetkiler ile birlikte lenfoid tükenmesi / lenf bezleri, dalak ve timus atrofisi, eritrosit, retikülosit,lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta dozuygulaması sonrasında geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir.

Kemiğin renk değiştirmesi sıçanlarda gözlenmiş olup iki hafta doz uygulaması sonrasında geri dönüşümlü değildir.

Hayvan çalışmaları sonuçlarına göre tigesiklin plasentayı geçerek fetal dokularda bulunmuştur. Üreme toksisite çalışmalarında tigesiklin ile sıçan ve tavşanlarda fetal ağırlıktaazalma (ossifikasyonda gecikme ile ilgilidir) ve tavşanlarda fetal kayıp gözlenmiştir.Tigesiklin sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda EAA değeri baz alınarakinsandaki günlük dozun 4.7 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları çiftleşmeyi veya fertiliteyietkilememiştir.

Tigesiklin tavşan ve sıçanlarda teratojenik değildir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında ¹⁴C-işaretli tigesiklinin plasentadan geçtiği ve fetal dokularda (fetal kemik yapısı da dahil) tespit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklinin sıçan ve tavşanlardaki EAA baz alınarak insan günlükdozunun sırasıyla 5 katı ve 1 katı (12 ve 4 mg/kg/günde 28 mcgsaat/mL ve 6 mcgsaat/mL)uygulaması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut ağırlığında hafif azalma ve minör iskeletanormallikleri (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) insidansında artış gözlenmiştir. .İnsan dozuna eşit dozda uygulandığında maternatoksik dozda tavşanlarda fetal kayıpinsidansında artış görülmüştür.

¹⁴C-işaretlenmiş tigesiklin kullanılan hayvan çalışmaları tigesiklinin emziren sıçanlarda süte geçtiğini göstermiştir. Tigesiklinin kısıtlı oral biyoyararlanımı ile uyumlu olarak tigesiklininmaternal süte geçmesi sonucu emzirilen yavrularda tigesikline çok az veya herhangi birsistemik maruziyet gözlenmemiştir.

Karsinojenisite

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşam boyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenisite

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO)in vitrokromozom sapma değerlendirmesi, CHO hücrelerindein vitroileri mutasyon değerlendirmesi (HGRPT locus), fare lenfomahücrelerindein vitroileri mutasyon değerlendirmesi vein vivomikronukleusdeğerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyelgözlenmemiştir.17 / 19

Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus I.V. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, insandaki günlük dozların 14 ve3 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Maltoz

Hidroklorik asit Sodyum hidroksit6.2. Geçimsizlikler

Aşağıda belirtilen ilaçlar, MRSACİN ile aynı setten eş zamanlı olarak verilmemelidir: Amfoterisin B, Amfoterisin B likit kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol.

Uygun intravenöz solüsyonları şunlardır: enjeksiyon için 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür solüsyonu (USP) enjeksiyon için 50 mg/ml (%5) dekstroz solüsyonu (USP) ve Laktatlı Ringerenjeksiyonu (USP). MRSACİN %0.9 sodyum klorür (USP) veya %5'lik dekstroz solüsyonu(USP) ile birlikte uygulandığında aşağıda belirtilen ilaç ya da çözeltiler ile aynı settenverilebilir:

Amikasin, dobutamin, dopamin HCl, gentamisin, haloperidol, Laktatlı Ringer solüsyonu, lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperasilin/tazobaktam (EDTAformülasyonu) potasyum HCl, propofol, ranitidin HCl, teofilin, tobramisin.6.3. Raf ömrü

24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Rekonstitüe edilmiş solüsyon turuncu veya koyu turuncu renkte olmalıdır; bu renk oluşmamışsa solüsyon kullanılmayıp atılmalıdır.

Rekonstitüe edildiğinde, tigesiklin oda sıcaklığında (25°C) 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, I.V. torbasında geriye kalan süre boyunca) saklanabilir.

Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ve laktatlı ringer solüsyonu ile karıştırılantigesiklin rekonstitüe edilen solüsyonun I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takibenbuzdolabında 2-8°C'de 48 saat süreyle saklanabilir.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 ml Tip I berrak cam flakon

10 flakonluk seperatörlü ambalajlarda sunulur.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerUygulama talimatları:

Liyofilize toz 5 ml, 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu veya Laktatlı Ringer enjeksiyonu (USP)ile karıştırılarak, 10 mg/ml konsantrasyonunda tigesiklin elde edilir. Flakon, ilacın tamamenerimesini sağlamak amacıyla hafifçe döndürülmelidir. Daha sonra, derhal hazırlanmışsolüsyondan flakon içerisinden 5 ml çekilir ve infüzyon için 100 ml I.V. torbasına aktarılır.100 mg'lık doz için, 2 flakon ilaç hazırlanarak 100 ml I.V. torbasına aktarılmalıdır.Hazırlanan solüsyon turuncu veya koyu turuncu renkte olmalıdır, değilse solüsyonkullanılmayıp atılmalıdır. Parenteral ürünler, uygulama öncesinde renk değişikliği (örn.yeşil veya siyah) ve partikül açısından mutlaka incelenmelidir. Rekonstitüe edildiğinde oda18 / 19

sıcaklığında 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, I.V. torbasında geriye kalan süre boyunca) saklanabilir. Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorürsolüsyonu veya 50 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ile karıştırılantigesiklin rekonstitüe edilen solüsyonun I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takibenbuzdolabında 2-8°C'de 48 saat süreyle saklanabilir.

MRSACİN tek başına ayrı bir I.V. hattan veya ortak I.V. hat üzerinden uygulanabilir. Aynı I.V. hattın peş peşe birkaç ilaç infüzyonu için kullanıldığı durumlarda, MRSACİNuygulamasından önce ve sonra damar hattı 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyumklorür solüsyonu veya 5 mg/ml (%5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu iletemizlenmelidir. Tigesiklin ile uyumlu bir infüzyon solüsyonu kullanılmalı ve aynı damarhattından uygulanan ilaç (ilaçların) tigesiklin ile geçimli olmasına dikkat edilmelidir (Bkz.Bölüm 6.2.).

Tigesiklin orta-ciddi bakteriyel enfeksiyonların empirik tedavisi için intravenöz kullanılan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Doğrudan doğruya çevreye risk vermez. Onayı takiben EUülkelerinde ve diğer Avrupa ülkelerinde enjeksiyon için uygulama amacı ile dağıtılacaktır.Ürünün ana kullanıcıları hastaneler ve klinikler olacaktır. Ürün flakon içinde sunulacaktır.Kullanılan ambalaj malzemeleri dosyamızda izah edildiği üzere bu aktif maddenin dağıtımınauygun amaçtadır; sağlığa ve çevreye riskli maddeler içermez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21

Tandoğan / Çankaya - Ankara

Tel: 0312 230 29 29

Faks: 0312 230 68 00

e-mail: [email protected]8. RUHSAT NUMARASI

2014/3779. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ19 / 19