Raniject 50 Mg/2 Ml Im/iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RANİJECT 50 mg/2 ml IM/IV enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

:

Her bir ampul (2 ml) 50 mg Ranitidin'e eşdeğer 55,80 mg Ranitidin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Monobazik potasyum fosfat..................1,92 mg

Dibazik sodyum fosfat........................4,8 mg

Sodyum hidroksit..................................k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Amber renkli cam ampul içerisinde steril, renksiz veya sarı renkli, berrak, partikül içermeyen çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkinler:

RANİJECT duodenal ülser, selim gastrik ülser, post-operatif ülser, reflü özofajiti, Zollinger-Ellison sendromu tedavilerinde ve gastrik salgı ve asit üretiminin azaltılmasının istendiği ağır hastalardaki stres ülserasyonundan kaynaklanan gastrointestinal hemorajinin profilaksisinde,kanamalı peptik ülserli hastalarda tekrarlayan hemorajinin profilaksisinde, asit aspirasyonu(Mendelson Sendromu) riski bulunan hastalarda genel anesteziden önce, özellikle doğumsürecindeki obstetrik hastalarda endikedir.

Çocuklar (6 ay - 18 yaş arası):

RANİJECT peptik ülserin kısa dönem tedavisi ve reflü özofajiti ve gastroözofageal reflü hastalığının semptomlarının giderilmesi de dahil olmak üzere gastroözofageal reflününtedavisinde endikedir.

14.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Erişkinler (yaşlılar dahil)/Adolesanlar (12 yaş ve üzeri)

RANİJECT 20 ml hacme seyreltildikten sonra yavaş (2 dakika süresince) intravenöz enjeksiyon yolu ile 6-8 saatte bir tekrarlanarak 50 mg'a kadar, ya da iki saat süresince saatte 25 mg'lık hızile aralıklı intravenöz infüzyon yolu ile 6-8 saatlik aralıklarla tekrarlanarak veya intramüskülerenjeksiyon yoluyla 6-8 saatte bir 50 mg (2 ml) uygulanabilir.

Stres ülserasyonundan kaynaklanan veya tekrarlayan hemorajinin profilaksisinde:

Ağır hastalarda stres ülserlerinden kaynaklanan hemorajinin profilaksisinde ya da peptik ülserasyon kaynaklı kanaması olan hastalarda tekrarlayan hemorajinin profilaksisinde, oralbeslenme başlayana kadar parenteral uygulamaya devam edilebilir. Yine de risk altında olduğudüşünülen hastalarda ise günde 2 kere 150 mg ranitidin tablet tedavisine başlanabilir.

Ağır hastalarda stres ülserasyonundan kaynaklanan üst gastrointestinal hemorajinin profilaksisinde, yavaş intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanan 50 mg'lık yükleme dozunutakiben 0,125-0,250 mg/kg/sa'lik sürekli intravenöz infüzyon tercih edilebilir.

Mendelson Sendromu 'nun profilaksisinde:

Asit aspirasyon sendromu gelişme riski altında olduğu düşünülen hastalarda, genel anestezinin indüksiyonundan 45-60 dakika önce 50 mg RANİJECT intramüsküler yoldan veya yavaşintravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanabilir.

Ağır hastalarda stres ülserasyonunun profilaksisinde:

Stres ülserasyonunun profilaksisi için önerilen doz 6-8 saatte bir 1 mg/kg (maksimum 50 mg)'dır.

Alternatif tedavi, 125-250 mikrogram/kg/sa sürekli infüzyon olarak gerçekleştirilebilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz veya intramüsküler yoldan uygulanır.

RANİJECT aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile geçimlidir:

%0,9 Sodyum klorür %5 Dekstroz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50 ml/dk'dan az) olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları ile sonuçlanan ranitidin birikmesi meydana gelecektir.Dolayısıyla böyle hastalarda ranitidinin 25 mg'lık dozlar halinde uygulanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Ranitidin karaciğerde metabolize olduğu için karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara RANİJECT uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

2

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğanlar (1 ay altı):

(Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler-Hastalardaki karakteristik özellikler)

Çocuklar ve infantlarda (6 ay - 11 yaş arası): R

ANİJECT yavaş (en az 2 dk. süresince) intravenöz enjeksiyon ile 6-8 saatte bir maksimum 50 mg'a kadar uygulanabilir. (Bkz. Bölüm

5.2. Farmakokinetik özellikler-Hastalardaki karakteristik özellikler)

Peptik Ülserin Akut Tedavisi ve Gastroözofageal Reflü:

Peptik ülserli pediyatrik hastalarda intravenöz tedavi, yalnızca oral tedavinin mümkün olmadığı durumlarda endikedir.

RANİJECT'in pediyatrik dozu, peptik ülser hastalığının ve gastroözofageal reflünün akut tedavisinde, ilacın erişkinlerde bu hastalıklar için ve ciddi derecede hasta çocuklarda asitbaskılaması için etkin olduğu gösterilen dozlardır. Başlangıç dozu (2,0 mg/kg ya da 2,5 mg/kg,maksimum 50 mg) 10 dakika süresince yavaş intravenöz infüzyon yoluyla ya bir şırıngapompası ve bunu takiben 5 dakika boyunca 3 ml serum fizyolojik ile yıkama ile ya da serumfizyolojik ile 20 ml'ye seyreltildikten sonra uygulanabilir. pH'nın 4,0'dan yüksek olmasınınsürdürülmesi, her 6-8 saatte 1,5 mg/kg'lık aralıklı infüzyon uygulaması ile sağlanabilir.Alternatif tedavi, 0,45 mg/kg'lık bir yükleme dozunun ardından 0,15 mg/kg/sa dozda sürekliinfüzyon uygulaması ile gerçekleştirilebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için ülser iyileşme hızları ve advers etkilerin sıklığı, daha genç hastalarla karşılaştırıldığında benzerlik gösterir, dozun ayarlanması yalnızca yaşa dayanılarakyapılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler-Hastalardaki karakteristiközellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

RANİJECT içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Histamin H2-antagonistleri ile tedavi mide karsinomasına bağlı semptomları maskeleyebilir ve böylece bu durumun teşhis edilmesini geciktirebilir. Bu nedenle RANİJECT tedavisibaşlatılmadan önce, gastrik ülserden şüphelenilen durumlarda malignite ihtimali bertarafedilmelidir.

Ranitidin böbrekler yoluyla itrah edilir ve bu yüzden böbrek yetmezliği olan hastalarda ilacın plazma düzeyleri yüksektir. Bölüm 4.2-Böbrek yetmezliği bölümünde detaylandırıldığı gibidoz ayarlaması yapılmalıdır.

RANİJECT'in hızlı uygulamasına bağlı olarak bradikardi, genelde kardiyak ritm bozuklukları için predispozan faktörleri taşıyan hastalarda olmak üzere nadir olarak bildirilmiştir. Önerilen

Bu belgd 5Ö7Ö sayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !YnUyZW56ZlAxaklUQ3NRaklUSHY3

3

Tedavinin 5 günden uzun sürmesi halinde, intravenöz H2-antagonistlerinin önerilenden yüksek dozlarda kullanımı ile karaciğer enzimlerinde artış olduğu bildirilmiştir.

Ranitidin uygulamasına bağlı akut intermitan porfiriye ait klinik raporların seyrek ve yetersiz olmasına karşın, bu durumla ilgili öyküsü olan hastalarda ranitidin kullanımındankaçınılmalıdır.

Yaşlılar, kronik akciğer hastalığı, diyabeti olan ya da bağışıklık sistemi baskılanmış olan hasta gruplarında toplumdan kazanılmış pnömoni gelişme riskinde artış olabilir. Geniş birepidemiyolojik çalışma, sadece ranitidin kullanmakta olan hastalarda tedavisi sonlanmışhastalara göre 1,82 değerinde gözlenen düzeltilmiş göreceli risk artışı (%95 Cl, 1,26-2,64) ilebirlikte toplumdan kazanılmış pnömoni riski olduğunu göstermiştir. Ranitidin ilegerçekleştirilen pazarlama sonrası çalışmalar, geri dönüşlü mental konfüzyon, depresyon vehalüsinasyonların en sık olarak durumu ağır ve yaşlı hastalarda görüldüğünü ortaya koymuştur.

Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol (39 mg)'den daha az potasyum ihtiva eder; yani aslında “potasyum içermez”.

Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ranitidin diğer ilaçların emilimini, biyotransformasyonunu veya böbreklerden atılmasını etkileme potansiyeline sahiptir. Farmakokinetik özelliklerin değişmesi, etkilenen ilacındozunun ayarlanmasını ya da tedaviye son verilmesini gerektirebilir.

Etkileşimler aşağıdakileri kapsayan farklı mekanizmalar ile gerçekleşir:

1. Sitokrom P450-bağımlı karma fonksiyonlu oksijenaz sisteminin inhibisyonu:

Ranitidin genel terapötik dozlarında bu enzim sistemiyle inaktive edilen diazepam, lidokain, fenitoin, propranolol ve teofilin gibi ilaçların etkilerini potansiyelize etmez.

Kumarin antikoagülanları (varfarin gibi) ile değişmiş protrombin zamanları bildirilmiştir. Dar terapötik indeksi sebebiyle, ranitidin ile eş zamanlı tedavide, artmış ya da azalmış protrombinzamanlarının yakından izlenmesi önerilir.

2. Renal tübüler sekresyon için yarışma:

Ranitidin katyonik sistem ile kısmi olarak elimine edildiği için, bu yoldan itrah edilen diğer ilaçların klerensini etkileyebilir. Ranitidinin yüksek dozları (Zollinger-Ellison sendromutedavisinde kullanıldığı gibi) prokainamid ve N-asetilprokainamidin itrahını azaltarak builaçların plazma düzeylerinde yükselmeye sebep olabilir.

3. Gastrik pH'nın değişmesi:

Bazı ilaçların biyoyararlanımı etkilenebilir. Gastrik pH'nın değişmesi emilimde artmaya (triazolam, midazolam, glipizid gibi) ya da azalmaya (ketokonazol, atazanavir, delaviridin,gefitnib gibi) neden olabilir.

4

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ranitidin kullanımıyla ilgili herhangi bir veri yoktur. RANİJECT kullanımı sırasında gebe kalma ihtimali bulunan hastaların doktorlarınıbilgilendirmeleri ve gerekirse uygun bir kontrasepsiyon yöntemini kullanmaları uygundur.

Gebelik dönemi

RANİJECT plasentadan geçer ancak doğum sürecinde ya da sezaryen operasyonuna girecek obstetrik hastalara uygulanan terapötik dozlar ile doğum sürecinde, doğurma esnasında ya datakip eden neonatal süreçte herhangi bir advers etki oluşmamıştır. Diğer ilaçlar gibi,RANİJECT sadece zorunlu olduğunda gebelik döneminde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ranitidin anne sütü ile atılmaktadır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RANİJECT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına tedaviyi yürüten doktor tarafından karar verilmelidir. Diğer ilaçlar gibi,RANİJECT sadece zorunlu olduğunda emzirme döneminde kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde, insanlara uygulanan oral dozun 160 katına kadar oral dozlar uygulanarak gerçekleştirilen üreme çalışmaları, ranitidine bağlı olarak fertilitede bozulmaya yada fetüste herhangi bir zarara neden olmamıştır. Bununla birlikte hamile kadınlardagerçekleştirilmiş yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik denemeler esnasında gözlemlenen RANİJECT'e bağlı istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sıralandırılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

5

Kan ve lenf sistemi hastalıkları/bozuklukları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni gibi kan sayımı değişiklikleri (bunlar genellikle geri dönüşlüdür), agranülositoz veya bazen kemik iliği hipoplazisi veya aplazisi ile birliktepansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları/bozuklukları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları (ürtiker, anjiyonörotik ödem, ateş, bronkospazm, hipotansiyon, göğüs ağrısı)

Çok seyrek: Anaflaktik şok

Bu durumlar tek doz uygulamadan sonra bildirilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar/bozukluklar

Çok seyrek: Depresyon, geri dönüşlü mental konfüzyon ve halüsinasyonlar Bunlar, genelde durumu ağır ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları/bozuklukları

Çok seyrek: Baş ağrısı (bazen şiddetli), sersemlik hali, geri dönüşlü istemsiz hareket bozuklukları

Göz hastalıkları/bozuklukları

Çok seyrek: Geri dönüşlü bulanık görme

Akomodasyonda bir değişikliğe işaret eden bulanık görme vakaları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar/bozukluklar

Çok seyrek: Bradikardi, AV blok ve asistoli

Vasküler hastalıklar/bozukluklar

Çok seyrek: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar/bozukluklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, konstipasyon, bulantı (tedavi boyunca çoğunlukla bu semptomlar gelişmiştir)

Çok seyrek: Akut pankreatit, diyare

Hepatobiliyer hastalıklar/bozukluklar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerinde geçici ve geri dönüşlü değişiklikler

Çok seyrek: Genellikle geri dönüşlü olan, sarılık ile birlikte veya sarılık olmaksızın hepatit (hepatoselüler, hepatokanaliküler veya karma)

Deri ve deri altı doku hastalıkları/bozuklukları

Seyrek: Deri döküntüsü

Çok seyrek: Eritema multiforme, alopesi

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları/bozuklukları

Çok seyrek: Artralji ve miyalji gibi kas-iskelet semptomları

6

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları/bozuklukları

Seyrek: Plazma kreatininde yükselme (Genellikle önemsiz ve tedavi süresince normalleşen) Çok seyrek: Akut interstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları/bozuklukları

Çok seyrek: Geri dönüşlü erektil disfonksiyon, meme semptomları ve hastalıkları (jinekomasti ve galaktore gibi)

Ranitidinin güvenliliği 0-16 yaş arası çocuklarda asit-bağlantılı hastalıklar yönünden değerlendirilmiş ve erişkinlerdekine benzer bir advers olay profili sunarak genel olarak iyitolere edildiği görülmüştür. Özellikle büyüme ve gelişme ile ilgili mevcut uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. gov.tr;:[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral 18 g dozuna kadar zehirlenmelerde belirlenen akut ters etkiler, klinik çalışmalarda gözlenen etkilerle aynıdır. Doz aşımı durumunda hasta monitorize edilmeli ve destek tedavisiuygulanmalıdır. Köpeklerde yapılan doz aşımı çalışmalarında 225 mg/kg/gün dozunun kastremorları, kusma ve hızlı solumaya neden olduğu gözlenmiştir. Farelerde ve sıçanlardaintravenöz LD50 değerleri sırasıyla 77 ve 83 mg/kg'dır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: H2-Reseptör Antagonistleri ATC kodu: A02BA02

Ranitidin spesifik, hızla etki gösteren bir histamin H2-reseptör antagonistidir. Bazal ve stimüle gastrik asit salgısını, salgının hem hacmini hem de asit ve pepsin içeriğini azaltarak inhibe eder.

Mevcut klinik veriler, çocuklarda stres ülserlerini önlemek için ranitidin kullanımını vurgulamaktadır. Stres ülserlerinin önlenmesi hakkında direkt kanıt bulunmamaktadır. Buhastaların tedavisi, ranitidin uygulamasından sonra pH'nın 4'ün üzerinde olduğunungözlenmesine dayandırılmıştır. Stres ülserli çocuklardaki bu dolaylı ölçütün geçerliliğikanıtlanmamıştır.

7

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İntramüsküler uygulama sonrasında ranitidinin emilimi hızlıdır ve genellikle uygulamadan sonra 15 dakika içerisinde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda dağılım hacmi (Vd) 1,7 L/kg; kreatinin klerensi (Clcr): 25-35 ml/dk'dır. Süte geçer. Serum proteinlerine bağlanma oranı %15'tir.

Biyotransformasyon:

Ranitidin büyük ölçüde metabolize edilmez. Metabolitlerine dönüşen kısım oral ve intravenöz dozlamadan sonra benzerdir ve dozun %6'sı oranında N-oksit, %2'si oranında S-oksit, %2'sioranında desmetilranitidin ve %1-2 oranında furoik asit analoğu olarak idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Plazma konsantrasyonları 2-3 saatlik terminal yarılanma ömrü ile bi-eksponansiyel olarak azalır. Eliminasyon temel olarak böbrekler yoluyla gerçekleşir. 150 mg ³H-ranitidininintravenöz yoldan uygulanmasından sonra, dozun %93'ünün idrar yolu ile %5'inin ise feçesyolu ile olmak üzere %98'inin elimine edildiği görülmüştür, bunun %70'i değişmemiş anailaçtır. Dozun %3'ünden azı safra ile atılır. Renal klerens yaklaşık 500 ml/dk'dır, bu değer netrenal tübüler salgılamayı gösteren glomerüler filtrasyonu aşmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

300 mg'a kadar oral dozlarda, uygulanan doz ile gastrik asit salgısı üzerindeki inhibitör etki arasında doğrusallık mevcuttur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yenidoğanlar (1 ay altı):

Ekstrakorporeal Membran Oksijenasyonu (EMCO) tedavisi gören zamanında doğan (term) bebeklerden elde edilen sınırlı farmakokinetik veriler, yenidoğanlarda intravenöz uygulamayıtakiben plazma klerenslerinin düşebileceğini (1,5-8,2 ml/dk/kg) ve yarılanma-ömrününuzayabileceğini göstermiştir. Yenidoğanlarda ranitidin klerensinin tahmini glomerülerfiltrasyon hızı ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Çocuklar/infantlar (6 aylık ve daha büyük):

Sınırlı farmakokinetik veriler, vücut ağırlığına göre doz ayarlaması yapıldığı takdirde intravenöz ranitidin uygulanan çocuklar ve sağlıklı erişkinler arasında, yarılanma ömrü (3 yaşve üzeri çocuklar için aralık:1,7-2,2 sa) ve plazma klerensi (3 yaş ve üzeri çocuklar için aralık:9-22 ml/dk/kg) açısından önemli değişiklikler olmadığını göstermiştir. İnfantlardakifarmakokinetik veriler son derece sınırlıdır ancak daha büyük çocuklar için olan verilerleuyumlu gibi görünmektedir.

Bu belge

8

50 yaş üzeri hastalar:

50 yaş üzeri hastalarda böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma ile bağlantılı olarak, yarılanma ömrü 3-4 saat uzamış ve klerens azalmıştır. Bununla birlikte sistemik maruziyet vebirikme %50 daha yüksektir. Bu fark, azalan böbrek fonksiyonlarına üstün gelmektedir ve yaşlıhastalarda biyoyararlanımın artmış olduğunu göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ranitidin hidroklorür, klinik kullanımı ile ilişkili herhangi bir özel riski veya belirli bir hedef organ eksikliğini göstermek üzere geniş kapsamlı ve ayrıntılı toksikolojik testlere tabitutulmuştur.

Akut Toksisite Çalışmaları

Fare ve sıçanlarda intravenöz LD50 değeri yaklaşık olarak 75 mg/kg'dır. Oral verildiğinde ise 1000 mg/kg'lık doz dahi letal bulunmamıştır.

Köpeklerde oral minimum letal doz 450 mg/kg/gün'dür. Ranitidinin yüksek tek dozlarında (oral 80 mg/kg'a kadar) sadece, bazıları geçici histamin salımıyla ilişkili olan minimal ve geridönüşlü toksisite belirtileri gözlenmiştir.

Uzun-Dönem Toksisite Çalışmaları

Uzun dönem toksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ranitidinin çok yüksek dozları (2000 mg/kg/gün'e kadar) farelere normal ömürleri boyunca ve köpeklere de (450 mg/kg/gün'ekadar) 1 yıla kadar belli periyotlarda günlük olarak verilmiştir.

Bu dozlar önerilen teröpatik dozlarda ranitidin alan hasta insanların plazmasında bulunan konsantrasyonlardan çok daha yüksek plazma konsantrasyonları üretmiştir.

Sıçanlarda 2000 mg/kg/gün kadar olan yüksek dozlar iyi tolere edilmiştir. Görülen tek morfolojik değişim akciğerlerdeki alveoler köpük makrofaj hücrelerinin birikme sıklığınınartmasıdır.

Ranitidinin parenteral yoldan uygulandığı çalışmalarda ranitidine atfedilebilen herhangi bir lokal iritasyon belirtisi tespit edilmemiştir. Sıçanlarda intravenöz 20 mg/kg kadar yüksek dozseviyelerinde biyokimyasal ve histopatolojik değişiklikler gözlenmemiştir. Özellikle venlerdeveya deri altı dokuda belirgin bir değişiklik bulunmamıştır. Bazı kas örneklerinde hafiflezyonlar gözlenmiştir. Tavşanlarda ise mononükleer hücreler tarafından paniküler kasın hafifinfiltrasyonu saptanmıştır ancak bu minör subkutanöz reaksiyon yaygın olarak gelişmemiştir.

Üreme Çalışmaları (Fertilite Bozuklukları)

Üreme çalışmaları sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Sıçanlara çiftleşme öncesinde ve çiftleşme sırasında, gebelik, laktasyon ve sütten kesme periyodu boyunca ranitidinuygulanmıştır ve üreme süreçleri üzerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir. Antiandrojeniketkisine dair kanıt yoktur.

Ranitidin ile tedavi edilen sıçanlardan alınan toplam 2297 fetüs incelenmiştir ve ranitidinin bir sıçan teratojeni olduğuna dair kanıt bulunmamıştır.

Ranitidin ile tedavi edilen tavşanlardan alınan toplam 944 fetüs incelenmiş ve fetüslerde ilaca

9

Gebeliklerinin 2-29 günleri boyunca oral yoldan 100 mg/kg dozunda ranitidin uygulanan tavşanlarda maternal veya fetal toksisite geliştiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Oral yoldan uygulanan 100 mg/kg dozundan sonraki ranitidin doruk plazma seviyesi, intravenöz yoldan uygulanan 10 mg/kg dozundan (20-25 pg/ml) bir dakika sonra elde edilenranitidin doruk plazma seviyesi ile benzerlik göstermektedir. Buna bağlı olarak tavşanlarda 10mg/kg (intravenöz) ve 100 mg/kg (tablet) dozlarında ranitidinin herhangi bir teratojenik etkisiolmadığı gösterilmiştir.

Karsinojenisite Çalışmaları

Ranitidinin karsinojen olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Uzun dönem toksisite ve karsinojenisite çalışmaları, 2000 mg/kg'a kadar dozlarda 600 fare ve 636 sıçanın sırasıyla 2 yılve 129 hafta, 42 köpeğin ise 450 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda bir yıla kadar belliperiyotlarda tedavilerini kapsamıştır. Bu dozlar insanda terapötik olarak kullanılacak dozdançok daha fazladır. Çalışmalar sonucunda hayvanların hiçbirinde herhangi bir intestinalmetaplazi ortaya çıkmamıştır. Ranitidinin diğer dokulardaki tümörijenik etkisine dair bir kanıtyoktur.

Mutajenez

Ranitidin, 30 mg/plak kadar yüksek dozlarda

Salmonella typhimuriumEscherichia coliS. TyphimuriumE. Coli

WP67 üzerinde doğrudan zayıf bir mutajenik etkiye neden olmuştur. Ancak bu zayıf doğrudanmutajenik etki klinik öneme sahip değildir; bu deneylerde kullanılan ranitidin miktarları, insanplazmasında terapötik seviyeye ulaşan konsantrasyondan binlerce kat daha büyüktür. Yapılandeneylerde ranitidinin başlıca metabolitlerinin insanlarda önemli derecede mutajenik etkiyeneden olmadığı saptanmıştır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen uzun dönem toksikoloji, karsinojenisite ve mutajenisite çalışmaları sonucunda, ranitidinin insanlarda terapötik dozlarda uygulanması ile zararlı etkioluşabileceğine dair bir kanıt bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Monobazik potasyum fosfat Dibazik sodyum fosfatEnjeksiyonluk suHidroklorik asitSodyum hidroksit

10

6.2. Geçimsizlikler

RANİJECT aşağıdaki intravenöz infüzyon sıvıları ile geçimlidir:

%0,9 Sodyum klorür %5 Dekstroz

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Amber renkli, tek kullanımlık, Tip I otopul cam ampullere doldurulmuş ürün, 2 ml'lik 5 adet içeren PVC taşıyıcı blister ile birlikte karton kutu içinde ambalajlıdır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

RANİJECT'in infüzyon çözeltilerindeki karışımları, hazırlandıktan 24 saat sonra atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TÜM-EKİP İLAÇ AŞ.

Tuzla Kimya Sanayicileri Organize Sanayi Bölgesi Aromatik Cad. No: 5534956 Tuzla - İSTANBULTel No : 0216 593 24 25 (Pbx)

Faks No: 0216 593 31 41

8. RUHSAT NUMARASI

05.08.2013-252/49

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11