Glinium 50 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİNİUM ^TM 50 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Glikopironyum bromür 63 mikrogram (50 mikrogram glikopironyuma eşdeğer)

İnhalasyon cihazından serbest bırakılan doz (GLİNİUM cihazının ağız parçasından çıkan doz) 44 mikrogram glikopironyumdur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül

Beyaz ya da beyazımsı toz içeren kapsüller.

4. KLİNİK OZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

GLİNİUM, orta ve ağır KOAH (kronik obstruktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancakuzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliErişkinler

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, GLİNİUM inhalasyon cihazı kullanılarak bir adet 50 mikrogramlık kapsül içeriğinin günde bir kere inhalasyonudur.

Uygulama sekli:

GLİNİUM kapsülleri sadece GLİNİUM inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyon yolu ile uygulanmalıdır. GLİNİUM kapsüller yutulmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

GLİNİUM her gün aynı saatte olmak üzere günde bir kez uygulanması önerilmektedir. Bir dozun atlanması durumunda, bir sonraki doz mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Hastalara günde birdozdan fazla kullanmamaları söylenmelidir.

1 / 16

GLİNİUM kapsülleri nemden korumak için her zaman blister ambalajında saklanmalı ve KULLANMADAN HEMEN ÖNCE blisterden çıkarılmalıdır.

GLİNİUM reçete edilirken, hastalara doğru inhalasyon cihazı kullanımı öğretilmelidir. Nefes alıp vermesinde iyileşme görülmeyen hastalara, ilacı inhale etmek yerine; yutup yutmadıklarısorulmalıdır.

Kullanıma ilişkin talimatlar:

2 / 16

	8- Cihazın içerisinden nefes aldıktan sonra, nefesinizi olabildiğince tutunuz ve cihazı ağzınızdan çıkarınız.Sonra burnunuzdan nefes veriniz. Kapsül bölmesiniaçınız ve kapsülde toz kalıp kalmadığını kontrol ediniz.Eğer kalmış ise 6-8 basamakları tekrarlayınız.
	9-Kullandıktan sonra boş kapsülü çıkartın ve atınız. Doktorunuzun önerisi doğrultusunda aynı işlemleri diğerkapsül için de tekrarlayınız.

İlave Bilgiler:

Hastaların jelatin kapsülün parçalanabileceğini ve küçük jelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir. Hastaya jelatinin zararsız olduğu,ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defadan fazla delmemek suretiyleparçalanma olasılığı asgari düzeye indirilebilir.

Temizleme:

Temizleme talimatları için hastalara Kullanma Talimatını dikkatlice okumaları önerilmelidir.

Toz kalıntılarını temizlemek için ağız parçasını ve kapsül haznesini kuru, pamuksuz ve temiz bir bez ile silin. Temiz yumuşak bir fırça da bu amaçla kullanılabilir.

Cihazı temizlemek için SU KULLANMAYIN.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

GLİNİUM hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalardaglikopironyuma sistemik maruziyet artabileceğinden GLİNİUM sadece beklenen faydalarpotansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik bozukluğu olan hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. GLİNİUM başlıca renal yolla atıldığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda maruziyet açısından bir artışbeklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

GLİNİUM 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

GLİNİUM, 75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda önerilen dozda kullanılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

GLİNİUM içeriğindeki aktif maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu söz konusu olan kişilerde kontrendikedir

4 / 16

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut kullanıma yönelik değildir:

GLİNİUM günde bir kez uygulanan uzun vadeli bir idame tedavisi olup, akut bronkospazm epizodlarının acil tedavisi için (yani bir kurtarıcı tedavi olarak) endike değildir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (Hipersensitivite):

GLİNİUM uygulandıktan sonra, hızla ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Başta anjiyoödem (nefes alıp vermede veya yutmada güçlükler, dilde, dudaklarda ve yüzde şişlik dahil),ürtiker veya deri döküntüsü olmak üzere, alerjik reaksiyonu düşündüren belirtiler ortaya çıkarsaGLİNİUM tedavisi derhal durdurulmalı ve alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Paradoksal bronkospazm:

GLİNİUM'un kullanıldığı klinik araştırmalarda, paradoksal bronkospazm gözlenmemiştir. Fakat diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi GLİNİUM uygulaması da yaşamı tehdit edebilenparadoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Paradoksal bronkospazm oluşursa, GLİNİUM hemenkesilmeli ve alternatif tedavi başlanmalıdır.

Antikolinerjik etki:

Diğer antikolinerjik ilaçlar gibi, GLİNİUM da dar açılı glokom veya idrar retansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara akut dar açılı glokomun belirti ve semptomları açıklanmalı ve bu belirti ve semptomların gelişmesi halinde GLİNİUM kullanmayı bırakarak, derhal doktorlarını aramaları söylenmelidir.

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalar:

Toplam sistemik maruziyette (EAAson); hafif ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 1,4 kat; şiddetli böbrek yetmezliği ve son evre böbrek rahatsızlığı olan hastalarda 2,2 kat orta şiddetlibir ortalama artış gözlenmiştir.

Diyaliz gerektiren son evre renal hastalık dahil şiddetli renal bozukluğu olan hastalar için (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı <30 ml/dak/1,73 m²), GLİNİUM sadece beklenen faydapotansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalar potansiyel istenmeyenetkiler açısından yakından takip edilmelidir.

Kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalar:

Stabil olmayan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü, aritmi (kronik stabil atrial fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan veya QTc'si (Fridericiayöntemi) uzamış (erkekler için >450 msn veya kadınlar için >470 msn) hastalar klinik çalışmalaradahil edilmediği için, bu hasta gruplarında deneyim kısıtlıdır. GLİNİUM bu hasta gruplarındadikkatle kullanılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİNİUM'un inhale antikolinerjik içeren ilaçlarla eş zamanlı uygulaması araştırılmamıştır ve bu nedenle diğer antikolinerjiklerde olduğu gibi önerilmemektedir.

Resmi ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiş olmasına rağmen, GLİNİUM çoğunlukla KOAH tedavisinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak klinik ilaç etkileşim belirtisi

5 / 16

olmaksızın kullanılmıştır. Bu tıbbi ürünler sempatomimetik bronkodilatörler, metilksantinler ve oral veya inhale steroidlerdir.

Her iki ilaç için de kararlı durum koşulları altında, GLİNİUM ve bir beta2-adrenerjik agonisti olan oral yolla uygulanan inhale indakaterolün eş zamanlı olarak uygulanması, iki ilacın dafarmakokinetiğini etkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun renal atılımına katkıda bulunduğu düşünülen bir organik katyon taşıyıcısı inhibitörü olan simetidin, glikopironyuma toplammaruziyeti (EAA) %22 artırırken, renal klirensi %23 azaltmıştır. Bu değişikliklerin boyutuna bağlıolarak, GLİNİUM simetidin ya da diğer organik katyon taşıyıcısı inhibitörleri ile eş zamanlı olarakuygulandığında, klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar için özel öneriler bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. GLİNİUM gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

KOAH hastalarında, maruziyet yaşanan gebeliklerle ilgili klinik çalışmalar mevcut değildir. Glikopironyum bromürün tavşanlar veya sıçanlarda inhalasyonla uygulamayı takiben teratojenikbulunmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Sezaryen doğum yapan insanlarda 0.006 mg/kg tekliintramüsküler glikopironyum bromür enjeksiyonundan 86 dakika sonraki umbilikal plazmakonsantrasyonları düşüktür. Gebe kadınlarda yeterli deneyim olmadığından, GLİNİUM gebeliksırasında sadece hasta için faydalar fetüs için potansiyel riske gerekçe sağladığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Glikopironyum bromürün insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, glikopironyum bromürün sütle atıldığını göstermektedir.

Emziren kadınlar tarafından GLİNİUM kullanımı, sadece kadın için beklenen fayda bebek için olası risklerden fazla olduğunda düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

Üreme çalışmaları ve hayvanlarda elde edilen diğer veriler erkekler veya dişilerde fertilite açısından bir endişeye işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

6 / 16

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİNİUM'un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En yaygın antikolinerjik advers reaksiyon ağız kuruluğu (% 2,4)'dur. Ağız kuruluğu bildirimlerinin çoğunun ürünle ilişkili olduğu düşünülmüş ve bildirimlerden hiçbirinin şiddetli olmadığı, hafifşiddetli olduğu görülmüştür.

Güvenlilik profili yaygın görülmeyen idrar retansiyonu belirtilerini de içeren antikolinerjik etkiyle ilişkili diğer semptomlarla karakterizedir. Gastroenterit ve dispepsi dahil gastrointestinal etkiler degözlenmiştir. Lokal tolerabilite ile ilişkili advers etkiler; boğaz tahrişi, nazofarenjit, rinit ve sinüzitiiçermektedir. Önerilen dozda GLİNİUM kan basıncı ve kalp hızı üzerinde etkilere sahip değildir.

Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin özeti:

6 ve 12 aylık birleştirilmiş iki pivotal Faz III çalışmanın ilk 6 ayı sırasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır. Her bir sistem organ sınıfıiçinde advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen ilk sırada yer alacak şekilde sıklığa göre sıralanmıştır.Her bir sıklık gruplandırmasında advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır.Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisi şu dönüşümü temel almaktadır

> 1/10

> 1/100 ilâ < 1/10

> 1/1.000 ilâ < 1/100

> 1/10.000 ilâ < 1/1.000< 1/10.000

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit¹ Yaygın olmayan: Rinit, sistit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite, anjiyoödem²

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı³ Yaygın olmayan: Hipoestezi

7 / 16

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, çarpıntı.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinüs tıkanıklığı, balgamlı öksürük, boğaz tahrişi, burun kanaması, disfoni. Bilinmiyor: Paradoksal bronkospazm

²Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu, gastroenterit.

Yaygın olmayan: Dispepsi, diş çürükleri, bulantı

^{21,2Deri ve derialtı doku hastalıkları}

Yaygın olmayan: Döküntü, prürit

²Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

^1,2

Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı, göğüste kas-iskelet ağrısı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

3

Yaygın: idrar yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Dizüri, üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, asteni.

¹

12 aylık çalışmada Glikopironyum'da plasebodan daha sık görülmüştür.

²

Glikopironyum kullanımı ile ilgili olarak onay sonrası pazarlama deneyimleri ile bildirimleralınmıştır. Bu bildirimler kesin olmayan ölçekte bir popülasyon tarafından gönüllü olarakbildirildiğinden, sıklığını güvenilir şekilde değerlendirmek ve ilaca maruziyetle nedensel bir ilişkikurmak her zaman mümkün değildir. Bu nedenle sıklık klinik araştırma tecrübelerindenhesaplanmıştır.

^{3Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması}

Birleştirilmiş 6 aylık çalışmada glikopironyum ve plasebo için ağız kuruluğu sıklığı sırasıyla %2,2 ve %1,1; uykusuzluk %1,0 ve %0,8; gastroenterit %1,4 ve %0,9 olarak belirlenmiştir.

Ağız kuruluğu, genellikle tedavinin ilk 4 haftasında bildirilmiş olup, hastaların çoğunda ortalama süre dört hafta olarak belirlenmiştir. Ancak vakaların %40'ında semptomlar 6 aylık sürenin tamamıboyunca devam etmiştir. 7 ile 12. aylar arasında yeni ağız kuruluğu vakaları bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

8 / 16

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Çok yüksek dozlarda antikolinerjik belirti ve semptomlara neden olabilir.

GLİNİUM kapsüllerin kazayla yutulması sonucu akut intoksikasyon, düşük oral biyoyararlanımdan ötürü (yaklaşık %5) olası değildir.

Sağlıklı gönüllülerde 150 mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogram glikopironyuma eşdeğer) i.v. uygulanmasını takiben pik plazma düzeyleri ve toplam sistemik maruziyet, önerilenGLİNİUM dozu (günde bir kez 50 mikrogram) ile elde edilen kararlı durumdaki pik ve toplammaruziyetten sırasıyla yaklaşık 50 kat ve 6 kat daha yüksek olup, iyi tolere edilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstruktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan İlaçlar;

Antikolinerjikler

ATC kodu: R03BB06

Etki mekanizması:

Glikopironyum KOAH'ın günde bir kez uygulanan bronkodilatör idame tedavisine yönelik inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler solunumyollarındaki önemli bronkokonstriktif nöral yolak olup, kolinerjik tonüs KOAH'ta solunum yolutıkanıklığının kritik geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum bromür, asetilkolinin solunum yoludüz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke ederek ve böylece solunum yollarınıgenişleterek iş görür.

Glikopironyum bromür yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Yarışmalı bağlanma çalışmalarında insan M2 reseptörlerine kıyasla insan M3 reseptörleri için seçiciliği >4 kat daha fazlaolmuştur. Klinik çalışmalarda inhalasyondan sonra etki başlangıcı ve gözlenen reseptörebağlanma/reseptörden ayrılma kinetik parametreleri ile kanıtlandığı üzere hızlı bir etki başlangıcınasahiptir.

Uzun etki süresi kısmen, i.v. uygulamadan sonraki yarılanma ömrünün tersine, GLİNİUM inhalasyon cihazı ile inhalasyondan sonra glikopironyum için uzamış terminal eliminasyonyarılanma ömrü ile gösterildiği üzere akciğerlerde kalıcı ilaç konsantrasyonlarına bağlanabilir (bkz.,Bölüm 5.2).

Farmakodinamik etkiler

Klinik Faz III geliştirme programı iki faz III çalışmayı içermiştir: her ikisi de orta - ağır KOAH klinik tanılı hastalar ile gerçekleştirilen biri plasebo kontrollü 6 aylık çalışma ve diğeri plasebo veaktif kontrollü 12 aylık çalışma (günde bir kez açık etiketli tiotropium 18 mikrogram).

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

Günde bir kez Glikopironyum 50 mikrogram bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda istikrarlı ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlamıştır (birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar

9 / 16

hacim FEVı, zorlu vital kapasite FVC ve inspiratuar kapasite IC). Faz III çalışmalarda bronkodilatör etkiler ilk dozdan sonraki 5 dakika içinde görülmüştür ve ilk dozdan itibaren 24 saatlik zamanaralığında korunmuştur. 6 ve 12 aylık çalışmalarda bronkodilatör etkide zaman içinde bir azalmaolmamıştır. Etkinin büyüklüğü, başlangıçta hava yolundaki kısıtlanmanın geri dönüşlülük(reversibilite) derecesine (geri dönüşlülük, kısa etkili muskarinik antagonist grubu bronkodilatörkullanılarak ölçülmüştür ) bağlı olmuştur: başlangıçta en düşük derecede geri dönüşlülüğe (<%5)sahip hastalar genellikle başlangıçta daha yüksek derecede geri dönüşlülüğü (>%5) olan hastalardandaha düşük bronkodilatör yanıt sergilemiştir. 12. haftada (birincil sonlanım noktası),Glikopironyum, plaseboya göre, çukur FEV1 değerini, başlangıçta en düşük derecede geridönüşlülüğe (<%5) sahip hastalarda 72 ml ve başlangıçta daha yüksek derecede geri dönüşlülüğe(>%5) sahip hastalarda 113 ml yükseltmiştir (her ikisi için

p<0,05).

Uzun dönem klinik çalışmalar (6 ay ve 1 yıl)

6 aylık çalışmada Glikopironyum, plaseboya göre, FEV1 değerini birinci dozdan sonraki 5 dakika içerisinde 93 ml ve dozdan sonraki 15 dakika içerisinde 144 mL yükseltmiştir (her ikisi için

p< 0,001).

12 aylık çalışmada düzelmeler dakikada 87 mL ve 15 dakikada 143 mL şeklinde olmuştur (her ikisi için

p<0,001).

12 aylık çalışmada, Glikopironyum, 1. günde ve 26. haftada tiotropium ilekarşılaştırıldığında FEV1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler ve 12. hafta ve 52.haftada dozdan 4 saat sonra tiotropiuma kıyasla FEV1 değerinde sayısal olarak daha büyük değerlersağlamıştır.

İlk dozda ve 1 yıl sonunda görülen doz aralığının sonundaki (24. saat) FEV1 değerleri benzer olmuştur. 12. haftada (birincil sonlanım noktası), Glikopironyum, çukur FEV1 değerini plaseboyagöre, 6 aylık çalışmada 108 ml ve 12 aylık çalışmada 97 mL artırmıştır (her ikisi için

p<0,001).(p<0,001).

Semptomatik sonuçlar

Günde bir kez 50 mikrogram dozunda uygulanan glikopironyum, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı düzeyde azaltmıştır. 6 ve 12 aylık pivot çalışmalarınbirleştirilmiş bir analizinde, plasebo ile karşılaştırıldığında Glikopiroyum ile tedavi edilen hastalarınistatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftada TDI fokal skorunda 1 puan veya dahayüksek bir düzelme ile yanıt vermiştir (sırasıyla %46,4 ve %58,4,

p<0,001).

Bu bulgular Tiotropium kullanan hastalara benzerdir; hastaların %53,4'ünde 1 puan veya daha yüksek bir düzelme ile yanıt vermiştir (plasebo ile karşılaştırmada,

p<0,009).p<0,001).p=0,004).

10 / 16

KOAH alevlenmelerinde azalma

6 ve 12 aylık pivot çalışmalarında KOAH alevlenme verileri toplanmıştır. İki çalışmada da orta veya ağır bir alevlenme (sistemik kortikosteroidlerle ve/veya antibiyotiklerle tedavi ya da hastaneye yatışgerektiren şeklinde tanımlanır) geçiren hastaların yüzdesi azalmıştır. 6 aylık çalışmada orta veyaağır bir alevlenme yaşayan hastaların yüzdesi Glikopironyum ile %17,5 ve plasebo ile %24,2olmuştur (Risk oranı: 0,69,

p=0,023p=0,001).p<0,001).p=0,003

).

Diğer etkiler

Günde bir kez Glikopironyum kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımını, plaseboya göre sırasıyla 6 ve 12 aylık çalışmalarda 26 haftada 0,46 puf/gün

(p=0,005(p=0,039

)azaltmıştır.

Egzersiz toleransının, maksimum altı (%80) iş yükünde bisiklet ergometresi (maksimum altı egzersiz tolerans testi) ile test edildiği 3 haftalık bir çalışmada, sabah uygulanan Glikopironyum, ilkdozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz dayanıklılık süresini uzatmıştır.Tedavinin ilk gününde egzersiz sırasında plaseboya göre inspiratuar kapasite 230 mL yükselmiş veegzersiz dayanıklılık süresi 43 saniye artmıştır (%10 artış). Üç haftalık tedavi sonrasında plaseboyagöre Glikopironyum ile inspiratuar kapasitede elde edilen düzelme, ilk güne benzer olmuş (200 ml),ancak egzersiz dayanıklılık süresi ilk günden farklı olarak 89 saniye artmıştır (%21 artış). Borgölçekleri kullanılarak, Glikopironyum'ın egzersiz sırasında dispne ve bacak rahatsızlığını azalttığıbulunmuştur. Glikopironyum ayrıca Geçiş Dispne İndeksi ile ölçülen istirahat sırasındaki dispneyiazaltmıştır.

Sekonder farmakodinamik etkiler

KOAH hastalarında 176 mikrograma varan dozlarda Glikopironyum ile ortalama kalp atım hızında ya da QTc aralığında bir değişiklik gözlenmemiştir. 73 sağlıklı gönüllü ile gerçekleştirilen detaylıbir QT çalışmasında, tek bir inhale 352 mikrogram glikopironyum dozu (terapötik dozun 8 katı),plasebo ile karşılaştırıldığında, QTc aralığını uzatmamış ve kalp atım hızını biraz azaltmıştır(maksimal etki -5,9 bpm; 24 saatte ortalama etki -2,8 bpm). İntravenöz yolla uygulanan 150mikrogram glikopironyum bromürün (120 mikrogram glikopironyuma eşdeğer) kalp atım hızı veQTc aralığı üzerindeki etkisi genç sağlıklı erişkinlerde araştırılmıştır. Kararlı durumda cihazın ağızparçasından çıkan doz olan 44 mikrogram glikopironyumun inhalasyonundan sonra yaklaşık 50 katdaha yüksek pik maruziyetler (Cmaks) elde edilmiştir ve taşikardi ya da QTc uzamasına nedenolmamıştır. Genç sağlıklı gönüllülerde antikolinerjik bileşiklere düşük maruziyetlerin bilinen biretkisi olan kalp atım hızında hafif bir azalma gözlenmiştir (plasebo ile karşılaştırıldığında ortalamafark 24 saatte 2 bpm)

11 / 16

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH'ta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde Glikopironyum ile çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiiçin bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Glikopironyum inhalasyon cihazı kullanılarak oral inhalasyonu takiben, glikopironyum hızla emilmiş ve doz sonrası 5. dakikada pik plazma düzeylerine erişmiştir.

Glikopironyum inhalasyon cihazı aracılığıyla solunan glikopironyumun mutlak biyoyararlanımının ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogram üzerinden yaklaşık

%

45 olduğu hesaplanmıştır.İnhalasyonu takiben sistemik maruziyetin yaklaşık %90'ı akciğer emiliminden ve %10'ugastrointestinal emilimden kaynaklanmaktadır. Oral yolla uygulanan glikopironyumun mutlakbiyoyararlanımının yaklaşık %5 olduğu hesaplanmıştır.

KOAH'lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. 50 mikrogram günde bir kez dozuygulama rejimi için glikopironyumun kararlı durum ortalama piki ve çukur plazmakonsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram /mL ve 8 pikogram /mL'dir. Günde bir kez uygulanan 100ve 200 mikrogram'lık dozlarla glikopironyumun kararlı durum maruziyeti (doz uygulama aralığındaEAA) ilk dozdan sonra yaklaşık 1,4 ila 1,7 kat daha yüksektir.

Dağılım:

i.v. uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi (Vz) 376 L'dir. İnhalasyonu takiben terminal fazdaki belirgin dağılım hacmiyaklaşık 20 kat daha yüksek olup, bu değer inhalasyondan sonra çok daha yavaş eliminasyonuyansıtmaktadır. Glikopironyumun

in vitro

insan plazma proteinine bağlanması 1 ila 10 ng/mL'likkonsantrasyonlarda %38 ila %41'dir.

Biyotransformasyon:

İn vitroIn vivo

ortamda M9, inhale glikopironyum bromürün yutulan doz fraksiyonundan oluşmaktadır.Tekrarlanan inhalasyondan sonra insanların idrarında glikopironyumun glukuronid ve/veya sülfatkonjugatları bulunmuş olup, bunlar dozun yaklaşık %3'ünü oluşturmaktadır.

İn vitro

araştırmalar çoklu CYP izoenzimlerinin glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veyaindüksiyonunun etkin maddeye sistemik maruziyette belirgin bir değişikliğe neden olmasıbeklenmez.

İn vitroİnvitro

enzim indüksiyonu çalışmaları test edilen hiçbir sitokrom P450 izoenzimi ve UGT1A1 ve

12 / 16

taşıyıcı MDR1 ve MRP2'de glikopironyum bromür tarafından klinik açıdan ilgili bir indüksiyon göstermemiştir.

Eliminasyon:

İnsanlara [³H]-işaretli glikopironyum bromürün i.v. yolla uygulanmasından sonra, 48. saatte radyoaktivite için ortalama üriner atılım dozun %85'ini oluşturmuştur. Safrada dozun ilave %5'itespit edilmiştir. Bu nedenle kütle denkliği neredeyse tamdır.

Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klirensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, renal dışı klirens prosesleri yaklaşık %30 ila 40'ını oluşturur. Safraklirens renal dışı klirense katkıda bulunur ancak renal dışı klirensin büyük çoğunluklametabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Glikopironyum dozu inhalasyonunu takiben, glikopironyumun ortalama renal klirensi 17,4 ve 24,4 L/s aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur.50 mikrogram dozun %23'üne kadarı idrarda ana ilaç olarak tespit edilmiştir.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan sonrakine kıyaslainhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paterni inhalasyondansonra 24. saatte ve sonrasında sürekli akciğer emilimi ve/veya sistemik dolaşıma glikopironyumtransferini düşündürmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

KOAH'da farmakokinetik kararlı durumda hastaların sistemik maruziyetinin yanı sıra glikopironyumun toplam üriner atılımı da ağız parçasından çıkan doz olan 44 mikrogram üzerindendeğerlendirildiğinde 44 mikrogram ila 176 mikrogram'lık doz aralığında neredeyse dozla orantılıolarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum başlıca renal atılım yoluyla sistemik dolaşımdan temizlenir (bkz., Bölüm 5.2). Glikopironyumun karaciğermetabolizmasındaki bozukluğun, sistemik maruziyette klinik olarak belirgin bir artışla sonuçlandığıdüşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu glikopironyum bromüre sistemik maruziyet üzerinde bir etkiye sahiptir. Hafif ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde toplam sistemik maruziyette (EAAson) 1,4 katavaran ve şiddetli renal bozukluğu ve son evre böbrek hastalığı olan gönüllülerde 2,2 kata varanortalama bir artış gözlenmiştir

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi kullanıldığında, hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR>30 mL/dak/1,73m²) KOAH hastalarında,Glikopironyum'un önerilen dozda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

13 / 16

Diyaliz gerektiren son evre renal hastalık dahil şiddetli renal bozukluğu olan hastalar için (hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı eGFR<30 ml/dak/1,73 m²), Glikopironyum sadecebeklenen fayda potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

KOAH sadece yetişkinlere ilişkin bir endikasyon olduğundan, GLİNİUM 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

:

KOAH hastaları verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi yaş ve vücut ağırlığının, sistemik maruziyetin hastalar arası değişkenliğine neden olabileceğini belirlemiştir.

Yaş, cinsiyet, kilo, ırk:

KOAH hastalarında verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, vücut ağırlığı ve yaş sistemik maruziyette hasta bazında çeşitliliğe katkıda bulunan faktörler olarak belirlenmiştir. Gündebir kez Glikopironyum tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarında güvenli bir şekilde kullanılabilir.Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıç FEV1 değeri sistemik maruziyet üzerinde belirginbir etkiye sahip değildir.

Japon ve Beyaz ırktan olan gönüllüler arasında glikopironyum bromürün inhalasyonunu takiben toplam sistemik maruziyet (EAA) açısından önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Diğer etnik kökenve ırklar açısından yeterli farmakokinetik verisi mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yöneliközel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tekrarlanan doz inhalasyonu toksisitesi çalışmaları sırasında gözlenen etkiler, hafif lokal iritasyon veya glikopironyum bromürün beklenen farmakolojik etkisindeki alevlenmelere bağlanmıştır.Bunlar arasında köpeklerde kalp hızındaki hafif ila orta dereceli artışlar ve sıçanlar ve köpeklerdesalya, gözyaşı ve Harder bezleri ile farenkste azalmış sekresyonla ilişkili bir dizi geri dönüşümlüdeğişiklik yer almaktadır. Sıçanlarda kronik çalışmalar sırasında gözlenen lens opasiteleri diğermuskarinik antagonistler için tanımlanmış olup, hastalarda terapötik kullanımı açısından kısıtlıöneme sahip türe özgü değişiklikler oldukları düşünülmüştür. Sıçanların solunum yolundakibulgular nazal kavitede ve larenkste, hafif lokal iritasyonla tutarlı enflamasyon iledejeneratif/rejeneratif değişiklikleri içermiştir.

Sıçanlarda akciğerde bronşiyoloalveolar bağlantıda minimum epitel değişiklikleri de gözlenmiş olup, bunlar hafif adaptif yanıt olarak kabul edilmiştir. Bu bulguların tümü maksimum insanmaruziyetinden fazla olduğu kabul edilen maruziyetlerde gözlenmiş olduğundan, klinik kullanımsırasında kısıtlı ilgiye sahiptir.

Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyon uygulaması ile yapılankarsinojenisite çalışmaları farelerde insanlar için günde bir kez 50 mikrogramlık önerilen

14 / 16

maksimum dozdan yaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde (EAA) karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.

Glikopironyum bromür için yayınlanmış veriler hiçbir üreme toksisitesi problemine işaret etmemektedir. Glikopironyum sıçanlarda veya tavşanlarda inhalasyon uygulamasını takibenteratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları ve hayvanlarda elde edilen diğerveriler ne erkek ne de dişi pre ve post natal gelişiminde fertiliteye ilişkin bir endişeye yol açmamıştır.

Gebe fareler, tavşanlar ve köpeklerin plasental bariyerinden önemli ölçüde glikopironyum bromür ve metabolitleri geçişi görülmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emzirensıçanların sütüne geçmiş olup, sütte annenin kanındakinden 10 kat daha yüksek konsantrasyonlaraulaşmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklıdır)

Jelatin (bitkisel kaynaklıdır)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kapsüller dondurulmamalıdır. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister

30 kapsül + 1 inhaler

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlac Sanayi ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/34

15 / 16

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLEME TARİHİ