Afundas-l 50 Mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AFUNDAS-L 50 mg IV İnfüzyonluk Liyofılize Toz İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir flakonda,

Etkin madde:

Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 50 mg

Hazırlanan çözeltinin 1 ml'sinde Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 5 mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz 35,7 mg

Mannitol 23,8 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) k.m. pH 6,0 Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz

Hazırlanmadan önce toz beyaz veya beyazımsı renkte kompakt bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AFUNDAS-L erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit,osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları ve/veyaitrakonazol) yanıt vermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

AFUNDAS-L invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dır (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama:14 gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Buyüksek dozda kaspofunginin etkililiği kaspofunginin günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildi. Kaspofunginin endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde 50mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

1/18

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hemnötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir.50 mg dozu iyi tolere edilir fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz 70 mg'açıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavison pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalardanötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(bkz. Bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıtabağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg kaspofungin almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda kaspofunginin günlük dozunun 70mg'a çıkarılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinikyanıt sağlanamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²' ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, AFUNDAS-L yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. Bölüm 6.6.AFUNDAS-L, IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9),

2/18

farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg kaspofungin önerilir. Başlangıçta 1. günde 70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinikdeneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

AFUNDAS-L'nin yeni doğanlarda ve 12 ay altı bebeklerdeki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Günde 25 mg /m² kaspofunginin yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50mg/m² kaspofunginin çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (bkz. Bölüm

5.2) .

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtsağlamazsa, doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu olan 70 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanınaşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (bkz.Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N EnglJ Med 1987 Oct 22;317 (17): 1098 (letter)).

Boy (cm) x Kilo (kg)

^VYA(m²) = ' ⁽ 3600-

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

AFUNDAS-L pediyatrik hastalara ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırkenAFUNDAS-L'nin günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (bkz. Bölüm

4.2) .

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlanması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (bkz.Bölüm 5.2) .

4.3. Kontrendikasyonlar

AFUNDAS-L ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anafilaksi rapor edilmiştir. Anafilaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem,kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylarbildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasını

3/18

gerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalinüst sınırının (ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriyedönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu verilersiklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğundakullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg'adüşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir.Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğuna kıyasla daha yüksek maruz kalım beklenirve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı, gönüllü, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Kaspofungin ile çoklu eş zamanlıilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumlu bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinik olarakbelirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancak kaspofunginile nedensel bir ilişki belirlenmemiştir. Kaspofungin tedavisi sırasında anormal karaciğerfonksiyon testi anormalliği geliştiren hastalar kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtı içinizlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesi risk / yarar açısından yenidendeğerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Sukroz : Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir (bkz. Bölüm 2).

Mannitol : Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her 'doz'unda 1 mmol (23 mg)'dan den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında 'sodyum içermez'.

4/18

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçların CYP3A4metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir vesitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinikçalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir (aşağıya bkz.).

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofungin EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAAartışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişen sürelerle(medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbirhepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarının standart takibive takrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinikyönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin, itrakonazol, amfoterisin B,rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilikverileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadikonsantrasyonunda % 170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla%30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerininbaşlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğertıbbi ürünler içinde benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarınınsınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin,karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasınınkaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabileceğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda,kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yüklemedozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg

kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünlerile etkileşimi formal biçimde çalışılmamıştır.

5/18

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarındaklinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrikhastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalarolacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay -17 yaş arası) ilaç klerensininindükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veyafenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken Kaspofunginin günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir(bir günde alınan gerçek doz 70 mg'ı aşmamalıdır).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Kaspofunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofungininplasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikalkaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda veperiimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göreinsan dozunun 2 katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanlarınyavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetalrezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmişve fetal plazmada saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofunginalan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin klinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu

6/18

(ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazifaspergilloz hastası, 297 lokal

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kökhücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı veyanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan : Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

7/18

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği.

Vasküler hastalıkları

:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksimal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme

Yaygın olmayan: Multiform eritem, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerindeşişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı,yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon,infüzyon yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerindeürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem.

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma,

8/18

idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma, kan sodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma,kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforunazalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanın uzaması,kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kandaürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması,bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış,üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini (1.günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hastagrubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgkaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40,0, 46,2) daha kötüolmadığını ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkinhastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda enyaygın, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıydı(%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıkları

:

Yaygın

:Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın

:Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

9/18

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-biliyer hastalıkları:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar:

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopeptiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücreduvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoAspergillus

''un kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığınıgöstermektedir.

10/18

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandidainvitroCandida albicansCandida dubliniensisCandida glabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandia lusitaniaeCandidaparapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(Aspergillus(CandidaCandidaC. Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması:

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip Candida suşları tedavi döneminde az sayıda hastada tespit edilmiştir (CLSI tarafından onaylanan standardize edilmiş MIC (minimuminhibitör konsantrasyon) test teknikleri kullanılarak kaspofungin için >2 mg/L MIC değerleri(4- 30 kat MIC artışları) rapor edilmiştir). Tespit edilen direnç mekanizması FKS1/FKS2 genmütasyonudur. Bu vakalar kötü klinik sonuçlarla ilişkili olmuştur. Aspergillus türlerindekaspofungine karşı in vitro direnç gelişimi saptanmıştır. Sınırlı klinik deneyimde, invazifaspergillozlu hastalarda kaspofungine direnç gözlenmiştir. Direncin mekanizmasıbelirlenmemiştir. Aspergillus'un çeşitli klinik suşlarında kaspofungine karşı direnç görülmesıklığı nadirdir. Candida'da kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür yada bölgeye göre değişiklik gösterebilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis:CandidaCandidaCandida

enfeksiyonununmikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahiledilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) veamfoterisin B'nin (%62[71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [%fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7,26,0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulananIV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72[66/92]) ve amfoterisin B (%63[59/94]) için benzerdi [% fark 10,0 (%95,0 GA: -4,5, 24,5)]. Kan dışı bölgelerde enfeksiyonuolan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranları

11/18

kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10 (%40). Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1.günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (bkz.Bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlikuygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, öncekiantifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenikhasta sayısı da sınırlıydı (%8,0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmayagiriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alanhastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundakiolumlu genel yanıt oranları benzerdi: Kaspofungin 50 mg grubunda %72 (73/102) ve 150 mgtedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofungin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli,karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilereyanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığınilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olmasıgerekiyordu (dahil edilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu(hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı[N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar [N=10]). İnvazifaspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarakmodellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom vebulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü(aralık: 1-162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların%41'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzunsüre tedavi gören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıtvermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve%70'di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerindozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte,kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsızhastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı hastalığı olanhastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve %28'di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olanhastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde50 mg kaspofungin veya günde 3,0 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygunhastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuuygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen ateş (>38.0^oC) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropenidüzeltildikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu.Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu.İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinikdurumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70 mg'a (tedavi edilenhastaların %13,3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5,0 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların%14,3'ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı(MITT) etkililik analizine 1,095 hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin

12/18

B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: -5,6, 6,0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungalenfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9[7/27]), (2) çalışma ilacının uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556],lipozomal amfoterisin B %95,5 [515/539], (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 günsonra hayatta kalmış olmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2[481/539]), (4) ilaçla ilişkili toksitite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacınınkesilmemiş olması (kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]ve (5) nötropeni döneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41.2 [229/556], lipozomalamfoterisin B %41,4 [223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri veetkililik değerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakiler ile benzerdi(bkz. Bölüm 5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IVyolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg IV) ile 2:1tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıranrandomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risksınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: Kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomalamfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofungin güvenliliğini ve etkililiğiniinceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m² (günde 70 mgaşılmadan) almışlardır; bu hastaların %48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofageal kandidiyazismevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıtoranları şöyleydi: İnvazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) veözofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında

13/18

değişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım1,5-2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokulara dağılmıştır.Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya anabileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesiolmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmekmümkün değildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degredasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğedegredasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlaroluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbiürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. KaspofunginP-glikoproteinin bir sübstratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir sübstratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 ml'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlikyarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veyabiyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir; idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyonauğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12-15 gün bulunmuştur.Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda dozabağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeydeolmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğerbozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekebilir (bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır.Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin birhastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 dahadüşük olduğu öngörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

14/18

Kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) ve kontrol gönüllülerinde benzer bulunmuştur. Orta derecede(kreatinin klerensi 31-49 mL/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 5-30 mL/dak) ve son evre(kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazmakonsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık%30- %49). Ancak kaspofungin 50 mg'ın çoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis,özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrekfonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerindeanlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu dozçalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg'adüşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakinebenzer EAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olanhastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisigörülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Adolesanlarda (12 - 17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlargünde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde70 mg dozunu almıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde70 mg (adolesanlara en sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12-23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazmaEAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan dahabüyük çocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri EAA0-24saat değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m² dozunu alan 6 aylık birçocukta ise EAA0-24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirve

15/18

konsantrasyonu (Cı saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C1 saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçeyükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem Cı saat (4. günde geometrik ortalama 11,73 pg/ml,aralık: 2,63 - 22,05 pg/ml) hem de C24 saat (4. günde geometrik ortalama 3,55 pg/ml, aralık:0,13-7,17 pg/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniylebu çalışmada EAA0-24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları vebebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspufunginin etkililik ve güvenliliğininyeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda, İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farklargöstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetüs vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikalkaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite içinyapılan

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz MannitolSüksinik Asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

AFUNDAS-L'nin diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından AFUNDAS-L'yi başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı andainfüzyonla uygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLEKULLANMAYIN çünkü AFUNDAS-L DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDESTABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2°C- 8°C'de saklanmalıdır.

16/18

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan AFUNDAS-L hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2°C-8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, ağzı bromobutil gri lastik tıpa üzerinde Alu kapüşonlu şeffaf plastik flip-off kapak ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon, 1 adet.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

AFUNDAS-L 'yi infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız AFUNDAS-L flakonunu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veyaenjeksiyonluk bakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her AFUNDAS-L flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'delistelenmektedir.

Tablo 1

AFUNDAS-L'yi Hazırlama Bilgisi

AFUNDAS-L flakon	Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil)	Eklenmesi gereken Hazırlama Solüsyonu Hacmi	Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon
50 mg	54,6 mg	10,8 mL	5 mg/mL
70 mg	75,6 mg	10,8 mL	7 mg/mL

Beyaz veya beyazımsı renkte kompakt toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonupartiküllü madde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksaveya çökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saatekadar saklanabilir. AFUNDAS-L flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyonatılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) AFUNDAS-L'yi 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içerenintravenöz torbaya (veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan AFUNDAS-Lhacmi (mL) daha düşük hacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonuveya laktatlı ringer enjeksiyonuna eklenebilir ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyonaşılmamalıdır. Bu infüzyon solüsyonu <25°C'de saklandığında 24 saat içinde veyabuzdolabında 2-8°C'de saklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

17/18

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI:

2015/158

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18