Oksapar 12000 Anti-xa Iu/0.8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli adversreaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Adversreaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OKSAPAR 12000 anti-Xa IU/0.8 ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti, 15000 anti-Xa IU'ya eşdeğer 150 mg enoksaparin sodyum içerir. Her bir0.8 ml çözelti içeren kullanıma hazır enjektör 12000 anti-Xa IU'ya eşdeğer 120 mgenoksaparin sodyum içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz bağırsak mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonuyla elde edilen biyolojik bir maddedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma Hazır Enjektör Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Venöz tromboemboli profilaksisinde (venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)özellikle bazı işlemler, örneğin ortopedik veya genel cerrahi sonrası

• Kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, çeşitli enfeksiyonlar ve romatizmalhastalıkları içeren akut medikal hastalıklar nedeniyle yatağa bağlı hastalarınvenöz tromboembolisinin profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumununönlenmesinde

• Beraberinde pulmoner emboli gelişmiş veya gelişmemiş derin ven trombozununtedavisinde

• Kararsız angina ve Q dalgasız (miyokard nekrozu bulunmasına karşın EKG de Qdalgasının gelişmediği) miyokard infarktüsü tedavisinde aspirin ile birlikteverilmelidir.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişimuygulanan hastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokardinfarktüsünün (STEMI) tedavisi.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi-Cerrahi hastalarında venöz tromboz profilaksisi:

Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda (örn. abdominal cerrahi), önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 20 mg ya da 40mg'dır. Genel cerrahi girişimlerinde, ilk doz operasyondan 2 saat önceuygulanmalıdır.

Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda (örn. ortopedik cerrahi) subkütan enjeksiyon yoluyla verilmesi önerilen enoksaparin sodyum dozu, cerrahiden 12 saatönce başlatılan ve cerrahiden 12-24 saat sonra devam edilen günde bir kez 40 mg'dır.

Enoksaparin tedavisi genellikle, ortalama 7-10 gün süreyle uygulanır.

Bazı durumlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir ve tedaviye hasta trombo-emboli riski altında olmaya devam ettiği ve yatağa bağlı kaldığı sürece devam edilmelidir.

İlk tedaviyi takiben günde bir kez 40 mg ile 3 hafta süreyle devam ettirilen tedavinin ortopedik cerrahide yararlı olduğu kanıtlanmıştır.

Spinal/Epidural Anestezi ve Perkutan Koroner Revaskülarizasyon girişimlerinde doz uygulama aralıklarıyla ilgili özel oneriler için: bkz. "Özel kullanım uyarıları veönlemleri" bölümü.

-Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen doz subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 40 mg'dır.

Enoksaparin sodyum ile tedavi en az 6 gün süreyle uygulanır ve hasta tam hareket kazanana kadar, en fazla 14 gün süreyle devam edilir.

-Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumununengellenmesi:

Önerilen doz 1 mg/kg'dır. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 0.5 mg/kg'a ve tek vasküler giriş için 0.75 mg/kg'a azaltılmalıdır.Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımınarteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikleyeterli bir etki sağlanabilmektedir. Fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda 0.5 ila 1mg/kg'lık ek bir doz uygulanabilir.

-Pulmoner emboli ile birlikte ya da tek başına derin ven bombozlarının tedavisinde:

Enoksaparin sodyum 1.5 mg/kg günde tek enjeksiyon olarak ya da 12 saatte bir 1 mg/kg doz subkütan olarak verilmelidir. Komplike tromboembolik hastalıklarda 1mg/kg günde 2 kez verilmesi önerilir. Tedavi süresi genelde ortalama 10 gündür.Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisine başlanmalı ve enoksaparin tedavisiterapötik antikoagülan etki sağlanana kadar sürdürülmelidir.

2

-Kararsız angina ve Q dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu, oral aspirin (günde bir kez 100-325 mg) ile birlikte subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir 1 mg/kg'dır.

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2-8gündür.

-Akut ST-segment YükselmeliElevasyonluMiyokard İnfarktüsünün (STEMİ)Tedavisi:

Enoksaparin sodyumun, 30 mg'lık tek bir IV bolus ile birlikte subkütan yolla uygulanan 1 mg/kg'lık dozun ardından subkütan yolla 12 saatte bir 1 mg/kg (yalnızcailk iki doz için maksimum 100 mg, ardından geriye kalan dozlar için 1 mg/kg'lık doz)dozunda uygulanması önerilmektedir. Yetmiş beş yaşın üzerindeki hastalarda önerilendozaj için, “Yaşlılar” bölümüne bakınız.

Bir trombolitik (fibrine spesifik ya da fibrine spesifik olmayan) ile birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum, fibronilitik tedavinin başlangıcının 15 dakikaöncesi ila 30 dakika sonrası arasında verilmelidir. STEMİ olduğu belirlendiğinde, tümhastalara hemen asetilsalisilik asit (ASA) verilmeli ve kontrendike olmamasıdurumunda ASA uygulamasına (günde bir kez 75 ila 325 mg) devam edilmelidir.

Enoksaparin sodyum tedavisinin 8 gün boyunca ya da hasta taburcu edilinceye kadar sürdürülmesi hangisinin daha önce gerçekleştiğine bağlı olarak önerilmektedir.

Perkütan Koroner Girişim uygulanan hastalar için: subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozunun balonun şişirilmesinden 8 saatten daha kısa bir süreönce verilmiş olması durumunda herhangi bir ek doz uygulaması gerekli değildir.Subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozunun balonun şişirilmesinden8 saatten daha uzun bir süre önce verilmiş olması durumunda, IV bolus şeklinde 0.3mg/kg'lık bir enoksaparin sodyum dozu uygulanmalıdır.

Uygulama şekli Subkütan enjeksiyon:

Enoksaparin sodyum, venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi, derin ven trombozu tedavisi, kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü tedavisi ve akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü tedavisi için yalnızca subkütan enjeksiyonyoluyla uygulanır.

IV bolus enjeksiyonu:

Akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkütan enjeksiyonuygulanmalıdır.

Arteryel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.

3

İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Tek kullanımlık enjektör hemen kullanıma hazırdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık şırıngalar derhal kullanım için hazırdır. Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derinsubkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mgşırıngaları kullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan havakabarcıklarını dışarı atmaya çalışmayınız. Uygulama sol ve sağ anterolateral veyaposterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya değinbırakılmamalıdır. Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon Tekniği (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğerilaçlarla olası karışımını önlemek üzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla,intravenöz bolus seklinde enoksaparin sodyum uygulamasından önce ve sonra seçilenintravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyleyıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojikçözeltisi (%0.9) ile güvenle uygulanabilir.

• İlk 30-mg bolus

İlk 30 mg bolus için, dereceli bir enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör kullanarak, enjektörde yalnızca 30 mg (0.3 ml) kalacak şekilde fazla hacmi dışarıyaboşaltınız. Daha sonra bu 30 mg doz intravenöz hat içine doğrudan enjekte edilebilir.

• Son subkütan uygulama balon şişmeden > 8 saat önce verildiğinde, PerkütanKoroner Girişim için ek bolus

Perkütan Koroner Girişim ile tedavi edilmekte olan hastalar için, eğer son subkütan uygulama balon şişmeden >8 saat önce verilmişse, 3 mg/kg'lik ek bir bolusuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2: Akut STEMİ Tedavisi).

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 3 mg/ml'ye seyreltilmesi önerilmektedir.

60 mg enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör kullanılarak 3 mg/ml'lik bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 ml'lik bir infüzyon torbası kullanılmasıönerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (%0.9) ya da su içinde %5 dekstrozkullanarak):

Bir şırıngayla infüzyon torbasından 30 ml çekin ve bu sıvıyı atın. 60 mg enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 ml'nin içineenjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamakiçin gereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir şırınga ile çekin.

4

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (ml) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0.1] ya daaşağıdaki tablo kullanılarak hesaplanabilir. Seyreltinin kullanımdan hemen öncehazırlanması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

(bkz. Bölüm 4.4: Böbrek Yetmezliği).

Ağır böbrek yetmezliği

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika) olan hastalar için aşağıdaki tablolara göre bir doz ayarlaması gerekir, zira bu hastalarda enoksaparin sodyumamaruz kalma anlamlı ölçüde artmaktadır.

Terapötik dozaj sınırları için aşağıdaki dozaj ayarlamaları önerilmektedir:

5

max 75 mg)100 mg)Profilaktik dozaj sınırları için aşağıdaki dozaj ayarlamaları önerilmektedir:

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozayarlaması önerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiyeedilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Klinik araştırmalar bulunmadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü tedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozusubkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 0.75 mg/kg olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütandozunun her biri için maksimum 75 mg, ardından geriye kalan dozlar için 0.75mg/kg'lık doz).

Diğer endikasyonlar için böbrek fonksiyon bozukluğunun olmaması halinde yaşlılarda herhangi bir doz azaltılmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4: Yaşlılarda hemoraji,bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler dahil olmak üzere heparin türevlerine karşı aşırı duyarlılık,

Aktif majör kanama ve yakın tarihli hemorajik inme dahil olmak üzere yüksek kontrolsüz hemoraji riski taşıyan hastalıklar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Düşük molekül ağırlıklı heparinler üretim metodu, molekül ağırlığı, spesifik anti-Xa aktivitesi, ünite ve doz açısından eşdeğer olmadıklarından birbirlerinin yerinekullanılmamalıdır. Farmakokinetik özellikler ve bununla ilişkili biyolojik aktivitelerde

6

(örn. anti-trombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklılıklara yol açar. Her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir.

Spinal/Epidural Anestezi:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğneninyerleştirilmesi ya da çıkarılması arasında en az profilaktik doz için 12 ve tedavi dozuiçin 24 saat bırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının dahauzun olması düşünülebilir. Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulgularıyönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavigereklidir.

Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylargünde bir kez 40 mg veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadirolarak görülmektedir. Bu risk, daha yüksek enoksaparin sodyum dozaj rejimleri,postoperatif yerleşik kateterlerin kullanımı ya da hemostazı etkileyen NSAİ ilaçlargibi ilave ilaçların birlikte kullanımıyla daha büyüktür (bkz. Bölüm 4.5). Ayrıcatravmatik ya da tekrarlanan nöroaksiyel ponksiyonda ya da spinal operasyon veyaspinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda da bu riskin arttığı düşünülmektedir.

Hekimin epidural/spinal anestezi bağlamında antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motor defisitler (alt ekstremitelerdeuyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesane disfonksiyonu gibi nörolojikbozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere olağanüstü dikkat harcanmalı ve sıkizleme yapılmalıdır. Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangi biriniyaşamaları halinde derhal hekime bildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinal hematombelirti veya semptomlarından kuşkulanılması halinde, ivedilikle tanı konulmalı veomurilik dekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Hekim, tromboprofilaksi için antikoagüle olmuş ya da antikoagüle edilmiş hastalarda nöroaksiyel müdahaleden önce potensiyel yarara karşı riski göz önündebulundurmalıdır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacın farmakokinetik profilidikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kateterin yerleştirilmesi ya da çıkarılması içinen uygun zaman enoksaparinin antikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır.

Bir kateterin yerleştirilmesi veya çıkarılması enoksaparin sodyumun DVT profilaktik dozlarının uygulanmasından sonra 10-12 saat süreyle geciktirilmelidir. Daha yüksekenoksaparin sodyum dozları (günde iki kez 1 mg/kg ya da günde bir kez 1.5 mg/kg)alan hastalar için bu sürenin daha uzun (24 saat) olması gerekecektir. Bir sonrakienoksaparin sodyum dozu kateter çıkarıldıktan en az 2 saat sonra verilmelidir.

Heparin kaynaklı trombositopeni:

Enoksaparin sodyum trombozun eşlik ettiği ya da etmediği heparin kaynaklı trombositopeni öyküsü bulunan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır.

7

Heparin kaynaklı trombositopeni riski birkaç yıl süreyle devam edebilir. Eğer heparin kaynaklı trombositopeni öyküsünden kuşkulanılıyorsa, in vitro trombosit agregasyonutestlerinin sınırlı öngörücü değeri bulunmaktadır. Böyle bir olguda enoksaparinsodyum kullanma kararı ancak bu alanda bir uzman ile konsültasyon yapılarakverilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, Q dalgasız miyokard infarktüsü ve akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimitakiben kanama riskini minimum düzeye indirmek için OKSAPAR enjeksiyon dozlarıarasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu,Perkütan Koroner Değişim sonrası ponksiyon bölgesinde hemostaz elde edilmesiaçısından önemlidir. Bir kapatma aleti kullanılması durumunda, kılıf hemençıkarılmalıdır. El ile yapılan bir kompresyon yönteminin kullanılması durumunda, kılıfIV/ subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 6 saat sonraçıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesi durumunda, planlananbir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmeden verilmemelidir.Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısından gözlenmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için OKSAPAR enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskiniazaltmak amacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin(günde iki kez 1 mg/kg) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapakblokajı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacıile enoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlamasonrası raporlarda izole protez tromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapakprotezi olan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedirve ayrıca trombosit agregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerindeherhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyeltromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTTve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumun artan antitrombotik aktivitesi arasındadoğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıyla enoksaparin sodyumun aktivitesiniizlemek için uygun ve güvenilir değildirler.

• İntramüsküler uygulanmamalıdır.

Hemoraji

Tüm diğer antikoagülanlarda olduğu gibi kanama her yerde oluşabilir (Bkz bölüm 4.8). Kanama oluşursa hemorajinin kaynağı araştırılmalı ve uygun tedavi yapılmalıdır.

• Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanamapotansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

8

- yakın tarihli iskemik inme,

- kontrolsüz ağır arteriyel hipertansiyon,

- diyabetik retinopati,

- yakın tarihli nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için OKSAPAR enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi içinenoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağıtrombozu vakaları bildirilmiştir. Altta yatan hastalıkları ve yetersiz klinik verileriiçeren şaşırtıcı faktörler bu vakaların incelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakalarınbir kısmı trombozun maternal veya fetal ölüme yol açtığı gebe kadınlardır. Mekanikkalp kapak protezi olan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altındabulunabilirler.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik dozaj sınırları ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte gecikmiş itrah nedeniyle yaşlı hastalar (özellikle65 yaş ve üzerindeki hastalar) terapötik dozaj sınırları ile kanama komplikasyonlarıaçısından artan risk altında olabilirler. Akut ST -segment elevasyonlu miyokardinfarktüsünün (STEMI) tedavisi sırasında 65-75 yaş aralığındaki hastalarda buhastaların risk altında olduğunu gösteren kanama olaylarında artış gorülmüştür.Dikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2.: Yaşlılar).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) olanhastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik veprofilaktik dozaj sınırları için bir dozaj ayarlanması önerilmektedir. Orta derecedeböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği(kreatinin klerensi 50-80 ml/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozaj ayarlanmasıönerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2:Böbrek Yetmezliği).

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<53 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruzkalmadaki artış, daha yüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalardadikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI >30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve dozayarlamasına yönelik bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizmbelirti ve semptomları açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

9

Trombosit sayımının izlenmesi:

Antikor aracılığıyla heparin kaynaklı trombositopeni riski düşük molekül ağırlıklı heparinlerle de söz konusudur. Trombositopeni oluşması halinde bu çoğunluklaenoksaparin sodyum tedavisi başladıktan sonraki 5. ve 21. günler arasındagörülmektedir. Bu nedenle, enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve dahasonra tedavi süresince düzenli olarak trombosit sayımının yapılması önerilmektedir.Uygulamada, trombosit sayımında anlamlı bir azalma (başlangıç değerinin %30-50'si) olduğunun doğrulanması halinde enoksaparin sodyum tedavisi derhal kesilmelive başka bir tedavi başlanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Bu ajanlar aşağıdaki ilaçları içermektedir:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit ve ketorolak dahil olmak üzere NSAİ ilaçlar,

- Dekstran 40, tiklopidin ve klopidogrel,

- Sistemik glukokortikoidler,

- Trombolitikler ve antikoagülanlar,

- Glikoprotein IIb/IIIa antagonistler dahil olmak üzere diğer anti trombosit ajanlar.

- Divalproex, plikamisin, valproik asit, sülfinpirazon.

Varfarin; Beraber kullanım sırasında kanama riski artabilir. Antikoagülasyonu sağlamak ve geçici hiperkoagülabilite ihtimaline karşı korumak üzere varfarintedavisinin başlangıcında enoksaparin genellikle devam ettirilir.

Eğer kombinasyon endike ise, enoksaparin sodyum dikkatli klinik izleme ve uygun olduğunda laboratuvar izlemesi yapılarak kullanılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gerçekleştirilmiş yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar bulunmadığından ve deneysel araştırmalar her zaman insanlardaki yanıtın öngörücüsüolmadığından, bu ilaç ancak hekimin kesin bir gereksinim saptaması halinde gebeliksırasında kullanılmalıdır. İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci trimesterisırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci veüçüncü trimesterlerle ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

(Bkz. bölüm 4.4: Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar ve mekanik kalp kapak protezleri).

10

Laktasyon dönemi

Deneysel çalışmalarda, ³⁵S-enoksaparin sodyum ya da işaretli metabolitlerinin sütteki konsantrasyonunun çok düşük olduğu bildirilmiştir. Değişmemiş enoksaparinsodyumun insan sütünden atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Enoksaparin sodyumunoral absorpsiyonu olası değildir. Bununla birlikte, bir önlem olarak, enoksaparinsodyum almakta olan süt veren annelerin emzirmeden kaçınmaları tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/fertilite'ye ait çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındakihastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozununprofilaksisi için 1776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikalhastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1169, pulmoner embolizmin eşlikettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1578 ve akut ST-yükselmeli miyokardinfarktüsünün tedavisi için 10176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Enoksaparin sodyum dozu, cerrahiyi takiben veyahareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda günde bir kez 40mg subkütan olmuştur. Pulmoner embolizmin (PE) eşlik ettiği veya etmediği derin ventrombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 1 mg/kgsubkütan dozu ya da günde bir kez 1.5 mg/kg subkütan dozu ile tedavi edilmiştir.Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinikçalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 1 mg/kg subkütan olmuş ve akut ST-yükselmelimiyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 30mg IV bolusu takiben 12 satte bir 1 mg/kg subkütan oluşmuştur.

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar söyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek(<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlamasonrası deneyimde bildirilen advers olaylar "bilinmiyor" sıklık derecesi altındasıralanmaktadır.

Hemoraji:

Klinik çalışmalarda, hemorajiler en sık bildirilen reaksiyon olmuştur. Bunlar, hastaların (cerrahi hastaları¹) en fazla %4.2'sinde bildirilen majör hemorajileriiçermiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, aşağıdaki ilişkili risk faktörlerinin varlığında hemoraji meydana gelebilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif girişimlerveya hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanılması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

11

Diğer klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar

Bu reaksiyonlar, endikasyonlar ne olursa olsun, sistem organ sınıfı, sıklık grubu ve azalan ciddiyet sırasına göre aşağıda sunulmaktadır.

12

*: örn. enjeksiyon yerinde ödem, hemoraji, aşırı duyarlılık, enflamasyon, kütle, ağrı veya reaksiyon (NOS)

* *: transaminaz düzeyleri > 3 x normalin üst sınırı Pazarlama sonrası deneyim:

Enoksaparinin ruhsat onayı alındıktan sonraki kullanımında aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir. Advers olaylar spontan bildirimleri temel aldığından, "bilinmiyor"(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) sıklık derecesi altındasıralanmaktadırlar.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

- Hemorajik anemi

Trombozla birlikte immuno-alerjik trombositopeni olguları; bunların bazılarında tromboz organ infarktüsü veya ekstremite iskemisiyle komplike olmuştur (bkz. Bölüm4.4: Trombosit sayımlarının izlenmesi).

- Eozinofili

Bağışıklık sistemi hastalıkları

- Şok da dahil olmak üzere anafılaktik/anafilaktoid reaksiyon

Sinir sistemi hastalıkları

- Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

- Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezi veya spinal ponksiyonun birliktekullanımıyla spinal hematom (veya nöraksiyal hematom) olguları bildirilmiştir. Bureaksiyonlar uzun süreli veya kalıcı paralizi gibi değişen derecelerde nörolojikzedelenmelerle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4: Spinal/epidural anestezi).

Hepato-bilier hastalıklar

- Hepatoselüler karaciğer hasarı

13

- Kolestatik karaciğer hasarı

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

- Çoğunlukla enjeksiyon yerinde meydana gelen deri nekrozu, kutanöz vaskülit(çoğunlukla bu fenomenlere infiltre olmuş ve ağrılı purpura veya eritematöz plaklaröncülük etmiştir). Enoksaparin sodyum ile tedavi kesilmelidir.

- Enjeksiyon yerinde nodüller (kistik enoksaparin birikimi olmayan enflamatuvarnodüller). Bu nodüller birkaç gün sonra çözülmektedir ve tedavinin kesilmesineneden olmamalıdır.

- Alopesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

- Uzun süreli (3 aydan fazla) tedavi sonrasında osteoporoz.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayıtakiben enoksaparin sodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozunabağlı olup, enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 1 mgenoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparinsodyum uygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikincibir protamin dozunun gerekli olduğu belirlenmiş ise, 1 mg enoksaparin sodyum başına0.5 mg protamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12saat sonra, protamin uygulanmasına gerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksekprotamin dozlarıyla dahi, enoksaparin sodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tamolarak nötralize edilmez (maksimum yaklaşık %60). (bkz. protamin tuzlarının reçetebilgileri).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01 AB05

14

Enoksaparin sodyum yaklaşık 4500 dalton ortalama molekül ağırlığına sahip Düşük Molekül Ağırlıklı Heparindir. İlaç maddesi sodyum tuzudur.

Moleküler ağırlık dağılımı:

<2000 dalton <20%

2000 ila 8000 dalton > 68%

>8000 dalton <18%

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilmektedir. Yapısı, zincirin indirgenmeyenucunda bir 2-Osülfo-4-enepiranosüranik asit ve indirgenen uçta bir 2-N,6-O-disülfo-D-glukosamin ile karakterizedir. Enoksaparin yapısının yaklaşık %20'si (%15 ve %25aralığında değişmektedir) polisakkarit zincirin indirgenen ucunda bir 1,6 anhidro türeviiçermektedir. Yüksek anti-Xa (100 I.U./mg) ve düşük anti-II a veya anti-trombin (28I.U. /mg) aktivitesi vardır. Bu antikoagülan aktiviteler anti-trombin III (ATIII)aracılığıyla sağlanarak insanlarda anti-trombotik aktivitelerle sonuçlanır.

Anti-Xa/IIa aktivitesinin dışında, enoksaparinin gerek sağlıklı bireyler ve hastalarda gerekse klinik dışı modellerde başka anti-trombotik ve antienflamatuvar özellikleri desaptanmıştır.

Bunlar, faktör Vlla gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonunu, endojen Doku Faktör Yolu İnhibitörü (TFPI) salımının indüksiyonunuve vasküler endotelyumdan kan dolaşımına von Willebrand faktör (vWF) salımındaazalmayı içermektedir. Bu faktörlerin enoksaparinin genel anti-trombotik etkisinekatkıda bulunduğu bilinmektedir.

Klinik etkinlik

Kararsız angina ve non -Q miyokard infarktüsünün tedavisi:

Geniş çaplı çok merkezli bir araştırmada, kararsız angina veya non-Q miyokard infarktüsü akut fazında kaydedilen 3.171 hasta, aspirinle (100-325 mg/gün) birliktesubkütan yoldan 12 saatte bir 1 mg/kg enoksaparin sodyum ya da intravenöz yoldanaktive parsiyel tromboplastin zamanına (aPTT) dayanarak ayarlanmış fraksiyoneolmayan heparin uygulanmak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Hastaların klinikstabilizasyona, revaskülarizasyon girişimlerine ya da taburcu edilinceye değin en az 2gün süreyle ve en fazla 8 gün süreyle hastanede tedavi edilmeleri zorunlu tutulmuştur.Hastaların 30 güne kadar izlenmesi zorunlu tutulmuştur. Enoksaparin sodyum, 14.günde saptanan ve 30 günlük dönem boyunca devam eden %16.2 gibi bir rölatif riskazalmasıyla tekrarlayan angina, miyokard enfarktüsü ve ölüm insidansını heparinekıyasla anlamlı ölçüde düşürmüştür. Bunun yanı sıra, enoksaparin sodyum grubundadaha az sayıda hastaya perkutanöz transluminal koroner anjioplasti (PTCA) ya dakoroner arter bypass greft (CABG) uygulaması yapılmıştır (30. günde %15.8 rölatifrisk azalması).

Akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü (STEMI) Tedavisi:

Büyük ölçekli çok merkezli bir araştırmada, fibrinolitik tedavi uygulanması için uygun olduğu belirlenen STEMI geçiren 20479 hasta, intravenöz yolla uygulanan 30 mg'lıktek bir bolus ile birlikte SC yolla uygulanan 1 mg/kg dozun ardından subkütan SCenjeksiyon yoluyla 12 saatte bir 1.0 mg/kg enoksaparin sodyum ya da aktif parsiyeltromboplastin zamanına (aPTT) göre ayarlanan intravenöz fraksiyone olmayan heparin48 saat uygulanmak üzere randomize olarak gruplara ayrılmıştır. Tüm hastalar aynı

15

zamanda minimum 30 gün süreyle uygulanan aspirin ile tedavi edilmiştir. Enoksaparin doz uygulama stratejisi ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ve en az 75 yaşve üzerindeki yaşlı hastalar için ayarlanmıştır. Subkütan yolla uygulanan enoksaparinenjeksiyonları hasta taburcu oluncaya değin ya da maksimum sekiz gün süreyle(hangisi önce gerçekleşirse) uygulanmıştır.

Körlenmiş bir biçimde uygulanan araştırma ilacı ile birlikte antitrombotik destek tedavisi verilen 4716 hastaya perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Bu nedenle,enoksaparin ile tedavi edilmekte olan hastalar için Perkütan Koroner Girişim, dahaönceki araştırmalarda belirlenmiş olan şemanın kullanıldığı enoksaparin tedavisinedevam edilerek (ilaç değişikliği yapılmadan) gerçekleştirilmiştir; bu şema, subkütanyolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozunun balonun şişirilmesinden 8 saattendaha kısa bir süre önce verilmiş olması durumunda herhangi bir ek dozuygulanmamasını, subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozununbalonun şişirilmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmiş olması durumunda,IV bolus şeklinde 0.3 mg/kg'lık bir enoksaparin sodyum dozu uygulamasınıiçermektedir.

Enoksaparin sodyum, randomizasyondan sonraki ilk 30 günde herhangi bir nedene bağlı olarak meydana gelen ya da miyokard infarktüsünün tekrarlamasındankaynaklanan bileşik ölüm insidansını fraksiyone olmayan heparine kıyasla anlamlıölçüde azaltmış [fraksiyone olmayan heparin grubundaki yüzde 12.0 ilekarşılaştırıldığında enoksaparin grubunda yüzde 9.9] ve rölatif riskte yüzde 17oranında azalma sağlamıştır (P < 0.001).

Enoksaparinin bazı etkinlik sonuçları açısından belirgin olan tedavi yararları 48. Saatte saptanmış ve yine 48. saatte fraksiyone olmayan heparin tedavisine kıyasla miyokardinfarktüsünün tekrarlamasına ilişkin rölatif riskte yüzde 35 oranında azalma olduğubelirlenmiştir (P < 0.001).

Enoksaparinin yaş, cinsiyet, infarktın yeri, diyabet öyküsü, daha önce geçirilmiş miyokard infarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tedavinin türü ve araştırma ilacıtedavisine kadar geçen süreyi içeren önemli alt gruplardaki birincil sonlanım noktasınailişkin yararlı etkisinin tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Enoksaparin, randomizasyondan sonraki 30 gün içinde perkütan koroner girişim uygulanan hastalar (rölatif riskte yüzde 23 azalma) ya da medikal tedavi uygulanmışolan hastalarda (rölatif riskte yüzde 15 azalma, etkileşim için P = 0.27) fraksiyoneolmayan heparine kıyasla anlamlı bir tedavi yararı sağlamıştır.

Ölüm, miyokard infarktüsünün tekrarlaması ya da intrakranial kanama'yı (net bir klinik yarar ölçütü) kapsayan 30 günlük bileşik sonlanım noktası oranı enoksaparingrubunda (% 10.1) heparin grubuna kıyasla (%12.2) anlamlı ölçüde daha düşükolmuştur ve bu da enoksaparin tedavisi lehine %17'lik bir rölatif risk azalmasını temsiletmektedir.

İlk 30 gün içinde gözlemlenen primer sonlanım noktasındaki enoksaparinin yararlı etkisi, 12 aylık devam periyodunun üzerinde olmuştur.

16

5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esasolarak plazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIaaktivitesine göre araştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, spesifik substratlarla ve DMAH'lar (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler) için uluslararası standartlara karşı(NIBSC) kalibre edilmiş bir enoksaparin standardı ile validasyonu yapılmış amidolitikyöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Enoksaparin sodyum subkütan enjeksiyonu takiben hızla ve tam olarak emilir. Emilim doğrudan uygulanan doz ile doğru orantılıdır. Bu durum fraksiyone olmayan heparininaksine enoksaparin sodyum emiliminin lineer olduğunu ifade etmektedir. Subkütanenjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparinin biyoyararlanımı%100'e yakındır. 100-200 mg/ml aralığındaki enjeksiyon hacmi ve dozkonsantrasyonu sağlıklı gönüllülerde farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1.5 mg/kg dozlarının tek subkütanuygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0.2, 0.4, 1.0 ve 1.3 anti-Xa IU/ml'yeulaşmaktadır.

30 mg dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1.16 IU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durumdüzeylerinin %88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit durumatedavinin ikinci gününde ulaşılmaktadır.

Enoksaparinin farmakokinetiğinin önerilen dozaj sınırlarının üzerinde doğrusal olduğu görülmektedir. Hasta içi ve hastalar arası değişkenlik düşüktür. Sağlıklı gönüllülerdegünde bir kez 40 mg ve günde bir kez 1.5 mg/kg rejimlerinin tekrarlanan subkütanuygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık %15 daha yüksek birortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır. Sabit durumenoksaparin aktivitesi düzeyleri tek doz farmakokinetiği ile iyi öngörülmektedir.Günde iki kez 1 mg/kg rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben sabitduruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık%65 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1.2 ve 0.52IU/ml'lik ortalama pik ve taban düzeyleri saptanmaktadır. Enoksaparin sodyumfarmakokinetiği dikkate alındığında, sabit durumdaki bu farklılık beklenen bir olgudurve terapötik sınır içindedir.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütanuygulamadan yaklaşık 3-4 saat sonra gözlenmekte ve günde iki kez 1 mg/kg ve gündebir kez 1.5 mg/kg'ın tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0.13 IU/ml ve 0.19IU/ml'ye ulaşmaktadır.

17

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 5 litredir ve kan hacmine bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türleremetabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

İtrahın, tek subkütan dozdan sonra 4 saat ile tekrarlanan doz uygulamasından sonra 7 saat arasında seyreden bir yarılanma ömrü ile monofazik olduğu görülmektedir.

Aktif metabolitlerin renal itrahı uygulanan dozun yaklaşık %10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal itrahı dozun %40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylerekıyasla farklılık göstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birliktedüştüğünden, yaşlı hastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir(bkz. bölüm 4.4: Yaşlılarda Hemoraj; bölüm 4.2: Yaşlılar; bölüm 5.2: Böbrekyetmezliği).

Böbrek Yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyumklirensinin azaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan (EAA) ile ifadeedilen anti-Xa maruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 40 mg dozlarındansonra hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 ml/dakika) ve orta derecedeböbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 ml/dakika) olan hastalarda küçük bir artışgöstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika) olanhastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kez subkütan 40 mgdozlarından sonra ortalama %65 oranında anlamlı bir artış göstermektedir (bkz. bölüm4.4: Böbrek Yetmezliği”; bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği”).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 1.5 mg/kg doz uygulamasından sonra, anti-Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48kg/m²) obez olmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Amax (maksimumanti-Xa aktivitesi) artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla dahadüşük bir kiloya göre ayarlanmış klirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 40 mg dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşükkilolu kadınlarda (< 45 kg) %52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) %27 dahayüksek olduğu saptanmıştır (bkz. bölüm 4.4: Düşük Kilo).

18

Hemodiyaliz:

Bir araştırmada, tek bir 0.25 veya 0.50 mg/kg intravenöz dozunu takiben eliminasyon oranının kontrol popülasyonuna kıyasla benzer ancak EAA'nın iki kat daha yüksekolduğu saptanmıştır.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eşzamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin kanserojen potansiyelini değerlendirmeye yönelik olarak hayvanlar üzerinde uzun dönemli bir araştırma yapılmamıştır.

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi ve insan lenfosit kromozomal düzensizlik testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde ve in vivosıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik testinde mutajenik olmadığıgözlemlenmiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir.Gebe sıçan ve tavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadarteratoloji araştırmaları yapılmıştır. Enoksaparin kaynaklı hiçbir teratojenik etki veyafetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık sübkutan toksisite araştırmalarında hemde 10 mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalıksubkütan ve intravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusunarastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (%0.9) ile güvenle uygulanabilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Dondurmayınız.

19

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

0,8 ml çözelti içeren 10 adet enjektör.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerSubkütan enjeksiyon:

Enoksaparin sodyum, venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi, derin ven trombozu tedavisi, kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü tedavisi ve akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü tedavisi için yalnızca subkütan enjeksiyonyoluyla uygulanır.

IV bolus enjeksiyonu:

Akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkütan enjeksiyonuygulanmalıdır.

Arteryel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.

İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Tek kullanımlık enjektör hemen kullanıma hazırdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık şırıngalar derhal kullanım için hazırdır.

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mgşırıngaları kullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan havakabarcıklarını dışarı atmaya çalışmayınız. Uygulama sol ve sağ anterolateral veyaposterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya değinbırakılmamalıdır. Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon Tekniği (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğerilaçlarla olası karışımını önlemek üzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla,intravenöz bolus şeklinde enoksaparin sodyum uygulamasından önce ve sonra seçilenintravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyleyıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojikçözeltisi (%0.9) ile güvenle uygulanabilir.

20

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23 Bağcılar / İstanbulTelefon: (0 212) 410 39 50Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

251/49

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21