Vectibix 20mg/ml, 5 Ml Iv İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VECTİBİX® 20 mg/mL, 5 mL IV İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 5 mL'de 100 mg panitumumab içerir.

Panitumumab, bir memeli hücre dizisinde (CHO) rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bütünüyle insan monoklonal IgG2 antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Konsantrenin her mL'si 0,15 mmol sodyum, yani 3,45 mg sodyum içerir.

“Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız”.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi.

Şeffaf ila beyaz, amorf, proteinli panitumumab partikülleri içerebilecek steril, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

VECTİBİX®, daha önce panitumumab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG performans skoru: 0-1 olan,

RAS

wild tip metastatik kolorektal kanserde birinci veya ikinciseri tedavide, FOLFOX veya FOLFİRİ kombinasyon kemoterapi rejimlerinin sadece birisi ileprogresyona kadar kullanımda endikedir. Progresyon durumunda veya beraberindekikemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda panitumumab veya başka bir anti-EGFRtedavisi kullanılamaz.

EGFR = epidermal büyüme faktörü reseptörü

RAS (KRASNRAS)KRASNRASRAS

viral onkogen homologu)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

VECTİBİX® tedavisi, anti-kanser tedavisi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır. VECTİBİX® tedavisine başlanmadan önce,

RAS(KRASNRAS)KRASNRASPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen VECTİBİX® dozu iki haftada bir kez verilen 6 mg/kg vücut ağırlığı dozudur.

Doz Modifikasyonları - İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon süresince hafif veya orta derecede (derece 1 veya 2) infüzyon reaksiyonu ortaya çıkan hastalarda infüzyon hızı %50 oranında azaltılır.

Şiddetli veya yaşamı tehdit eden bir infüzyon reaksiyonu meydana gelirse infüzyon durdurulur. Reaksiyonun şiddetine ve/veya devamlılığına bağlı olarak VECTİBİX®uygulamasına kalıcı olarak son verilmesi değerlendirilir.

Doz Modifikasyonları - Deri Toksisitesi

VECTİBİX® tedavisi alan hastaların hemen hemen tamamında (yaklaşık %94) EGFR inhibitörleriyle gözlenen farmakolojik bir etki olan, çoğu hafif ila orta dereceli deri ile ilişkilireaksiyonlar görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli (> derece 3) deri reaksiyonları durumunda VECTİBİX® dozunda aşağıdaki gibi modifikasyon yapılması gerekli olabilir:

Deri semptomu/ semptomlarıgörülmesi: > derece 31 VECTİBİX® Uygulaması Sonuç Doz düzenlenmesi İlk kez görülme 1 veya 2 doz durdurulur İyileşmiş (< derece 3) Orijinal dozun %100'ünde infüzyonadevam edilir Düzelmemiş Bırakılır İkinci kez görülme 1 veya 2 doz durdurulur İyileşmiş (< derece 3) Orijinal dozun %80'inde infüzyona devam edilir Düzelmemiş Bırakılır Üçüncü kez görülme 1 veya 2 doz durdurulur İyileşmiş (< derece 3) Orijinal dozun %60'ında infüzyona devam edilir Düzelmemiş Bırakılır Dördüncü kez görülme Bırakılır - -

1 Derece 3'e eşit veya daha yüksek derecede, şiddetli ya da yaşamı tehdit edici semptomlar olarak tanımlanır.

Deri Toksisitelerinin Yönetimi

Doktor tarafından reçetelendirilen şekilde deri nemlendiricisi, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB), topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve oral antibiyotik(örn: doksisiklin) içeren proaktif deri tedavisi, deri toksisitelerinin yönetiminde faydalıolabilir. Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına vegöğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamalarıtavsiye edilebilir. ²

Uygulama şekli:

• VECTİBİX®, periferik damar yolu veya kalıcı kateterden düşük-protein bağlamalı0,2 mikrometre veya 0,22 mikrometre

in-line

filtre kullanılarak uygulanmalıdır.

•VECTİBİX® intravenöz bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

• Renk değişikliği gözlenirse VECTİBİX® uygulanmamalıdır.

•VECTİBİX® infüzyon pompası ile intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır:

o Uygun olan şekilde 6 mg/kg'lık doz için gerekli miktarda VECTİBİX® çekilir. oEnjeksiyonluk %0,9sodyum klorür100 mLhacimdeseyreltilir. Son

konsantrasyon 10 mg/mL'yi geçmemelidir (hazırlama talimatları için bkz. bölüm 6.6).

o Seyreltilmiş çözeltihassas şekildealt üstedilerekkarıştırılmalıdır.

Çalkalamayınız

.

o Önerilen infüzyon süresi yaklaşık 60 dakikadır*. İlk infüzyon tolere edilirse, sonraki infüzyonlar 30 ila 60 dakika boyunca uygulanabilir.o Diğer ilaçlar veya IV çözeltilerle karışmayı önlemek için VECTİBİX®uygulamasından önce ve sonra damar yolu kateteri %0,9 sodyum klorür ileyıkanır.

• Eğer hastanın gerçek vücut ağırlığı 150 mL'den daha yüksek hacmin infüzyonunu gerektirirse, VECTİBİX® yaklaşık 90 dakikadan daha uzun sürede uygulanabilir (işlemetalimatları için bkz. bölüm 6.6).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar durumunda VECTİBİX^® infüzyonu oranında azaltma yapılması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda VECTİBİX®'in güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kolorektal kanser tedavisinde VECTİBİX® kullanılmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamalarını destekleyen klinik veri yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

VECTİBİX®, panitumumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı yaşamı tehdit eden hipersensitivite reaksiyonları öyküsüne sahip hastalarda kontrendikedir.

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis hastalarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4). ³

RASRAS4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dermatolojik reaksiyonlar ve yumuşak doku toksisitesi

VECTİBİX® tedavisi sırasında, Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) inhibitörleri ile gözlenen farmakolojik etkilerden dermatolojik ilişkili reaksiyonlar neredeyse tümhastalarda (yaklaşık %94) görülmüştür. Kemoterapi ile kombinasyon şeklinde VECTİBİX®veya VECTİBİX® monoterapisi alan hastaların (n = 2.224) %23'ünde, şiddetli (NCI-CTCderece 3) deri reaksiyonları ve < %1'inde yaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) derireaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer bir hastada derece 3 (CTCAE v 4.0) veyadaha yüksek derecede, veya tolere edilemeyen olarak değerlendirilen dermatolojikreaksiyonlar gelişiyorsa, bölüm 4.2'de yer alan doz modifikasyonu önerisine bakın.

Klinik çalışmalarda, şiddetli dermatolojik reaksiyonların (stomatit dahil) gelişmesini takiben, nadir vakalarda ölüme neden olan sepsis ve nekrotizan fasiit dahil enfeksiyözkomplikasyonlar ve insizyon ile drenaj gerektiren lokal apseler bildirilmiştir. VECTİBİX®kullanırken şiddetli dermatolojik reaksiyonlar veya yumuşak doku toksisitesi görülen veyareaksiyonlarda kötüleşme gelişen hastalar inflamatuvar ya da enfeksiyöz sekellerin (selülit venekrotizan fasiit gibi) gelişmesi açısından takip edilmelidir ve uygun tedaviye acilenbaşlanmalıdır. VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içerenyaşamı tehdit edici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir. VECTİBİX® ile tedaviedilen hastalarda pazarlama sonrası çalışmalarda Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekroliz vakaları bildirilmiştir. VECTİBİX^®, şiddetli veya yaşamı tehdit ediciinflamatuvar veya enfeksiyöz komplikasyonları içeren dermatolojik toksisite veya yumuşakdoku toksisitesi durumunda durdurulmalı veya bırakılmalıdır.

Dermatolojik reaksiyonların tedavisinde ve yönetiminde, şiddet esas alınmalıdır ve tedavi etkilenen alanlara uygulanmak üzere nemlendirici, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB) vetopikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve/veya oral antibiyotikleri(örn. doksisiklin) içerebilir. Döküntü/dermatolojik toksisite yaşayan hastaların, güneş ışığınınolası herhangi bir deri reaksiyonunu kötüleştirebileceği için ayrıca güneş kremi kullanması,şapka takması ve güneş maruziyetini sınırlaması da önerilmektedir.

Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamalarıtavsiye edilebilir.

Oküler toksisite

Kornea perforasyonuna yol açabilecek ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir. Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veyakızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesihalinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse, VECTİBİX® tedavisi kesilmelidir ya da durdurulmalıdır. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin yol açacağıyarar-risk değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır. ⁴

VECTİBİX®, keratit, ülseratif keratit ve ciddi göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2.224), VECTİBİX® tedavisi gören hastalarda şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar dahil (NCI-CTC derece 3 vederece 4) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (infüzyonu takiben 24 saat içerisinde görülen)bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, fatal sonlanımı içeren nadir pazarlama sonrası raporlar dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer infüzyon sırasındaveya infüzyonu takiben herhangi bir zamanda şiddetli veya yaşamı tehdit edici bir reaksiyonmeydana gelirse [örn: bronkospazm varlığı, anjiyoödem, hipotansiyon, parenteral ilaç ihtiyacıveya anafilaksi] VECTİBİX® kalıcı olarak bırakılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Hafif ya da orta şiddette (CTCAE v 4.0 derece 1 ve 2) infüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarda infüzyon hızı, o infüzyonun süresi boyunca azaltılmalıdır. Takip eden tüminfüzyonlarda bu düşük infüzyon hızının korunması önerilir.

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere, infüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelenhipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalar geç başlangıçlı bir reaksiyon olasılığıkonusunda bilgilendirilmeli ve hipersensitivite reaksiyonu belirtileri görülürse hekimleriyleiletişime geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Pulmoner komplikasyonlar

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü ya da kanıtı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Başlıca Japon popülasyonunda olmak üzere, fatal ve non-fatalinterstisyel akciğer hastalığı (İAH) vakaları bildirilmiştir. Pulmoner semptomların akutbaşlaması veya kötüleşmesi durumunda, VECTİBİX® tedavisi kesilmeli ve bu semptomlarderhal tetkik edilmelidir. İAH teşhis edilirse, VECTİBİX® kalıcı olarak bırakılmalı ve hastauygun şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü olanhastalarda, VECTİBİX^® ile tedavinin faydalarına karşı pulmoner komplikasyonlar riskidikkatlice değerlendirilmelidir.

İrinotekan, bolus 5-florourasil ve lökovorin (İFL) kemoterapisi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

İFL rejimiyle [bolus 5-florourasil (500 mg/m²), lökovorin (20 mg/m²) ve irinotekan (125 mg/m²)] ile kombinasyon halinde VECTİBİX® alan hastalar, yüksek insidansla şiddetlidiyare yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle İFL ile kombinasyon halinde VECTİBİX®uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Bevacizumab kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

Bevacizumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX^® alan hastalarda, progresyonsuz sağkalım süresinde azalma ve ölümlerde artma gözlenmiştir. Bevacizumab ve ⁵kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® kullanan tedavi kollarında daha yükseksıklıkta pulmoner emboli, enfeksiyonlar (çoğunlukla dermatolojik kökenli), diyare, elektrolitdengesizlikleri, bulantı, kusma ve dehidratasyon da gözlenmiştir. VECTİBİX®, bevacizumabiçeren kemoterapiyle kombinasyon şeklinde uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

RASMutant mKRK'li veyaRAStümör durumu bilinmeyen mKRK hastalarında oksaliplatin içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX®

RASRAS

durumu bilinmeyen hastalar için oksaliplatin-içeren kemoterapi ile VECTİBİX® kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.1).

Tek başına FOLFOX'a (bkz. bölüm 5.1) karşı infüzyon şeklinde 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatin ile kombinasyon halinde panitumumab (FOLFOX) alan

KRASRAS(KRASNRAS

[ekson 2, 3, 4])hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) süresinde kısalmagözlenmiştir.

RASRAS

Harici Kalite Güvence programında yeralan bir laboratuvarda belirlenmesi veya wild-tip durumunun tekrarlanan test iledoğrulanması önerilmektedir.

Akut böbrek yetmezliği

Şiddetli diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Şiddetli ishal yaşayan hastalara acilen bir sağlık profesyoneline başvurması söylenmelidir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® ile tedavi edilen ECOG 2 performans durumuna sahip hastalar

ECOG 2 performans durumuna sahip hastalarda yarar-risk değerlendirmesinin, mKRK tedavisi için kemoterapiyle kombinasyon halinde VECTİBİX® tedavisi başlanılmadan önceyapılması önerilir. ECOG 2 performans durumu olan hastalarda pozitif yarar-risk dengesidokümante edilememiştir.

Elektrolit bozuklukları

Bazı hastalarda, giderek azalarak şiddetli (derece 4) hipomagnezemiye yol açan serum magnezyum düzeyleri gözlenmiştir. VECTİBİX® tedavisine başlamadan önce, VECTİBİX®tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar hastalar,hipomagnezemi ve eşlik eden hipokalsemi açısından periyodik olarak izlenmelidir (bkz.bölüm 4.8). Uygun olduğunda magnezyum replesyonu önerilir.

Hipokalemi dahil diğer elektrolit bozuklukları da gözlenmiştir. Uygun olduğunda bu elektrolitlerin yukarıdaki gibi izlenmesi ve replesyonu da önerilmektedir. ⁶

Yaşlı hastalar

VECTİBİX® monoterapisi ile tedavi edilen yaşlı hastalarda (> 65 yaş) güvenlilik veya etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sadece kemoterapiye kıyasla,FOLFİRİ veya FOLFOX kemoterapi ile kombine VECTİBİX® tedavisi alan yaşlı hastalardaciddi advers reaksiyon sayılarında artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer önlemler

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddelere yönelik uyarılar

Bu tıbbi ürün her 1 mL konsantrede 0,15 mmol sodyum (3,45 mg sodyum) içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

mKRK'li hastalarda VECTİBİX® ve irinotekanı içeren ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, irinotekan ve aktif metaboliti SN-38'in farmakokinetiğinin, ilaçlar eşzamanlıolarak uygulandığında değişmediğini göstermektedir. Çapraz çalışma karşılaştırmasındanelde edilen bulgular, irinotekan içeren rejimlerin (İFL veya FOLFİRİ) panitumumabfarmakokinetiği üzerinde etkisinin olmadığını göstermiştir.

VECTİBİX®, İFL kemoterapisi ile kombinasyon halinde veya bevacizumab içeren kemoterapiyle birlikte uygulanmamalıdır. Panitumumab, İFL ile kombinasyon halindeuygulandığında şiddetli diyare gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Panitumumab, bevacizumabve kemoterapiyle kombine edildiğinde toksisite ve ölümlerin arttığı görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

VECTİBİX®'in oksaliplatin içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde kullanımı

RASRASRASÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Veri yoktur. ⁷

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan, cinsel yönden aktif kadınlar, tedavi süresince ve son VECTİBİX® dozunu takiben ilave 2 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemikullanmalıdır. Erkeklerin, VECTİBİX® kullanırken doğum kontrol yöntemi kullanmasıgerekmemektedir.

Gebelik dönemi

Panitumumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. EGFR'nin, doğum öncesigelişime etkisi olmaktadır ve gelişmekte olan embriyoda normal organogenez, proliferasyonve farklılaşma için gerekli olabilir. Bu nedenle, hamile kadınlara uygulandığındaVECTİBİX®'in fetüse zarar verme olasılığı vardır.

İnsan IgG'sinin plasenta duvarını geçtiği bilinmektedir; bu nedenle panitumumab anneden gelişmekte olan fetüse iletilebilir.

Eğer VECTİBİX^® gebelikte kullanılırsa veya eğer hasta bu tıbbi ürünü kullanırken gebe kalırsa, gebeliği kaybetme potansiyel riskine veya fetüse olası zararlarına ilişkinbilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

VECTİBİX®'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde panitumumab anne sütünde atılmaktadır.

Panitumumab'ın insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ait bilgi yetersiz/sınırlıdır. Panitumumab'ın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldekifarmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu gözardı edilemez.

VECTİBİX® emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

VECTİBİX® ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Panitumumab'ın vücutta uzun süreli tutulması nedeniyle, VECTİBİX® tedavisinin tamamlanmasının ardından emzirmeye 2 ay süreyle başlanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, menstrüel döngü üzerinde reverzibl etkiler olduğunu ve maymunlarda dişi fertilitesinin azaldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Panitumumab kadınlarda gebekalma yeteneğini etkileyebilir. ⁸

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VECTİBİX® araç ve makine kullanma beceriniz üzerinde hafif bir etkiye sahip olabilir. Hasta görüşünü ve/veya konsantre olma ya da tepki verme yeteneğini etkileyen tedaviyle ilişkilisemptomlar yaşarsa, bu etkiler ortadan kayboluncaya kadar araç ve makine kullanılmamasıönerilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Kemoterapi ile kombine ve de tek başına VECTİBİX® tedavisi alan tüm mKRK klinik araştırma hastalarında yapılan analize dayalı olarak (n = 2.224), en yaygın bildirilen adversreaksiyonlar hastaların yaklaşık %94'ünde meydana gelen deri reaksiyonlarıdır. Bureaksiyonlar VECTİBİX®'in farmakolojik etkileri ile ilişkili olup, %23'ü şiddetli (derece 3NCI-CTC) ve < %1'i yaşamı tehdit edici (derece 4 NCI-CTC) yapıda olmak üzere çoğunluğuhafif ila orta şiddettedir. Doz modifikasyon önerileri de dahil olmak üzere derireaksiyonlarının klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Çok yaygın olarak bildirilen, hastaların > %20'sinde meydana gelen, advers reaksiyonlar gastrointestinal hastalıkları [diyare (%46), bulantı (%39), kusma (%26), konstipasyon (%23)ve abdominal ağrı (%23)]; genel bozukluklar [yorgunluk (%35), ateş (%21)]; metabolizma vebeslenme hastalıkları [iştah azalması (%30)]; enfeksiyonlar ve enfestasyonlar [paronişi(%20)]; ve deri ve deri altı dokusu hastalıkları [döküntü (%47), akneiform dermatit (%39),kaşıntı (%36), eritem (%33) ve deri kuruluğu (%21)]'dur.

Aşağıdaki tablodaki veriler, tek ajan veya kemoterapi ile kombine panitumumab kullanan mKRK'li hastalarda (n = 2.224) yapılan klinik çalışmalardan ve spontan raporlar ile bildirilenadvers reaksiyonları tanımlamaktadır. Her bir sıklık gruplandırması içinde, istenmeyen etkilerazalan önem sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). ⁹

	Advers reaksiyonlar
MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın (> 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila < 1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Konjunktivit Paronişi1	Püstüler döküntü Selülit1Üriner sistemenfeksiyonuFolikülit Lokalize enfeksiyon	Göz enfeksiyonu Göz kapağıenfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi	Lökopeni

	Advers reaksiyonlar
MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın (> 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila < 1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100)
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite1	Anafilaktik reaksiyon2
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi Hipomagnezemiİştah azalması	Hipokalsemi Dehidratasyon Hiperglisemi Hipofosfatemi
Psikiyatrik hastalıkları	İnsomnia	Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı Baş dönmesi
Göz hastalıkları		Blefarit Kirpiklerde uzama Artmış lakrimasyonOküler hiperemiGöz kuruluğuGözde kaşıntıGöz irritasyonu	Ülseratif keratit1,4 Keratit1Göz kapağıirritasyonu
Kardiyak hastalıkları		Taşikardi	Siyanoz
Vasküler hastalıkları		Derin ven trombozu HipotansiyonHipertansiyonFlushing
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları	Dispne Öksürük	Pulmoner embolizm Epistaksis	İntersitisyel akciğer hastalığı3BronkospazmBurun kuruluğu
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare1 Bulantı Kusma Abdominal ağrı Stomatit Konstipasyon	Rektal hemoraji Ağız kuruluğuDispepsiAftöz ülserDudak iltihabıGastroözofajiyalreflü hastalığı	Çatlamış dudaklar Dudak kuruluğu

10

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila < 1/10) Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100) Deri ve deri altı doku hastalıkları1 Akneiform dermatit Döküntü Eritem Kaşıntı Deri kuruluğu Deri fissürleri Akne Alopesi Deri ülseri Deride eksfoliasyonEksfoliatif döküntüDermatitPapüler döküntüKaşıntılı döküntüEritematöz döküntüGenel döküntüMaküler döküntüMakülo-papülerdöküntüDeri lezyonuDeri toksisitesiYara kabuğuHipertrikozOnikoklazTırnak hastalığıHiperhidrozPalmar-plantareritrodizestezisendromu Toksik epidermal nekroliz1,4Stevens-Johnsonsendromu1,4 Deri nekrozu1,4 Anjiyoödem1 Hirsutizm Ete doğru büyüyen tırnak Onikoliz Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Sırt ağrısı Ekstremitede ağrı Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları Yorgunluk Ateş Asteni Mukozal enflamasyon Periferik ödem Göğüs ağrısı Ağrı Titreme Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar İnfüzyonla ilişkili reaksiyon1 Araştırmalar Kilo kaybı Kan magnezyum seviyesinde azalma

1 “Seçili advers reaksiyonların tanımı” için aşağıdaki bölümü inceleyiniz. 2 Bakınız Bölüm 4.4 İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar. 3 Bakınız Bölüm 4.4 Pulmoner komplikasyonlar.

⁴ Deri nekrozu, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve ülseratif keratit pazarlama sonrası dönemde bildirilen panitumumab advers ilaç reaksiyonlarıdır. Bu advers ilaç reaksiyonları için maksimum sıklıkkategorisi, spontan bildirimle alınan advers reaksiyonların sıklık tahminine ilişkin ruhsatlandırma kılavuzlarıdoğrultusunda nokta tahmini için %95 güven aralığının üst sınırından hesaplanmıştır. Nokta tahmini için %95güven aralığının üst sınırından hesaplanan maksimum sıklık, 3/2.224 (veya %0,13).

11

Kemoterapi ile kombinasyon halindeki VECTİBİX®'in güvenlilik profili, VECTİBİX®'in (monoterapi olarak) bildirilen advers reaksiyonlarını ve arka plan kemoterapi rejiminintoksisitelerini içerir. Beklenen ilave etkilerden farklı yeni toksisiteler veya önceden bilinentoksisitelerde kötüleşme gözlenmemiştir. Kemoterapi ile kombine panitumumab kullananhastalarda en sık meydana gelen advers reaksiyonlar deri reaksiyonlarıdır. Monoterapiyekıyasla daha yüksek sıklıkta gözlenen diğer toksisiteler hipomagnezemi, diyare ve stomatitiiçermektedir. Bu toksisiteler nadiren VECTİBİX® veya kemoterapinin bırakılmasına yolaçmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

Bildirilen diyare olguları genellikle hafif veya orta şiddettedir. Şiddetli diyare (NCI-CTC derece 3 ve 4) monoterapi olarak VECTİBİX® ile tedavi edilen hastaların%2'sinde, kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX® ile tedavi edilen hastaların ise%16'sında bildirilmiştir.

Diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut renal yetmezlik bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2.224), titreme, ateş veya dispne gibi belirti/semptomları içerebilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (herhangi birinfüzyondan sonra 24 saat içinde meydana gelen), VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarınyaklaşık %5'inde bildirilmiş olup, bunların %1'i şiddetlidir (NCI-CTC derece 3 ve derece 4).

Bir klinik çalışmada, VECTİBİX® ile tedavi edilen nükseden veya metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun karsinomu olan bir hastada fatal anjiyoödem vakası meydana gelmiştir.Fatal olay, daha önceki anjiyoödem olayını takiben tekrar maruziyet sonrası meydanagelmiştir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4); her iki olay da uygulamadan 24 saatten daha fazla süresonra meydana gelmiştir. Pazarlama sonrası tespitte, infüzyondan 24 saatten daha fazla süresonra meydana gelen hipersensitivite reaksiyonları da bildirilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların klinik yönetimi için bölüm 4.4'e bakınız.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri döküntüsü en yaygın olarak yüz, üst göğüs ve sırtta meydana gelmiştir, fakat ekstremitelere kadar yayılabilmektedir. Şiddetli deri ve deri altı reaksiyonların gelişmesinitakiben, nadir durumlarda ölüme yol açan sepsis, selülit ve insizyon ile drenaj gerektirenbölgesel apseleri içeren enfeksiyöz komplikasyonlar bildirilmiştir. Deri reaksiyonun ilksemptomuna kadar geçen ortanca süre 10 gün olup, VECTİBİX® son dozunu takibendüzelmeye kadar geçen ortanca süre 31 gündür.

Paronişial enflamasyon, el ve ayak parmaklarının lateral tırnak yataklarında şişlikle ilişkilendirilmiştir.

12

VECTİBİX® veya diğer EGFR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda gözlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri dahil) tedavinin farmakolojik etkileri ile ilişkili olduğubilinmektedir.

Yapılan tüm klinik çalışmalarda, deri reaksiyonları monoterapi olarak veya kemoterapi ile kombine VECTİBİX® kullanan hastaların yaklaşık %94'ünde meydana gelmiştir (n = 2.224).Bu olaylar başlıca döküntü ve akneiform dermatitten oluşur ve çoğunlukla hafif ila ortaşiddettedir. Hastaların %23'ünde şiddetli (NCI-CTC derece 3) deri reaksiyonları ve< %1'inde yaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) deri reaksiyonları bildirilmiştir.VECTİBİX® ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içeren yaşamı tehditedici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Doz modifikasyon önerileri dahil olmak üzere deri reaksiyonların klinik yönetimi için bölüm 4.4'e bakınız.

Pazarlama sonrası çalışmalarda seyrek olarak deri nekrozu, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları (bkz. bölüm 4.4) bildirilmiştir.

Oküler toksisiteler

Kornea perforasyonuna yol açabilecek ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda VECTİBİX®'in güvenliliği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanım ile ilgili deneyim yoktur ve VECTİBİX® 18 yaş altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

VECTİBİX® monoterapisi ile tedavi edilen yaşlı hastalarda (> 65 yaş) güvenlilik veya etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sadece kemoterapiye kıyasla,FOLFİRİ (%32'ye karşı %45) veya FOLFOX (%37'ye karşı %52) ile kombine VECTİBİX®tedavisi alan yaşlı hastalarda ciddi advers reaksiyon sayılarında artış bildirilmiştir. En fazlaartmış ciddi advers olaylar hem FOLFOX hem de FOLFİRİ ile kombine VECTİBİX®tedavisi alan hastalarda diyare, FOLFİRİ ile kombine VECTİBİX® alan hastalarda isedehidratasyon ve pulmoner embolizmdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

13

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik araştırmalarda 9 mg/kg'a varan dozlar test edilmiştir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katına varan dozlarda (12 mg/kg) doz aşımı raporları olmuştur. Gözlenen adversolaylar deri toksisitesi, diyare, dehidratasyon ve yorgunluk olup, önerilen dozdaki güvenlilikprofili ile tutarlıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları.

ATC kodu: L01FE02

Etki Mekanizması

Panitumumab, insan EGFR'sine yüksek afinite ve spesifite ile bağlanan rekombinant, tamamen insan IgG2 monoklonal antikorudur. EGFR; EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2,HER3 ve HER4'ün dahil olduğu tip I reseptör tirozin kinazlarının bir alt grup üyesi olantransmembran bir glikoproteindir. EGFR, deri ve saç folikülü içeren normal epitelyaldokularda hücre büyümesini desteklemekte ve çeşitli tümör hücrelerinde ekspreseedilmektedir.

Panitumumab, EGFR'nin ligand bağlayıcı bölgesine bağlanmakta ve bilinen tüm EGFR ligantlarıyla indüklenen reseptör otofosforilasyonunu inhibe etmektedir. PanitumumabınEGFR'ye bağlanması reseptörün internalizasyonuna, hücre büyümesinin inhibisyonuna,apoptoz indüksiyonuna ve interlökin 8 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üretimininazalmasına neden olmaktadır.

KRASNRASRASRASKRASNRASKRAS\NRAS\

aktive eder vebu sonuçta hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve anjiyogenezisini desteklemek üzerediğer intraselüler proteinleri uyarır.

RASFarmakodinamik etkiler

İn vitroin vivo

hayvan çalışmaları panitumumabın EGFR'yi eksprese eden tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Panitumumabınanti-tümör etkileri, EGFR ekspresyonu eksikliği olan insan tümörü ksenograftlarındagözlemlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen diğer

14

terapötik ajanlara panitumumab eklenmesi tek başına radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen terapötik ajanlara kıyasla anti-tümör etkilerinde artışa neden olmuştur.

VECTİBİX® veya diğer EGFR inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda gözlemlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri de dahil) tedavinin farmakolojik etkileriyle ilişkiliolduğu bilinmektedir (4.2 ve 4.8 bölümlerindeki çapraz referansa bakınız).

Immünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite açısından potansiyel söz konusudur. VECTİBİX®'in immünojenisitesi iki farklı tarama immünoassayi kullanılarakanti-panitumumab antikorlarının bağlanmasını tespit etmek için değerlendirilmiştir: asitayrışma köprüleme enzim-bağlı immünosorbant assay (Enzyme-linked immunosorbant assay,ELİSA) ve Biacore® biyosensör immünoassay. Serumları herhangi bir taramaimmünassayinde pozitif saptanan hastalar için, nötralizan antikorları tespit etmek üzere

in vitro

biyolojik analiz yapılmıştır.

Monoterapi olarak

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç), asit ayrışmaELİSA ile < %1 ve Biacore analizi ile %3,8 olarak tespit edilmiştir.

• Nötralizan antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç) < %1'dir.

• VECTİBİX®'e antikor gelişen hastalarda değişen farmakokinetik veya toksisiteprofillerine ilişkin kanıt mevcut değildir.

İrinotekan -veya oksaliplatin- bazlı kemoterapi ile kombine kullanıldığında

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) asit ayrışma ELİSA iletespit edildiği üzere %1 ve Biacore analizi ile tespit edildiği üzere < %1'dir.

• Nötralizan antikorların insidansı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) < %1'dir.

• VECTİBİX® antikorları açısından pozitif bulunan hastalarda değişmiş güvenlilikprofiline ilişkin kanıt bulunmamıştır.

Antikor oluşumunun tespit edilmesi, büyük oranda analizin hassasiyetine ve özgünlüğüne bağlıdır. Buna ek olarak, analizde gözlenen antikor (nötralizan antikor dahil) pozitifliğiinsidansı analiz yöntemi, numunenin işlenmesi, numune alma zamanı, eşzamanlı tıbbi ürünlerve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı,panitumumaba karşı gelişen antikor oranının diğer ürünlere karşı gelişen antikor oranları ilekarşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Klinik Veriler

Monoterapi olarak klinik etkililik

Metastatik kolorektal kanserli (mKRK) önceki kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gelişen hastalarda VECTİBİX®'in monoterapi olarak etkililiği açık etiketli, tekkollu çalışmalarda (585 hasta) ve randomize kontrollü iki araştırmada, en iyi destekleyicitedaviye karşı (463 hasta) ve setuksimaba karşı (1.010 hasta) değerlendirilmiştir.

EGFR ekspresyonu yapan metastatik kolon veya rektum karsinomu izlenen 463 hastada oksaliplatin ve irinotekan içeren rejimlerle başarısızlığın doğrulanmasından sonrauluslararası, randomize, kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastalar en iyi destekleyici tedavi

15

(BSC) ile birlikte (kemoterapi içermemektir) iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX® veya tek başına BSC almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar, hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedavi almaya devam etmiştir.Hastalık progresyonu olması halinde tek başına BSC almakta olan hastaların eşlik eden birçalışmaya geçmesine ve iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX® almasına izinverilmiştir.

Primer sonlanım noktası, PFS olmuştur. Çalışma,

KRASKRASKRASKRAS

durumu değerlendirildikten sonra 184 hastadamutasyon saptanmıştır. Planlanmamış olan değerlendirmelerden kaynaklanan potansiyel yantutma için düzeltme yapılan analizle ilgili etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda yer almaktadır.Genel sağkalım (OS) bakımından iki grup arasında fark gözlenmemiştir.

KRASwild tip (ekson 2) popülasyonu KRASMutant (ekson 2) popülasyonu VECTİBİX® artı BSC(n = 124) BSC (n = 119) VECTİBİX® artı BSC(n = 84) BSC (n = 100) ORR n (%) %17 %0 %0 %0 Yanıt oranı (araştırmacının değerlendirmesine göre)a(%95 GA) %22 (14, 32) %0 (0, 4) Stabil Hastalık %34 %12 %12 %8 PFS Tehlike oranı (%95 GA) 0,49 (0,37 - 0,65); p< 0,0001 1,07 (0,77 - 1,48); p = 0,688 Ortanca (haftalar) 16 8 8 8

GA = güven aralığı a Tek başına BSC ile progresyon geliştikten sonra panitumumaba geçen hastalarda (%95 GA)

Bu çalışmada bankada depolanmış tümör numuneleriyle yapılan araştırma amaçlı analiz,

RASRASRASRAS

mutasyonu olanlar için geçerli olmadığı saptanmıştır (HR = 0,98 [%95 GA:0,73 - 1,31]).

VECTİBİX®'in etkililiği,

KRAS

wild tip (ekson 2) mKRK hastalarında yapılan açık etiketli, faz 3 bir klinik çalışmada da değerlendirilmiştir. VECTİBİX®'in setuksimab ile eşit etkiliolup olmadığını test etmek için, kemoterapiye yanıt vermeyen toplam 1.010 hastadaVECTİBİX® veya setuksimab uygulanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Primersonlanım noktası OS'dır. Sekonder sonlanım noktaları, PFS ve ORR içermiştir.

Çalışmanın etkililik bulguları aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

16

KRASwild tip (ekson 2) popülasyonu	VECTİBİX® (n = 499)	Setuksimab (n = 500)
OS
Ortanca (ay) (%95 GA)	10,4 (9,4 - 11,6)	10 (9,3 - 11)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,97 (0,84 - 1,11)
PFS
Ortanca (ay) (%95 GA)	4,1 (3,2 - 4,8)	4,4 (3,2 - 4,8)
Tehlike oranı (%95 GA)	1 (0,88 - 1,14)
ORR
n (%) (%95 GA)	%22 (%18 - %26)	%20 (%16 - %24)
Eşitsizlik oranı (Odds oranı) (%95 GA)	1,15 (0,83 - 1,58)

Genel olarak, panitumumabın güvenlilik profili, özellikle de deri toksisitesi açısından setuksimaba benzer olmuştur. Ancak, setuksimab ile infüzyon reaksiyonları daha sıkgörülmüş (%3'e karşı %13); ama elektrolit bozuklukları, özellikle hipomagnezemi olmaküzere (%19'a karşı %29) panitumumab ile daha sık görülmüştür.

Kemoterapiyle kombine kullanıldığında klinik etkililik

RASKRASRASBRAFBRAF

mutasyonları,FOLFOX veya FOLFİRİ ile kombinasyon halinde panitumumab tedavisinin sonlanımı içinöngörü değeri değildir.

Birinci basamakta FOLFOX ile kombinasyon

VECTİBİX®'in oksaliplatin, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde etkililiği 1.183 mKRK'li hastasının yer aldığı ve primer sonlanım noktasının PFSolduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlanımnoktaları arasında OS, ORR, yanıta kadar geçen süre, progresyona kadar geçen süre (TTP) veyanıt süresi yer almaktadır. Çalışma, hastaların %93'ünde değerlendirilebilen tümör

KRAS

(ekson 2) durumuna göre prospektif olarak analiz edilmiştir.

KRASKRASRASKRASNRASBRAFRASKRAS

wild tip ekson 2 popülasyonunda yaklaşık%16 olduğu belirlenmiştir.

RASRAS

mutant mKRK'li hastalarla ilgili olarak elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

17

	VECTİBİX® artı FOLFOX (ay) Ortanca (%95 GA)	FOLFOX (ay) Ortanca (%95 GA)	Fark (ay)	Tehlike oranı (%95 GA)
RASwild tip popülasyonu
PFS	10,1 (9,3 - 12)	7,9 (7,2 - 9,3)	2,2	0,72 (0,58 - 0,90)
OS	26 (21,7 - 30,4)	20,2 (17,7 - 23,1)	5,8	0,78 (0,62 - 0,99)
RASMutant popülasyonu
PFS	7,3 (6,3 - 7,9)	8,7 (7,6 - 9,4)	-1,4	1,31 (1,07 - 1,6)
OS	15,6 (13,4 - 17,9)	19,2 (16,7 - 21,8)	-3,6	1,25 (1,02 - 1,55)

KRASNRAS

ekson 3 (kodon 59)'da ek mutasyonlar ardışık olarak tespit edilmiştir (n = 7). Araştırma amaçlı bir analizde önceki tabloya benzer sonuçlar elde edilmiştir.

FOLFİRİ ile kombinasyon

VECTİBİX®'in irinotekan, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFİRİ) ile kombinasyon halinde etkililiği 1.186 mKRK'li hastasının yer aldığı ve primer sonlanım noktalarının OS ilePFS olduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlanımnoktaları arasında ORR, yanıta kadar geçen süre, TTP ve yanıt süresi yer almaktadır.Çalışma, hastaların %91'inde değerlendirilebilen tümör

KRAS

(ekson 2) durumuna göreprospektif olarak analiz edilmiştir.

KRASRASBRAFRAS/BRAFKRASRAS(KRASNRASKRASBRAFRASRAS

mutant mKRK'li hastalarda etkililik sonuçları aşağıdaki tablodagösterilmiştir.

18

	VECTİBİX® artı FOLFİRİ (ay) Ortanca (%95 GA)	FOLFİRİ (ay) Ortanca (%95 GA)	Tehlike oranı (%95 GA)
RASwild tip popülasyonu
PFS	6,4	4,6	0,70
	(5,5 - 7,4)	(3,7 - 5,6)	(0,54 - 0,91)
OS	16,2	13,9	0,81
	(14,5 - 19,7)	(11,9 - 16)	(0,63 - 1,02)
RASMutant popülasyonu
PFS	4,8	4	0,86
	(3,7 - 5,5)	(3,6 - 5,5)	(0,7 - 1,05)
OS	11,8	11,1	0,91
	(10,4 - 13,1)	(10,2 - 12,4)	(0,76 - 1,1)

VECTİBİX®'in birinci basamakta FOLFİRİ ile kombinasyon halinde etkililiği, primer sonlanım noktası objektif yanıt oranı (ORR) olan 154 hastalık tek kollu çalışma iledeğerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlanım noktaları arasında ORR, yanıta kadar geçen süre,TTP ve yanıt süresi yer almaktadır.

KRAS wild tip (ekson 2) mKRK'li 154 hastadan 143'ünün yer aldığı önceden belirlenen retrospektif bir alt grup analizi yapılmıştır, bu hastaların tümör örnekleri ilave

RASKRASRAS(KRASNRAS

ekson 2, 3, 4) yaklaşık olarak %10'du.

RASRAS

mutant mKRK'li hastalarla ilgili olarak primer analizden elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

	Panitumumab + FOLFİRİ
	RASwild tip (n = 69)	RASMutant(n = 74)
ORR (%)	59	41
(%95 GA)	(46 - 71)	(30 - 53)
Ortanca PFS (ay)	11,2	7,3
(%95 GA)	(7,6 - 14,8)	(5,8 - 7,5)
Medyan Yanıt Süresi (ay)	13,0	5,8
(%95 GA)	(9,3 - 15,7)	(3,9 - 7,8)
Medyan TTP (ay)	13,2	7,3
(%95 GA)	(7,8 - 17,0)	(6,1 - 7,6)

Birinci basamakta bevacizumab ve oksaliplatin veya irinotekan bazlı kemoterapiyle kombinasyon

Randomize, açık etiketli, kontrollü bir klinik çalışmada metastatik kolorektal kanser izlenen hastaların birinci basamak tedavisi için kemoterapi (oksaliplatin veya irinotekan) vebevacizumab tek başına veya panitumumab ile birlikte uygulanmıştır (n = 1.053 [n = 823oksaliplatin kohortu, n = 230 irinotekan kohortu]). Ara dönem analizinde panitumumabtedavisi alan hastalarda PFS'nin istatistiksel açıdan anlamlı derecede azaldığı gözlendiğinden,panitumumab tedavisi kesilmiştir.

19

Çalışmanın majör amacı PFS'nin oksaliplatin kohortunda karşılaştırılması olmuştur. Son analizde PFS ile ilgili tehlike oranının 1,27 olduğu belirlenmiştir (%95 GA: 1,06, 1,52).Ortanca PFS panitumumab tedavisi kolunda 10 (%95 GA: 8,9,11), panitumumab

uygulanmayan tedavi kolunda ise 11,4 (%95 GA: 10,5, 11,9) ay olmuştur. Panitumumab tedavisi kolunda mortalitenin arttığı belirlenmiştir. Genel sağkalımla ilgili tehlike oranı 1,43olmuştur (%95 GA: 1,11, 1,83). Ortanca genel sağkalım değeri panitumumab tedavisikolunda 19,4 (%95 GA: 18,4, 20,8), panitumumab uygulanmayan tedavi kolunda ise 24,5(%95 GA: 20,4, 24,5) ay olmuştur.

KRASKRASKRASKRAS

wild tip alt kümesinde kontrol kolu lehine OSeğilimi olduğu gözlenmiştir (tehlike oranı = 1,89; %95 GA:1,3 - 2,75). İrinotekan

kohortunda da panitumumab ile

KRASKRAS

mutasyon durumundanbağımsız olmak üzere daha olumsuz fayda-risk profiliyle ilişkilendirilmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek ajan olarak veya kemoterapiyle kombinasyon halinde uygulanan panitumumab doğrusal olmayan farmakokinetik sergiler.

Emilim

Tüm klinik araştırmalarda, VECTİBİX® (panitumumab) intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Buna bağlı olarak, panitumumab sistemik dolaşımda %100 mevcuttur.

1 saatlik infüzyonlar halinde tek doz panitumumab uygulamalarını takiben, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) doz ile orantılı olduğundan daha fazla artmıştır ve doz0,75'ten 9 mg/kg'a yükseldiğinden panitumumab klerensi (CL) 30,6'dan 4,6 mL/gün/kg'adüşmüştür. Bununla birlikte, 2 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda panitumumabın EAA'ı yaklaşıkolarak doz-orantılı şekilde artmıştır.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takibenpanitumumab konsantrasyonları, üçüncü infüzyon itibariyle sırasıyla213 ± 59 mikrogram/mL, 39 ± 14 mikrogram/mL ve 1.306 ± 374 mikrogram»gün/mL ve

4,9 ± 1,4 mL/kg/gün düzeyinde ortalama (± SD) pik konsantrasyonlar, dip konsantrasyonlarve doz uygulama aralığında EAA değerleri ile kararlı durum düzeylerine erişmiştir.

Dağılım

İntravenöz infüzyondan sonra, serum panitumumab bi-eksponensiyal olarak azalmış olup, en iyi 2 kompartmanlı bir modelle tanımlanmıştır: merkezi ve periferik kompartmanlar.Kompartmanlı analiz, dağılım hacminin merkezi kompartman için plazma hacmine

20

yaklaştığını (42 mL/kg) ve periferik kompartman için yaklaşık 26 mL/kg olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

Panitumumab ile biyotransformasyon çalışmaları yürütülmemiştir. Tamamen insan monoklonal IgG2 antikoru olan panitumumabın küçük peptidlere ve ayrı ayrı amino asitleriçin normal katabolik yıkıma uğraması beklenir.

Eliminasyon

Panitumumab eliminasyonunun iki yolak aracılığıyla gerçekleştiği varsayılmaktadır: (1) endojen immünoglobulinler için ortak yolak olan retiküloendotelyal sistem (RES) ve (2) EGFreseptörü (EGFR) aracılığıyla. Hücre yüzeyi EGFR'ye bağlı panitumumab internalizeedilebileceğinden ve degrade olabileceğinden, doğrusal olmayan klerens muhtemelenpanitumumabın EGFR'ye doyurulabilir bağlanması ile ilişkilidir.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7,5 gündür (aralık: 3,6 ila 10,9 gün).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Araştırılan geniş klinik doz aralığında (0,75 ila 9 mg/kg), panitumumab doğrusal olmayan bir eliminasyon farmakokinetiği sergilemiştir; zamana göre ortalaması alınmış klerens (dozunkonsantrasyon zaman eğrisi altındaki alana (EAA) bölünmesi ile hesaplanan) artan dozlabirlikte azalmıştır. > 2 mg/kg'lık dozlarda zamana göre ortalaması alınmış panitumumabklerensi, görece sabit kalır, çünkü daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan klerens yolağıdoygundur ve nispeten önemsiz hale gelerek, genel klerens sürecinin başlıca doğrusal yolaklayönetilmesine izin verir. Panitumumab klerensi görece sabit olduğunda, panitumumabamaruziyet (EAA) doz ile orantılı şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Panitumumab farmakokinetiğinde seçili kovaryatların potansiyel etkisini araştırmak üzere popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (%15 beyaz ırkolmayan), böbrek fonksiyon, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemoterapötik ajanlar ve tümörhücrelerinde EGFR membran boyama yoğunluğu (1+,2+,3+) panitumumab

farmakokinetiğinin üzerinde belirgin etki oluşturmaz.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda panitumumaba ilişkin formal farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülen ve klinik kullanım ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Deride döküntü ve diyare sinomolgus maymunlarında 26 haftaya kadarlık tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen ana bulgulardır. Bu bulgular önerilen insan dozuna yaklaşıkolarak eşdeğer dozlarda gözlenmiştir ve panitumumab uygulaması kesildiğinde geri

21

dönüşümlüdür. Maymunlarda gözlenen deride döküntü ve diyare panitumumabın farmakolojik etkisi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve diğer anti-EGFR inhibitörleri ilegözlenen toksisiteler ile uyumludur.

Panitumumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesine yönelik çalışmalar yürütülmemiştir.

Fetal panitumumab maruziyet düzeyleri incelenmediğinden hayvan çalışmaları embriyo-fetal gelişim açısından yeterli değildir. Önerilen insan dozuna yaklaşık olarak eşdeğer dozlardaorganogenez döneminde uygulandığında panitumumabın sinomolgus maymunlarında fetalabortuslara ve/veya fetal ölümlere neden olduğu gösterilmiştir.

Erkek fertilitesi üzerine formal çalışmalar yürütülmemiştir; ancak sinomolgus maymunlarında mg/kg bazında insan dozunun yaklaşık 5 katına kadar dozlarla yürütülentekrarlanan doz çalışmalarında erkek üreme organlarının mikroskobik değerlendirmesi,kontrol grubundaki erkek maymunlara kıyasla farklılık göstermemiştir. Dişi sinomolgusmaymunlarda yürütülen fertilite çalışmaları, panitumumabın uzun menstrüel döngüyeve/veya amenoreye neden olabildiği ve değerlendirilen tüm dozlarda gebelik oranını azalttığıgösterilmiştir.

Panitumumab ile hayvanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmaları yürütülmemiştir. Tüm hastalar VECTİBİX® tedavisine başlamadan önce panitumumabın prenatal ve postnatalgelişim ile ilgili potansiyel riski konusunda bilgilendirilmelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

• Sodyum klorür

• Sodyum asetat trihidrat

• Asetik asit (saf)

• Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler haricinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrüFlakon

• Önerilen saklama koşullarında 36 ay

Seyreltilmiş Çözelti

• VECTİBİX®, antimikrobiyal koruyucu veya bakteriyostatik ajan içermez. Ürün dilüeedilmeyi takiben derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmayacaksa, kullanım öncesisaklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğunda olup, kullanım öncesisaklama süreleri ve koşulları olarak 2°C-8°C'de 24 saati geçmemelidir. Seyreltilmişçözelti dondurulmamalıdır.

22

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

• 2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

• Dondurmayınız.

• Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

• Tıbbi ürünün seyreltilme işlemi sonrasındaki saklama koşulları için Bölüm 6.3'ebakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

• VECTİBİX®, elastomerik kauçuk tıpa ve flip-off kapaklı alüminyum seal ile tekkullanımlık Tip 1 cam flakonda tedarik edilir.

• Her bir flakon, 5 mL infüzyonluk çözelti konsantresinde 100 mg panitumumabiçermektedir.

• Her bir ambalaj 1 flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VECTİBİX®, sadece tek kullanım içindir. VECTİBİX®, sağlık profesyoneli tarafından aseptik teknik kullanılarak 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisindeseyreltilmelidir.

Flakonu çalkalamayınız veya şiddetlice sallamayınızdüz eksenli

filtrekullanılarak çıkarılır) içerebilir. Eğer görünümü yukarıda belirtilen gibi değilse,VECTİBİX®'i uygulamayınız. 6 mg/kg'lık doz için gerekli miktarda VECTİBİX®'i sadece21-gauge veya daha ufak çapta bir hipodermik iğne kullanarak çekiniz. Flakon içeriğiniçekmek için iğnesiz cihazlar (örn: flakon adaptörleri) kullanmayınız. 100 mL toplam hacimeseyreltiniz. Son konsantrasyon 10 mg/mL'yi geçmemelidir. 1.000 mg'dan yüksek dozlar150 mL 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisinde seyreltilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2). Seyreltilmiş çözelti hassas şekilde alt üst edilerek karıştırılmalıdır,çalkalanmamalıdır.

VECTİBİX®, periferik damar yolu veya kalıcı kateterden düşük-protein bağlamalı 0,2 mikrometre veya 0,22 mikrometre

in-line

filtre kullanılarak uygulanmalıdır.

Polivinil klorür torbalar veya poliolefin torbalardaki 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ve VECTİBİX® arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

Tek kullanımın ardından, flakonu ve flakon içerisinde kalan sıvıyı atınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25, 4. Levent, Beşiktaş,

İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

136/18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 25.12.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24

1

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹