Valtrex 1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALTREX 1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valasiklovir 1000 mg (1112 mg valasiklovir hidroklorüre eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet.

Bikonveks, uzun, beyaz ile beyaza yakın çekirdeği olan, iki tarafı kısmi çentikli, bir tarafında 'GX CF2' baskılı, diğer tarafı ise düz beyaz renkli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster

VALTREX, bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde Herpes zoster (zona) ve oftalmik zoster tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

VALTREX, bağışıklığı hafif veya orta derecede baskılanmış erişkin hastalarda Herpes zoster tedavisinde kullanılır (Bkz. Bölüm 4.4).

Herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları

VALTREX,

•

Aşağıdaki durumlar da dahil olmak üzere deri ve mukoz membranların herpessimpleks enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanması,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersizerişkinlerde ilk ve nükseden genital herpes atağının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersizerişkinlerde genital herpes tekrarlamalarının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersizerişkinlerde tekrarlayan genital herpes baskılanmasında endikedir.

• Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersizerişkinlerde tekrarlayan oftalmik HSV enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanmasındaendikedir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklığı HIV enfeksiyonu dışındaki nedenlerle baskılanmış HSV ile enfekte hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları:

VALTREX, erişkinlerde ve ergenlerde solid organ nakli sonrası görülen sitomegalovirus (CMV) enfeksiyonunun ve hastalığının profilaksisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

14.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster ve oftalmik zoster

Hastalara herpes zoster tanısı konulduktan sonra tedaviye mümkün olduğu kadar çabukbaşlamaları önerilir. Zoster döküntüsü başladıktan 72 saat sonrasında başlanan tedavilereilişkin veri yoktur.

Bağışıklığı yeterli olan erişkinler

Bağışıklığı yeterli olan hastalarda 1000 mg valasiklovir (1 adet VALTREX 1000 mg film kaplı tablet), günde 3 kez, 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg). Dozkreatinin klirensine bakılarak azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği).

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yetersiz hastalarda 1000 mg valasiklovir (1 adet VALTREX 1000 mg film kaplı tablet) günde 3 kez, en az 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg).Lezyonların kabuklanmasını takiben 2 gün daha kullanılmalıdır. Doz kreatinin klirensinebakılarak azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Bağışıklığı yetersiz hastalarda veziküloluşumundan sonraki ilk hafta içerisinde veya lezyonun tamamen kabuklaşmasından önceantiviral tedavi önerilmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tedavisi

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VALTREX günde 2 kez 500 mg (VALTREX 500 mg film kaplı tablet) alınmalıdır (günlük toplam doz 1000 mg). Bu sebeple bu hastaların VALTREX 500 mg film kaplı tabletkullanması önerilmektedir. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz.Böbrek Yetmezliği).

Nükseden enfeksiyonlarda tedaviye 3 ya da 5 gün devam edilmelidir. Daha şiddetli olabilen başlangıç epizodlarında tedavi 5 günden 10 güne kadar uzatılabilir. Tedaviye mümkünolabildiğince erken başlanmalıdır. Herpes simpleks'in nükseden enfeksiyonlarında tedaviyeideal olarak prodromal sürede veya ilk belirti veya semptomlar görülür görülmezbaşlanmalıdır. VALTREX, HSV nüksünün ilk belirti ve semptomları görüldüğünde alınırsalezyon gelişmesini önleyebilir.

Herpes labialis

Herpes labialis (uçuk) için, erişkin ve ergenlerde 1 gün süreyle, günde 2 kez olacak şekilde toplamda 2000 mg VALTREX kullanımı etkili bir tedavidir. İkinci doz, ilk dozdan 12 saatsonra alınmalıdır (6 saatten önce alınmamalıdır). Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göreazaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Bu dozaj rejimini kullanırken, tedavi 1 günügeçmemelidir; çünkü tedaviyi uzatmanın ilave klinik yarar sağladığı gösterilememiştir.Tedaviye uçuğun en erken semptomları (örneğin, batma, kaşınma veya yanma) başladığındabaşlanmalıdır.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde HSV tedavisi için, günde 2 kez 1000 mg (1 adet VALTREX 1000 mg film kaplı tablet) hastanın klinik durumu ve immünolojik değerlerideğerlendirilerek en az 5 gün süreyle alınmalıdır. Daha şiddetli olabilen başlangıçepizodlarında tedavi 10 güne kadar uzatılabilir. Tedaviye mümkün olabildiğince erkenbaşlanmalıdır. Doz kreatinin klirensine bakılarak azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği).

2

Maksimum yarar için tedaviye 48 saat içerisinde başlanmalıdır. Lezyonların takibi için sıkı monitorizasyon gerekmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tekrarının baskılanması

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VALTREX'in dozu, günde 1 kez 500 mg'dır. Bu sebeple bu hastaların VALTREX 500 mg film kaplı tablet kullanması önerilmektedir. Sık tekrarlayan (tedavisiz durumda >10/yıl)hastalarda günde iki kez 250 mg verilmesi ek yarar sağlayabilir. Bu doz kreatinin klirensidüzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonrayeniden değerlendirilmelidir.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

VALTREX'in dozu, günde 2 kez 500 mg'dır. Bu doz kreatinin klirens düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonra yenidendeğerlendirilmelidir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu ve hastalığının profilaksisi

VALTREX'in dozu günde 4 kez 2000 mg'dır. Tedaviye nakil sonrasında mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz.Böbrek Yetmezliği).

Tedavi süresi genellikle 90 gündür ancak yüksek riskli hastalarda uzatılabilir.

Uygulama şekli:

VALTREX, hekim tarafından tavsiye edildiği şekilde su ile beraber alınmalıdır.

Unutulan dozların yerine başka doz alınmamalı ve tedaviye ertesi gün için planlanan doz alınarak devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevi yetersiz hastalara valasiklovir verilirken dikkatli olunmalıdır.

Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Böbrek işlevi ciddi düzeyde bozulmuş hastalarda valasiklovir dozu aşağıdaki Tablo 1'deki gibi azaltılmalıdır.

Aralıklı süreyle hemodiyalize giren hastalarda VALTREX dozuna hemodiyaliz uygulandıktan sonra başlanmalıdır. Kreatinin klirensi, özellikle böbrek fonksiyonun hızlı değiştiğidönemlerde, örneğin böbrek naklinden ya da greft uygulamalarından hemen sonra, sık takipedilmelidir. Doz buna göre uyarlanmalıdır.

3

Tablo 1: Böbrek yetmezliği için Valasiklovir doz ayarı

Terapötik endikasyon Kreatinin klirensi mL/dk Valasiklovir dozajıa Varicella-Zoster Virüs (VZV) Enfeksiyonları Herpes zoster 'in (zona) En az 50 Günde 3 kez 1000 mg bağışıklığı yeterli ve bağışıklığı 30 - 49 Günde 2 kez 1000 mg yetersiz olan erişkinlerdeki 10 - 29 Günde 1 kez 1000 mg tedavisi <10 Günde 1 kez 500 mg Herpes Simpleks Virüs (HSV) En: eksiyonları Herpes simpleks enfeksiyonlarının tedavisi Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve ergenler En az 30 Günde 2 kez 500 mg < 30 Günde 1 kez 500 mg Bağışıklığı yetersiz olan En az 30 Günde 2 kez 1000 mg erişkinler < 30 Günde 1 kez 1000 mg Bağışıklığı yeterli olan erişkinler En az 50 Günde 2 kez 2000 mg, 1 gün ve ergenlerde Herpes labialis 30 - 49 Günde 2 kez 1000 mg, 1 gün (uçuk) tedavisi (alternatif 1 10 - 29 Günde 2 kez 500 mg, 1 gün günlük tedavi) <10 1 kez 500 mg HSV enfeksiyonlarının baskılanması Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve ergenler En az 30 Günde 1 kez 500 mgb < 30 Günde 1 kez 250 mg Bağışıklığı yetersiz olan En az 30 Günde 2 kez 500 mg erişkinler < 30 Günde 1 kez 500 mg Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları Solid organ nakli alıcısı olan En az 75 Günde 4 kez 2000 mg erişkinlerde ve ergenlerde CMV 50 - < 75 Günde 4 kez 1500 mg profilaksisi 25 - < 50 Günde 3 kez 1500 mg 10 - < 25 Günde 2 kez 1500 mg < 10 ya da diyalizde Günde 1 kez 1500 mg

aAralıklı hemodiyalize giren hastalarda valasiklovir dozajı, hemodiyaliz gerçekleştirildikten sonra uygulanmalıdır. b10 nüks/yıl geçmişi olan HSV enfeksiyonunun baskılanması için, bağışıklığı yeterli hastalarda günde iki kez 250 mg ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir.

Karaciğer yetmezliği

Erişkin hastalarda valasiklovirin 1000 mg'lık dozu ile gerçekleştirilen çalışmalar, hafif veya orta şiddette sirozlu (karaciğer sentez fonksiyonu korunan) hastalarda doz ayarlamasınıngerekli olmadığını göstermektedir. İlerlemiş sirozlu hastalardan (karaciğer sentez bozukluğuve portal-sistemik şant belirtileri olan) elde edilen farmakokinetik veriler doz ayarlanmasıihtiyacını belirtmemiştir; fakat klinik deneyim sınırlıdır.

Daha yüksek dozlar için (> 4000 mg/gün), Bölüm 4.4'e bakınız.

4

Pediyatrik popülasyon

VALTREX'in 12 yaşın altındaki çocuklarda etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda böbrek yetmezliği olasılığı göz önüne alınmalı ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Valasiklovir, asiklovir veya Bölüm 6.1'deki listede yer alan yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Valasiklovir tedavisinin yaşamı tehdit edici ve ölümcül olabilen DRESS ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Reçete yazarken hastalar bulgu ve belirtiler konusunda bilgilendirilmeli ve derireaksiyonlarının yakından izlenmesi konusunda uyarılmalıdır. DRESS'i düşündüren bulguveya semptomlar ortaya çıktığında, valasiklovir hemen kesilmelidir ve (uygun ise) alternatifbir tedaviye başlanmalıdır. Valasiklovir kullanırken DRESS gelişmişse, bu hastada bir dahaasla valasiklovir tedavisi başlatılmamalıdır.

Sıvı alma durumu

Dehidrasyon riski olan hastalarda, özellikle yaşlılarda yeterli sıvı alınmasının sağlanmasına dikkat edilmelidir.

Böbrek yetmezliğinde ve yaşlılarda kullanımı

Asiklovir renal klirens ile atılır, bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda VALTREX dozu azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olmasıolasıdır ve bu nedenle bu grup hastalarda dozun azaltılması gerekliliği göz önündebulundurulmalıdır. Gerek yaşlı hastalar gerekse böbrek yetmezliği olan hastalarda nörolojikyan etki gelişme riski daha yüksektir ve bu hastalar, bu etkilerin belirtileri açısından yakındanizlenmelidir. Bildirilen olgularda, bu reaksiyonların genellikle tedavinin kesilmesiyle birliktegeri dönüşümlü olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği ve karaciğer naklinde daha yüksek valasiklovir dozu kullanılması

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha yüksek valasiklovir dozları (günde 4000 mg veya daha fazla) kullanılmasına ilişkin veri yoktur. Karaciğer naklinde valasiklovire özgüçalışmalar yapılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda 4000 mg'dan fazla günlük dozlaruygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Zoster tedavisi için kullanım

Özellikle immün sistemi yetersiz kişilerde tedaviye yanıt dikkatle takip edilmelidir. Oral tedavinin yeterli bulunmadığı durumlarda intravenöz antiviral tedavi değerlendirilmelidir.

Komplike

Herpes zoster

(örneğin, iç organların dahil olduğu, yayılmış zoster, motor nöropatiler, ensefalit, ve serebrovasküler komplikasyonlar) hastalarına intravenöz antiviraltedavi uygulanmalıdır.

İlave olarak bağışıklığı yetersiz oftalmik zosterli hastalar ile iç organ tutulumu olan ve hastalığın yayılma riski yüksek olan hastalara intravenöz antiviral tedavi verilmelidir.

5CMV enfeksiyonu tedavisinde

Yüksek CMV enfeksiyon riski (örneğin, donör CMV pozitif/alıcı CMV negatif ya da antitimosit globülin indüksiyon tedavisi kullanımı) olan yaklaşık 200 organ nakli hastasındayapılan çalışmalarda valasiklovirin bu hastalarda kullanımının ancak valgansiklovir veyagansiklovirin güvenlik endişesi nedeniyle kullanılamadığı durumlarda uygun olacağıgösterilmiştir.

CMV proflaksisi için kullanılan yüksek doz valasiklovir diğer endikasyonlar için kullanılan düşük doz valasiklovire kıyasla daha sık MSS anomalilerini de içeren advers etkilere nedenolabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler içinyakından takip edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Genital herpesin bulaşması

Hastalar antiviral tedavi başlamış olsa bile semptomların görüldüğü süre içerisinde cinsel ilişkide bulunmamaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Antiviral ajanlarla baskılayıcıtedavi sırasında, viral yayılma sıklığı anlamlı derecede azalır. Ancak, bulaşma riski ortadankaldırılamaz. Bu nedenle, valasiklovir tedavisine ek olarak hastalar güvenli cinsel ilişkiuygulamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Oküler HSV enfeksiyonlarında kullanım

Bu hastalarda klinik yanıt yakından izlenmelidir. Oral tedaviye yanıtın yeterli olmayacağı düşünülürse, intravenöz antiviral tedavi verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda VALTREX'in etkinlik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda böbrek işlevi yetersizdir ve doz azaltılması gereklidir. Yaşlı hastalarda renal ve MSS advers etkileri görülme olasılığı fazladır. Klinik uygulamada görülen MSS adversolayları ajitasyon, halüsinasyonlar, konfüzyon, deliryum ve ansefalopati daha sık olarak yaşlıhastalarda gözlenmiştir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valasiklovirin nefrotoksik ilaçlar ile kombine kullanım durumlarında (özellikle renal fonksiyonu bozulmuş hastalar olmak üzere) dikkat gösterilmelidir ve bu hastalarda renalfonksiyon takibi gerekmektedir. Bu durum, aminoglikozidler, organoplatin bileşikleri, iyotlukontrast maddeler, metotreksat, pentamidin, foskarnet, siklosporin ve takrolimus ile eşzamanlı uygulama için geçerlidir.

Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon aracılığıyla büyük oranda değişmeden idrarla atılır. 1000 mg valasikloviri takiben, simetidin ve probenesid asiklovirin renal klirensini azaltır veasiklovirin EAA'sını, asiklovirin aktif renal sekresyonunun inhibisyonu ile sırasıyla yaklaşık%25 ve %45 oranında artırır. Valasiklovir ile birlikte alınan simetidin ve probenesid asiklovirEAA'sını yaklaşık %65 artırmıştır. Aktif tübüler sekresyonu inhibe eden veya onunla yarışaneş zamanlı olarak uygulanan diğer ilaçlar (örneğin, tenofovir dahil) bu mekanizma ileasiklovir konsantrasyonlarını artırabilir. Benzer şekilde, valasiklovir uygulaması eş zamanlıolarak uygulanan maddenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

Valasiklovir nedeniyle yüksek asiklovir maruziyeti bulunan hastalarda (örneğin, zoster tedavisi veya CMV profilaksisi için uygulanan tedavi dozlarında), aktif renal tübüler

6

sekresyonu inhibe eden ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanım sebebiyle dikkatli olunması gereklidir.

Birlikte kullanıldıkları zaman, asiklovirin ve nakil hastalarında kullanılan bir bağışıklık baskılayıcı ajan olan mikofenolat mofetilin inaktif metabolitinin plazma EAA'sında artışolduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulandıklarında valasiklovir vemikofenolat mofetilin pik konsantrasyonlarında veya EAA'larında hiçbir değişiklikolmamıştır. Bu kombinasyonun kullanılmasına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Genital herpes bulaşma riskini azaltmak için genital herpes tedavisi sırasında güvenli seks yöntemleri uygulanmalıdır. Hastalara, antiviral tedavi başlamış olsa dahi, semptomlarmevcutken cinsel ilişkiye girmemeleri söylenmelidir. Antiviral maddelerle uygulanan supresiftedavi sırasında, viral döküntü sıklığı anlamlı ölçüde azalmaktadır. Bununla birlikte, halabulaşma riski mevcuttur. Bu sebeple, valasiklovir tedavisine ek olarak, hastaların güvenli seksyöntemleri kullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Gebelik kayıtlarında valasiklovir kullanılmasına ilişkin sınırlı ve gebelikte asiklovir kullanılmasına ilişkin orta düzeyde veri vardır (bu veriler valasiklovir veya oral veyaintravenöz asiklovire (valasiklovirin aktif metaboliti) maruz kalan kadınların gebeliksonlanımlarına ilişkin bilgiler doğrultusunda belgelenmiştir); 111 ve 1246 sonlanım (sırasıyla29 ve 756'sı ilk trimestrdeki maruziyet) ve pazarlama sonrası verileri malformasyon veyafetüs/neonatal toksisitesi varlığına işaret etmemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında davalasiklovir üreme toksisitesine neden olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte valasiklovir,olası yararın, olası riskten fazla olması halinde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valasiklovirin aktif metaboliti olan asiklovir anne sütüne geçmektedir. Ancak, terapötik valasiklovir dozlarında anne sütü alan yeni doğanlarda/süt çocuklarında herhangi bir etkibeklenmemektedir, çünkü çocuğun alacağı doz yeni doğan herpesi tedavisi için verilebilecekintravenöz asiklovir tedavi dozunun %2'sinden daha azdır (Bkz. Bölüm 5.2). Emzirmesırasında valasiklovir dikkatli ve yalnızca klinik olarak endike olduğunda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Yapılan fertilite çalışmalarının sonuçları, valasiklovirin oral yolla uygulama yapılan sıçanlarda fertiliteyi etkilemediğini göstermiştir.

Asiklovirin yüksek parenteral dozlarında, sıçan ve köpeklerde testiküler atrofi ve aspermatogenezis gözlenmiştir. Valasiklovir ile insanlarda herhangi bir fertilite çalışması

7

yapılmamış olmakla birlikte, 400 ila 1000 mg asiklovir ile 6 ay süren günlük tedaviyi takiben 20 hastada sperm sayısı, motilitesi veya morfolojisinde herhangi bir değişiklikbildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler hakkında çalışma yapılmamıştır. Hastanın araç veya makine kullanması düşünüldüğünde VALTREX'in advers olay profili vehastanın klinik durumu göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca, aktif maddenin farmakolojisitemelinde bu tür aktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda VALTREX ile tedavi edilen hastalarda en az bir endikasyonda en sık bildirilen advers etki baş ağrısı ve bulantıdır. Trombotik trombositopenik purpura/hemolitiküremik sendrom, akut böbrek yetmezliği, nörolojik bozukluklar ve DRESS (Bkz. Bölüm 4.4)gibi daha ciddi advers etkiler KÜB'ün diğer bölümlerinde daha ayrıntılı biçimde elealınmıştır.

İstenmeyen yan etkiler aşağıda vücut organ sistemine ve sıklığa göre listelenmiştir.

MedDRA vücut sistemi organ sınıflandırmasına ve sıklıklarına göre advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir:

Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10) ; Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Klinik çalışmalarda valasiklovir ile ilişkili kanıtı olan klinik veriler, advers reaksiyonlara sıklık kategorisi atanmasında kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ama pazarlama sonrası deneyimde saptanan advers etkiler için, advers etkiler sıklık kategorisi atamak amacıyla en konservatif puan değeri hesabı (“üçkuralı”) kullanılmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde valasiklovir ile ilişkili olduğu saptananadvers etkiler için, advers etkiler sıklık kategorisi atamada çalışma insidansı kullanılmıştır.Klinik çalışma güvenlilik veri tabanı, çoğul endikasyonları (herpes zoster tedavisi, genitalherpes tedavi/baskılanması & uçuk tedavisi) kapsayan klinik çalışmalarda valasiklovire maruzkalan 5855 olguyu temel almaktadır.

Klinik çalışma verileri:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Pazarlama sonrası veriler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni

Lökopeni başlıca bağışıklığı baskılanmış hastalarda bildirilmiştir.

8Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi

Psikiyatrik hastalıklar ve sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon, tremor, bilinç azalması

Seyrek: Psikotik semptomlar, ataksi, konuşma bozukluğu (disartri), konvülsiyonlar,

ensefalopati, koma, deliryum

Bazen şidddetli olan nörolojik semptomlar ensefalopati ile bağlantılı olabilir ve konfüzyon, ajitasyon, konvülsiyonlar, halüsinasyonlar, koma gibi durumları içerebilir. Bu olaylargenellikle geri dönüşümlüdür ve genellikle böbrek yetmezliği olan veya diğer predispozanfaktörleri olan hastalarda görülür (Bkz. Bölüm 4.4). CMV profilaksisi için yüksek doz (günde8000 mg) VALTREX alan organ nakli hastalarında nörolojik bozukluklar diğerendikasyonlarda kullanılan daha düşük dozlara kıyasla daha sık ortaya çıkmıştır.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, diyare

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde geri dönüşlü artışlar (örneğin, bilirubin, karaciğer enzimleri)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Fotosensitivite dahil döküntüler, kaşıntı Yaygın olmayan: ÜrtikerSeyrek: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) (Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri (sıklıkla diğer böbrek olayları ile ilişkilidir)

Seyrek: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği (özellikle yaşlı hastalarda veya önerilen dozun üzerinde doz alan renal bozukluğu olan hastalarda)

Böbrek ağrısı, böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Asiklovir kristallerinin böbrekteki intratübüler presipitasyonu da rapor edilmiştir. Tedavi boyunca yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer

Bağışıklık sistemi çok düşük yetişkin hastalarda, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olanlarda, klinik çalışmalarda uzun süreli yüksek dozda (8000 mg/gün) valasiklovir alanlarda böbrekyetmezliği, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni (bazen bir arada)bildirilmiştir. Bu bulgular altta yatan patolojisi aynı olan veya eş zamanlı olarak bupatolojilerin bulunduğu valasiklovir ile tedavi edilmemiş hastalarda da gözlenmiştir.

9

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck. gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar ve Belirtiler

Valasiklovir aşırı dozlarını alan hastalarda akut böbrek yetmezliği ve konfüzyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, bilinçte azalma ve komayı içeren nörolojik semptomlarbildirilmiştir. Bulantı ve kusma meydana gelebilir. lıkla aşırı dozaj alınmasını önlemekiçin gereken önlemler alınmalıdır. Bildirilen olguların pek çoğunu, uygun doz azaltılmasınagidilmediği için tekrarlayan aşırı doz almış böbrek yetmezliği olan veya yaşlı hastalaroluşturmaktadır.

Tedavi

Hastalar toksisite belirtileri için yakından incelenmelidir. Asiklovir, hemodiyaliz ile kandan büyük oranda uzaklaştırılabileceğinden, semptomatik VALTREX doz aşımı oluştuğu takdirdebir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, ters transkriptaz inhibitörleri hariç nükleozidler venükleotidler

ATC kodu: J05AB11

Etki Mekanizması

Bir antiviral olan valasiklovir, asiklovirin L-valin esteridir. Asiklovir bir pürin (guanin) nükleosit analoğudur.

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir,

Herpes simpleksVaricella zosterCytomegalovirus

(CMV), Epstein-BarrVirus (EBV) ve insan herpes virüsü 6'ya (HHV-6) karşı in vitro etkili bir spesifik inhibitördür.Asiklovir fosforillenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpes virüsününDNA sentezini inhibe eder.

Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidinkinaz (TK) enzimidir. CMV'de seçicilik, kısmen UL97'nin fosfotransferaz gen ürünününaracılığı sayesinde, fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifikenzime gereksinim duyulması, özgün seçiciliğinin ana nedenidir. Fosforilasyon işlemi(mono'dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfatvirüs DNA polimerazını yarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğunun zinciregirmesi ile zincir oluşumunun devamı engellenir. Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulurve virüs replikasyonu önlenmiş olur.

10

Farmakodinamik etkiler

Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.

Çok sık olmamakla birlikte, virüsün timidin kinaz veya DNA polimerazındaki ufak değişikliklerin azalan duyarlılığa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu değişkenlerin virülansı"wild type" virüse benzemektedir. Asiklovir tedavisi veya profilaksisi gören hastalardan eldeedilen klinik HSV ve VZV izolatların kapsamlı değerlendirilmesi sonucunda, bağışıklıksorunu olmayan hastalarda asiklovire karşı duyarlılığın azalmasının son derece nadir olduğuve organ veya kemik iliği nakli yapılan hastalar, habis hastalıktan dolayı kemoterapi gören veinsan immün yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalar gibi çok ciddi immünyetersizliği olanlarda dahi çok nadir rastlandığı belirlenmiştir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Varicella Zoster Virüs Enfeksiyonu

VALTREX ağrının geçmesini hızlandırır: zostere bağlı ağrısı olan hastalarda ağrının süresini ve ağrı çeken hastaların oranını azaltır; ağrı akut ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda olmaküzere post-herpetik nevraljiyi de içerir. VALTREX oftalmik zosterde okülerkomplikasyonların riskini azaltır.

İntravenöz tedavi, immün sistemi baskılanmış hastalarda genellikle zoster tedavisi için standart olarak kabul edilir; ancak, eldeki sınırlı veriler immün sistemi baskılanmış bellihastalarda, örneğin solid organ kanseri, HIV, otoimmün hastalıkları, lenfoma, lösemi olan vekök hücre nakli geçiren hastalarda VZV enfeksiyonu (herpes zoster) tedavisindevalasiklovirin klinik yarar sağladığını göstermektedir.

Herpes Simpleks Virüs Enfeksiyonu

Oftalmik HSV enfeksiyonları için valasiklovir geçerli tedavi kılavuzlarına uygun olarak verilmelidir.

HIV/HSV ko-enfeksiyonu bulunan ve medyan CD4 sayısı >100 hücre/mm³ olan hastalarda valasiklovir tedavisi ve genital herpes baskılanma çalışmaları yapılmıştır. Günde 2 kezValasiklovir 500 mg, semptomatik tekrarlamaların baskılanması bakımından günde 1 kez1000 mg'dan üstün bulunmuştur. Tekrarlamaların tedavisinde herpes atağı boyunca günde 2kez 1000 mg Valasiklovir, günde 5 kez oral asiklovir 200 mg'a benzer etkililiktebulunmuştur. Valasiklovir, ağır bağışıklık yetersizliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer HSV enfeksiyonlarının tedavisinde valasiklovirin etkililiği belgelenmiştir. Valasiklovirin herpes labialis (uçuk) ve kemoterapi veya radyoterapiye bağlı mukozit, fasiyelyeniden yüzeye çıkma nedeniyle HSV reaktivasyonu ve herpes gladiatorum tedavisinde etkinolduğu gösterilmiştir. Daha önceki asiklovir deneyimlerine göre, valasiklovir eritemamultiforme, egzama herpetikum ve herpetik dolama tedavisinde asiklovir kadar etkingörünmektedir.

Valasiklovirin baskılayıcı tedavi olarak alındığı ve güvenli cinsellik uygulamaları ile kombine edildiğinde bağışıklığı yeterli olan hastaların genital herpes bulaştırma riskini azalttığıkanıtlanmıştır. HSV-2 enfeksiyonu ile uyumlu olmayan 1.484 heteroseksüel, yeterlibağışıklığı bulunan erişkin çiftte bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Sonuçlarbulaşma riskinde valasiklovir ile plaseboya göre anlamlı bir azalma sağlandığını göstermiştir:%75 (semptomatik HSV-2 edinilmesi), %50 (HSV-2 serokonversiyon), ve %48 (genel HSV-2

11

edinilmesi). Bir viral bulaştırma alt-çalışmasına katılan olgular arasında valasiklovir, virüsün bulaştmcılığım plaseboya göre %73 anlamlı derecede azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitomegalovirüs Enfeksiyonu

(Bkz. Bölüm 4.4).

Solid organ nakli (böbrek, kalp) yapılan olgularda valasiklovir ile CMV profilaksisi akut graft reddinin ortaya çıkmasında, fırsatçı enfeksiyonlarda ve diğer herpes virüs enfeksiyonlarında(HSV, VZV) azalma sağlamıştır. Solid organ nakli yapılan hastalarda optimal terapötikyönetimin ne olduğunu tanımlamak için valgansiklovire karşı doğrudan birebir karşılaştırmaçalışması yapılmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Valasiklovir, asiklovirin ön-ilacıdır. Valasiklovirden dönüşen asiklovirin biyoyararlanımı oral asiklovir ile önceden gözlenenden 3,3 - 5,5 kat daha fazladır. Oral uygulamadan sonravalasiklovir çok iyi emilir ve hızla ve neredeyse tamamen asiklovir ve valine dönüşür. Budönüşüme muhtemelen insan karaciğerinde izole edilen ve valasiklovir hidrolaz adı verilen birenzim aracılık etmektedir. 1000 mg valasiklovirden asiklovirinin biyoyararlanımı %54'tür vebesinle azalmaz. Valasiklovir farmakokinetiği dozla orantılı değildir. Emilimin oranı vekapsamı artan dozla birlikte azalır ve terapötik doz aralığında Cmaks'ın orantısal olandandaha az artması ile sonuçlanır ve 500 mg üzeri dozlarda biyoyararlanım azalır. Böbrekfonksiyonu normal olan sağlıklı olgulara 250-2000 mg tek doz valasiklovir uygulandıktansonra Asiklovir farmakokinetik parametre hesapları aşağıda yer almaktadır.

Asiklovir PK Parametresi 250 mg (N=15) 500 mg (N=15) 1000mg (N=15) 2000 mg (N=8) Cmaks mikrogram/mL 2,2 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,2 ± 1,92 8,3 ± 1,43 Tmaks saat (h) 0,75 (0,75-1,5) 1 (0,75-2,5) 2 (0,75-3) 2 (1,5-3) EAA mikrogram.h/mL 5,5 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36

Cmaks = pik konsantrasyon; Tmaks = zirve konsantrasyona kadar geçen zaman; EAA = konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan. Cmaks ve EAA değerleri ortalama + standartsapma olarak belirtilmiştir. Tmaks değerleri medyan ve değer aralığı olarak belirtilmiştir.

Değişmemiş valasiklovirin zirve plazma konsantrasyonları zirve asiklovir düzeylerinin yalnızca %4'ü kadardır ve dozlamadan sonra medyan 30 - 100 dakikada bu düzey gerçekleşirve dozlamadan 3 saat sonra ölçülebilir sınırda ya da bu sınırın altındadır. Valasiklovir veasiklovir farmakokinetik profilleri tek ve yinelenen dozlardan sonra benzerdir. Herpes zoster,herpes simpleks ve HIV enfeksiyonu oral valasiklovir uygulandıktan sonra valasiklovir veasiklovir farmakokinetiğinde sağlıklı erişkinlere göre anlamlı bir değişiklik yapmamıştır.Günde 4 kez 2000 mg valasiklovir alan nakil hastalarında, asiklovir zirve konsantrasyonlarıaynı dozu alan sağlıklı gönüllülere benzer veya daha fazla olmuştur. Tahmin edilen günlükEAA'lar daha fazladır.

Dağılım

:

Valasiklovirin plazma proteinlerine bağlanması çok düşüktür (%15). CSF/plazma EAA oranı olarak belirlenen CSF penetrasyonu asiklovir ve 8-hidroksi-asiklovir metaboliti (8-OH-ACV)için yaklaşık %25 ve 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metaboliti için yaklaşık%2,5'tir.

12

Biyotransformasyon

:

Valasiklovir oral uygulamadan sonra ilk geçiş intestinal ve/veya hepatik metabolizma yoluyla asiklovire ve L-valine dönüşür. Asiklovir düşük bir oranda, alkol ve aldehit dehidrogenazyoluyla 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metabolitine ve aldehit oksidaz yoluyla 8-hidroksi-asiklovir (8-OH-ACV) metabolitine dönüşür. Toplam plazma maruziyetinin yaklaşık%88'i asiklovire, %11'i CMMG'ye ve %1'i 8-OH-ACV'ye bağlıdır. Valasiklovir ve asiklovirsitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmez.

Eliminasyon

:

Valasiklovir idrardan başlıca (geri kazanılan dozun %80'den fazlası) asiklovir ve metaboliti CMMG (geri kazanılan dozun yaklaşık %14'ü) olarak elimine edilir. Metabolit 8-OH-ACVidrarda yalnızca az miktarda saptanır (geri kazanılan dozun <%2'si). Uygulanan valasiklovirdozunun %1'den azı idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunur. Böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda asiklovirin plazma eliminasyon yarılanma ömrü valasiklovirin tekil ya da çoğuldozlarından sonra yaklaşık 3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

•

Hamile kadınlarda

: Gebeliğin geç döneminde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğineilişkin bir çalışma gebeliğin valasiklovir farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

•

Anne sütüne geçiş:

500 mg valasiklovir dozu oral uygulandıktan sonra, anne sütünde pikasiklovir konsantrasyonları (Cmaks) maternal asiklovir serum konsantrasyonlarının 0,5 -

2,3 katı arasında değişmiştir. Anne sütünde medyan asiklovir konsantrasyonu 2,24mikrogram/ml'dir (9,95 mikromol/L). Anneye günde 2 kez 500 mg valasiklovir dozuverildiğinde, anne sütü alan bir süt çocuğu 0,61 mg/kg/gün civarında oral asiklovir dozunamaruz kalmış olacaktır. Anne sütünden asiklovirin eliminasyon yarı ömrü serumabenzerdir. Maternal serumda, anne sütünde veya süt çocuğu idrarında değişmemişvalasiklovir saptanmamıştır.

•

Böbrek yetmezliği

: Asiklovirin eliminasyonu, böbrek fonksiyonu ile ilişkilidir veasiklovire maruziyet, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile birlikte artış gösterir. Son evreböbrek yetmezliği hastalarında valasiklovir uygulamasından sonra asiklovirin ortalamaeliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 saat iken aynı değer normal böbrekfonksiyonunda yaklaşık 3 saattir (Bkz. Bölüm 4.2).

• Plazma ve serebrospinal sıvıda (CSF) asiklovir ile CMMG ve 8-OH-ACV metabolitlerinemaruziyet, 6 saatte bir 2000 mg alan, böbrek fonksiyonları normal 6 gönüllü (ortalamakreatinin klirensi 111 mL/dk, aralık 91-144 mL/dk) ve 12 saatte bir 1500 mg alan, şiddetliböbrek yetmezliği olan 3 gönüllüye (ortalama CLcr 26 mL/dk, aralık 17-31 mL/dk)uygulanan çoklu valasiklovir dozlarından sonra kararlı durumda incelenmiştir. Gerekplazmada gerekse CSF'de asiklovir, CMMG ve 8-OH-ACV konsantrasyonları, şiddetliböbrek yetmezliğinde, normal böbrek fonksiyonuna kıyasla sırasıyla ortalama 2, 4 ve 5 - 6kat daha yüksek olmuştur.

•

Karaciğer yetmezliği: F5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel açısında insanlarda özel bir risk olduğunu ortayakoymamıştır.

13

Valasiklovir'in oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Valasiklovir sıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olur. Uluslar arası kabul görmüş testlerde asiklovirin subkütan olarakuygulaması sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlar üzerindeyapılan ilave çalışmalar plazma seviyesini 100 mikrogram/ml veren ve maternal toksisiteüreten subkütan dozlarda fötal abnormaliteler gözlenmiştir (2000 mg tek doz valasiklovir alannormal böbrek fonksiyonu olan hastalardakinden > 10 kat yüksek).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet:

Mikrokristalin selüloz KrospovidonPovidon K90Magnezyum stearatKolloidal anhidröz silika

Film kaplama:

Hidroksipropilmetilselüloz Titanyum dioksitPolietilen glikol 400Polisorbat 80

Cilalama:

Karnauba mumu

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

21 tabletlik blister içeren karton kutularda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbul Telefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

14

8. RUHSAT NUMARASI

2021/397

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.10.2021 Ruhsat yenileme tarihi: 28.10.2021

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

15