Zanipress 20 Mg/20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZANIPRESS® 20mg/20mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablette:

Lerkanidipin hidroklorür 20 mg (18,88 mg lerkanidipine eşdeğer miktarda)

Enalapril maleat 20 mg (15,29 mg enalaprile eşdeğer miktarda)

Yardımcı maddeler:

Her tablette:

Laktoz monohidrat (200 mesh) 204 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Turuncu, yuvarlak, 12 mm bikonveks film tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; enalapril ya da lerkanidipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 defa yemekten en az 15 dakika önce alınan 1 tablettir.

Uygulama sekli:

İlaç tercihen sabahları kahvaltıdan en az 15 dakika önce alınmalıdır.

İlaç greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ZANIPRESS şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) veya hemodiyaliz gören hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Hafif-orta dereceli böbrek yetmezliğiolan hastalarda tedaviye başlanırken özel dikkat gerekir. ¹

Karaciğer yetmezliği:

ZANIPRESS şiddetli karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir. Hafif-orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye başlanırken özel dikkat gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

ZANIPRESS'in pediyatrik popülasyonda hipertansiyon endikasyonu ile ilgili kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, hastanın renal fonksiyonlarına göre, “böbrek yetmezliği” kısmındaki bilgiler dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Herhangi bir ADE inhibitörüne veya dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüne veya bu tıbbiürünün bölüm 6.1'de listelenmekte olan herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık

• ADE inhibitörü tedavisinin neden olduğu anjiyoödem hikayesi

• Kalıtımsal veya idiyopatik anjiyoödem

• Gebelik (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6)

• Sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu

• Tedavi edilmemiş konjestif kardiyak yetmezlik

• Stabil olmayan anjina pektoris veya yakın zamanda (1 ay içinde) geçirilmiş miyokardenfarktüsü

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Diyaliz gören hastalar dahil, şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 mL/dk.)

• Aşağıdakilerle birlikte kullanım:

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (bkz. bölüm 4.5)

• Siklosporin (bkz. bölüm 4.5)

• Greyfurt veya greyfurt suyu (bkz. bölüm 4.5)

• Sakubitril / valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanım. Enalapril'e, sakubitril / valsartan'ınson dozundan 36 saat önce başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

• ZANIPRESS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR <60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Semptomatik hipotansiyon

Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülür. Enalapril alan hipertansif hastalarda, hasta diüretik tedavisi, tuzun kısıtlandığı diyet, diyaliz, diyare veyakusma ile sıvı kaybı yaşamışsa, semptomatik hipotansiyonun meydana gelmesi daha olasıdır(bkz. Bölüm 4.5). Böbrek yetmezliğine bağlı olan veya olmayan kalp yetmezliği hastalarında,semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu durumun, yüksek dozlardaki loop diüretiklerininkullanılması, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği ile yansıyan, daha şiddetliderecelerde kalp yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkması daha muhtemeldir. Bu hastalarda,tedavi tıbbi gözlem altında başlatılmalı ve hastalar enalapril ve/veya diüretiğin dozuayarlanırken yakından izlenmelidir. Kan basıncındaki aşırı bir düşüşün miyokardiyal enfarktüseveya serebrovasküler olaylara neden olabileceği iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığıolan kişilerde benzer durumlar göz önüne alınmalıdır.

Hipotansiyon ortaya çıkarsa, hasta sırt üstü yatırılmalı ve gerekiyorsa intravenöz olarak serum fizyolojik solüsyonu uygulanmalıdır. Geçici hipotansif bir yanıt, sonraki dozlar için birkontrendikasyon değildir ve hacimdeki artışı takiben kan basıncı yükseldiğinde genelliklezorluk yaşamadan verilebilir.

Kan basıncı normal veya düşük olan ve kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda, enalapril ile ek bir sistematik kan basıncı düşüşü gerçekleşebilir. Bu beklenen bir etkidir ve genellikletedavinin kesilmesi için bir sebep değildir. Hipotansiyon semptomatik olursa, dozun azaltılmasıve/veya diüretik ve/veya enalaprilin kesilmesi gerekebilir.

Hasta-Sinüs (Sick-sinus) sendromu

Lerkanidipin hasta sinüs sendromlu hastalarda kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir (şayet kalp pili yoksa).

Sol ventrikül disfonksiyonu

Kontrollü hemodinamik çalışmalar ventriküler fonksiyonda bir bozulma göstermemesine rağmen, sol ventrikül disfonksiyonlu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

Bazı kısa etkili dihidropiridinlerin, iskemik kalp hastalıkları olan hastalarda yüksek kardiyovasküler risk ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.

Lerkanidipin uzun etkili olmasına rağmen, bu hastalarda dikkatli olunması gerekmektedir. Seyrek olarak, bazı dihidropiridinler prekordiyal ağrı veya anjina pektorise neden olabilir. Çokseyrek olarak, önceden anjina pektorisi olan hastalarda bu ataklar, daha yüksek sıklık, süre veşiddette olabilir. Miyokardiyal enfarktüs, izole vakalar şeklinde gözlenebilir (bkz. bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliğinde kullanım

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, enalapril ile tedaviye başlarken özel dikkat gerekir. Enalapril tedavisi sırasında serum potasyum ve kreatinin değerlerinin rutinolarak izlenmesi, bu hastaların normal tıbbi bakımının bir parçasıdır.

Enalapril kullanımına bağlı böbrek bozukluğu bildirimleri, özellikle şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu dahil altta yatan bir böbrek bozukluğu olan hastalarda yapılmaktadır.Hemen teşhis edilir ve uygun şekilde tedavi edilirse, enalapril tedavisi sırasında ortaya çıkanböbrek yetmezliği genellikle geri dönüşümlüdür.

Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda enalaprilin bir diüretikle kombinasyonu, kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışa neden olmuştur. Enalapril dozunun ³azaltılması ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekli görülebilir. Bu durum, altta yatan bir renal arterstenozu olasılığını yükseltebilir (bkz. bölüm 4.4, Renovasküler hipertansiyon).

Renovasküler hipertansiyon

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbreğinde arter stenozu olan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi ile hipotansiyon gelişmesi ve renal yetmezlik riskinde artış yaşanır.Böbrek fonksiyonu kaybı, serum kreatinin seviyesindeki küçük değişikliklerle oluşabilir. Buhastalarda, tedavi düşük dozlarda ve dikkatli bir titrasyonla ve böbrek fonksiyonları izlenerekyakın tıbbi gözlem altında başlatılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın geçmişte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda lerkanidipin veya enalapril kullanımına ilişkin deneyim yoktur. Bu nedenle bu hastaların ZANIPRESS ile tedavisiönerilmez.

Karaciğer yetmezliği

Lerkanidipinin antihipertansif etkisi, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artabilir. Nadiren, ADE inhibitörleri, kolestatik sarılıkla veya hepatitle başlayan ve fulminan hepatiknekroz ve bazen ölüme kadar ilerleyen bir sendrom ile ilişkilendirilmiştir. Bu sendromunmekanizması kesin olarak bilinmemektedir. ADE inhibitörleri ile sarılık gelişen veya karaciğerenzimlerinde belirgin artış olan hastalarda ADE inhibitörü kullanımı bırakılmalı ve bu hastalarauygun medikal takip uygulanmalıdır.

Periton diyalizi

Lerkanidipin, periton diyalizi hastalarında bulanık peritoneal atık oluşması ile ilişkilendirilmiştir. Bulanıklık, periton atıklarında artan trigliserit konsantrasyonundankaynaklanmaktadır. Mekanizma bilinmemekle birlikte bulanıklık, lerkanidipin kullanımıbırakıldıktan hemen sonra düzelme eğilimindedir. Bu, ayırt edilmesi gereken önemli birdurumdur; çünkü bulanık peritoneal atık, infektif peritonit ile karıştırılarak gereksiz hastaneyeyatışa ve ampirik antibiyotik uygulamasına sebebiyet verebilir.

Nötropeni/Agranülositoz

Nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi ADE inhibitörü alan hastalarda bildirilmiştir. Nötropeni, böbrek fonksiyonları normal olan ve özel risk faktörü taşımayanhastalarda seyrek meydana gelir. Kolajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresanlar,allopürinol, prokainamid ile tedavi altında bulunan hastalarda veya bu risklerden birkaçınınbirlikte olduğu hastalarda, özellikle de önceden renal fonksiyon bozukluğu varsa, enalapril çokdikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında, bazı durumlarda yoğun antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen şiddetli enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu hastalarda enalaprilkullanılırsa, lökosit sayısının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir. Bu hastalar, ortayaçıkabilecek herhangi bir enfeksiyon belirtisini doktorlarına bildirmeleri konusundauyarılmalıdır. ⁴

Aşırı duvarlılık/Anjivonörotik ödem

Yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larinksi kapsayan anjiyonörotik ödem, enalapril de dahil, ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Bu durum, tedavisırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Bu durumlarda, enalapril hemen kesilmelidir.Hastaneden taburcu edilmeden önce, semptomların tamamen giderildiğinden emin olmak içinhasta dikkatle izlenmelidir. Şişmenin sadece dilde meydana geldiği, solunum yetmezliğiningörülmediği durumlarda dahi, antihistaminikler ve kortikosterodiler ile tedavi yeterliolmayabileceğinden, hastaların uzun süre gözlenmesi gerekebilir.

Çok seyrek olarak laringeal ya da dilde ödem ile ilişkili anjiyoödeme bağlı ölümler rapor edilmiştir. Dil, glottis veya larinksin etkilendiği hastalarda, özellikle havayolu ameliyatıgeçmişi olanlarda, havayolu obstrüksiyonu görülmesi muhtemeldir.

Dil, glottis veya larinks etkilenir ve solunuma engel teşkil ederse, 1:1000 (0,3 mL - 0,5 mL) oranında epinefrinin subkütan uygulanması dahil olmak üzere, gecikmeden uygun tedavibaşlatılmalı ve/veya solunum yolunun açık tutulmasını sağlayan önlemler alınmalıdır.

Siyah ırka mensup kişilerde ADE inhibitörleri ile anjiyoödem insidansı, siyah ırka mensup olmayanlar ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olarak bildirilmiştir.

Bir ADE inhibitörüne bağı olmayan anjiyoödem hikayesine sahip hastalar, ADE inhibitörü kullanırken daha yüksek anjiyoödem geliştirme riski taşıyabilirler (bkz. bölüm 4.3).

ADE inhibitörleri ile sakubitril /valsartanın eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskinde artış nedeniyle kontrendikedir. Sakubitril /valsartan tedavisi son enalapril dozunun ardından 36saatten daha önce başlatılmamalıdır. Enalapril tedavisi, son sakubitril / valsartan dozununardından 36 saatten daha önce başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

ADE inhibitörleri ile rasekadotril, mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin'in eş zamanlı kullanılması anjiyoödem (ör. solumun bozukluğu ile birlikte ya dasolunum bozukluğu olmadan hava yollarının ve dilin şişmesi) riskinde artışa neden olabilir(bkz. Bölüm 4.5). Halihazırda bir ADE inhibitörü kullanmakta olan bir hastaya rasekadotril,mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlandığındadikkatli olunmalıdır.

Böcek zehirleri ile desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

Böcek zehri ile desensitizasyon tedavisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar seyrek olarak meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar, herdesensitizasyondan önce ADE inhibitörünün geçici olarak bırakılması ile önlenebilir.

LDL aferezi sırasındaki anaflaktoid reaksiyonlar

Dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda seyrek olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Heraferezden önce ADE inhibitörünün geçici olarak bırakılması ile bu reaksiyonlar önlenebilir. ⁵

Hipoglisemi

ADE inhibitörü tedavisi başlanan oral antidiyabetik veya insülin kullanan diyabetik hastalarda, bu kombine tedavinin özellikle ilk ayında, hipoglisemi için yakından izlenecekleri kendilerinebildirilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Tipik olarak, öksürük non-prodüktif, inatçı ve tedavinin bırakılmasından sonra iyileşen özelliktedir. ADE inhibitörü ile indüklenen bir öksürük aynı zamanda öksürüğün ayırıcı tanısında da göz önüne alınmalıdır.

Cerrahi/anestezi

Kan basıncını düşüren ilaçlarla majör cerrahi veya anestezi işlemine girecek hastalarda, enalapril, kompansatuvar renin salgılanmasına bağlı olarak oluşan anjiyotensin II oluşumunuinhibe eder. Eğer bu mekanizmanın sonucu olarak hipotansiyon meydana gelirse, bu durumhacim artışıyla düzeltilebilir.

Serum potasyum

ADE inhibitörleri aldosteron salınımını inhibe ettiklerinden hiperkalemiye neden olabilirler. Bu etki normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Ancak böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum takviyeleri (tuz ikameleri dahil),potasyum tutucu diüretikler, trimetoprim veya trimetoprim / sülfametoksazol olarak da bilinenko-trimoksazol ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin reseptör blökerleri alanhastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. ADE inhibitörlerini kullanan hastalarda potasyumtutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokörleri dikkatle kullanılmalı, serum potasyumseviyeleri ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve enalaprilin birlikte kullanılması genel olarak önerilmez (bkz.bölüm 4.5)

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri

Antikonvülzanlar (ör. fenitoin, karbamazepin) ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyiciler, lerkanidipin plazma seviyelerini düşürebilir ve bu nedenle lerkanidipinin etkililiği beklenendendaha az olabilir (bkz. bölüm 4.5). ⁶

Etnik farklılıklar

Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, enalapril, kan basıncını düşürmede siyah ırka mensup kişilerde, siyah ırka mensup olmayan kişilere göre, daha az etkilidir. Bunun nedenimuhtemelen, siyah ırktaki hipertansif popülasyonda plazma renin seviyelerinin genellikle dahadüşük olmasıdır.

Gebelik

ZANIPRESS kullanımı gebelik sırasında önerilmez.

Enalapril gibi ADE inhibitörlerine gebelik sırasında başlanmamalıdır. Gebelik planlayan hastalar, ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi zorunlu olmadıkça, gebelikte kullanımınıngüvenlilik profili uygun olarak belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilerine geçmelidir.Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatiftedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Gebelik sırasında veya gebe kalmayı planlayan kadınlarda lerkanidipin kullanımı da önerilmez (bkz.bölüm 4.6).

Laktasyon

Laktasyon süresince ZANIPRESS kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.6).

Pediyatrik kullanım

Bu kombinasyonun güvenliliği ve etkililiği, çocuklarda gösterilmemiştir.

Alkol

Alkol, vazodilatör antihipertansif ilaçların etkisini artırabileceğinden, birlikte kullanımları önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Laktoz uyarısı

Bu ürün laktoz (her tablette 204 mg laktoz monohidrat) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ZANIPRESS'in antihipertansif etkisi, diüretikler, beta-blokörler, alfa-blokörler ve diğer kan basıncını düşüren maddeler ile artabilir.

Ayrıca, kombine ürünün bir veya diğer bileşenleri ile aşağıdaki etkileşimler gözlenmiştir:

Enalapril maleat

Anjivoödem riskini arttıran ilaçlar

ADE inhibitörleri ile sakubitril /valsartanın eş zamanlı kullanımı, anjiyoödem riskinde artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ⁷

ADE inhibitörleri ile rasekadotril, mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin'in eş zamanlı kullanılması anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla, daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri:

Serum potasyum düzeyleri genellikle normal limit aralığında kalsa da enalapril ile tedavi gören bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Potasyum tutucu diüretikler (ör.spironolakton,triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri serumpotasyum seviyelerinde anlamlı artışlara sebep olabilir. Trimetoprimin amilorid gibi potasyumtutucu bir diüretik gibi etki ettiği bilindiğinden, enalapil, trimetoprim ve ko-trimoksazol(trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyum düzeylerini arttıran diğer ilaçlar ile birliktekullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Dolayısıyla enalaprilin yukarıda adı geçen ilaçlar ilekombinasyonu önerilmemektedir. Eğer eş zamanlı kullanım endike ise birlikte dikkatlikullanılmalı ve serum potasyum seviyeleri sık sık izlenmelidir.

Siklosporin

ADE inhibitörleri ve siklosporinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi meydana gelebilir. Serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Heparin

ADE inhibitörleri ve heparinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi meydana gelebilir. Serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Diüretikler (tiyazidler veya loop diüretikleri)

Daha önce yüksek dozda diüretiklerle yapılan tedavi, enalapril uygulamasına başlandığında, hacim azalmasına ve hipotansiyon riskine neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). Hipotansif etkilerdiüretiğin kesilmesi, hacmin arttırılması veya tuz alınması ile veya düşük dozda enalapril iletedavinin başlatılmasıyla azaltılabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Diğer antihipertansiflerle eş zamanlı kullanım enalaprilin hipotansif etkisini artırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörlerle eş zamanlı kullanım kan basıncınıdaha da azaltabilir.

Lityum

Lityumun ADE inhibitörleri ile birlikte alınması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksik etkiler bildirilmiştir. Tiyazid diüretikler ile eş zamanlı uygulama ⁸serum lityum konsantrasyonlarını yükseltebilir ve böylece ADE inhibitörlerinin lityum toksisiteriskini artırabilir. Bu nedenle, enalaprilin lityumla birlikte kullanımı önerilmez. Ancak bukombinasyonun gerekliliği kanıtlanmışsa, serum lityum seviyeleri dikkatli biçimdeizlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Anestezikler/Narkotikler

Belli anestezik ilaçlar, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı kan basıncında daha fazla azalmaya neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Selektif Siklooksijenaz-2 (COX-2) İnhibitörlerini de içeren Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler)

Selektif siklooksijenaz-2 inhibitörlerini (COX-2 inhibitörleri) de kapsayan Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), diüretiklerin veya diğer antihipertansif ilaçların olduğu gibi, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin veya ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkileriniazaltabilir.

NSAİİ'ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ile anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin veya ADE inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması serum potasyumundaki artışta aditif bir etki gösterir verenal fonksiyonun kötüleşmesine neden olabilir. Bu etkiler genellikle geri dönüşlüdür. Nadiren,özellikle yaşlılar veya diüretik kullananlar dahil dehidrate hastalar gibi, bozulmuş böbrekfonksiyonlu hastalarda akut renal yetmezlik meydana gelebilir. Bu yüzden, bozulmuş böbrekfonksiyonlu hastalarda bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar uygun bir şekildehidrate edilmeli ve eşzamanlı tedavinin başlamasından sonra böbrek fonksiyonu izlenmesineve bundan sonra periyodik olarak izlemin devam edilmesine dikkat edilmelidir.

Altın

Enjektabl altın preparatlarıyla (sodyum arotiomalat) tedavi gören ve eş zamanlı olarak enalapril dahil ADE inhibitörü alan hastalarda, seyrek olarak nitritoid reaksiyonlar (yüzde kızarma, midebulantısı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Antidiyabetikler

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülin, oral antidiyabetikler) eş zamanlı alınmasının, kan glukoz seviyesinde daha fazla düşüşle birliktehipoglisemi riskine neden olabileceğini göstermiştir. Bu durum, kombine tedavinin ilkhaftasında ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla ortaya çıkma eğilimindedir (bkz.bölüm 4.4 ve 4.8).

Alkol

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini artırır.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler ve beta-blokörler

9

Enalapril, asetil salisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler ve P-blokörleri ile güvenli bir şekilde eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Lerkanidipin

Eş zamanlı uygulamanın kontrendikasyonlarıCYP3A4 inhibitörleri

Lerkanidipin' in, CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir ve bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, lerkanidipinin metabolizma ve eliminasyonu ileetkileşebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile yapılan bir etkileşimçalışmasında, lerkanidipinin plazma seviyesi dikkate değer bir artış göstermiştir (eutomer S -lerkanidipin için EAA' da 15 kat artış ve Cmaks' ta 8 kat artış).

Lerkanidipin'in CYP3A4 inhibitörleri (örneğin; ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromisin, troleandomisin, klaritromisin) ile beraber reçete edilmesinden kaçınılmalıdır (bkz.bölüm 4.3).

Siklosporin

Bir arada kullanımlarını takiben hem lerkanidipin hem de siklosporin plazma seviyelerinde artış gözlemlenmiştir. Genç ve sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışma, siklosporin lerkanidipinalındıktan 3 saat sonra kullanıldığında, lerkanidipinin plazma seviyesi değişmezken,siklosporinin EAA değerinin %27 yükseldiğini göstermiştir. Bununla birlikte lerkanidipininsiklosporin ile birlikte kullanılması, lerkanidipinin plazma seviyesinde 3 kat artışa vesiklosporinin EAA değerinde %21 artışa neden olmuştur.

Siklosporin ve lerkanidipin bir arada kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Greyfurt veya greyfurt suyu

Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin, greyfurt veya greyfurt suyu ile metabolizmasının inhibe olmasına duyarlıdır; bu da ilacın sistemik yararlanımı ve hipotansifetkisindeki artışla sonuçlanır.

Lerkanidipin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir:

CYP3A4 indükleyicileri

Antihipertansif etki azalabileceğinden ve kan basıncının alışılmış olandan daha sık izlenmesi gerektiğinden, lerkanidipinin antikonvülzanlar (örneğin; fentoin, fenobarbital, karbamazepin)ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımına dikkatle yaklaşılmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Alkol

Vazodilatör antihipertansif ilaçların etkisini artırabileceğinden, alkol kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlaması dahil, alınacak önlemler

10

CYP3A4 substratları

Lerkanidipin amiodaron, sotalol ve kinidin gibi sınıf III antiaritmik ilaçlar ve terfenadin, astemizol gibi diğer CYP3A4 substratları ile birlikte reçete edildiğinde dikkatli kullanılmalıdır.

Midazolam

Yaşlı gönüllülere midazolam p.o. ile birlikte 20 mg' lık dozda uygulandığında lerkanidipin emilimi artmış (yaklaşık %40) ve emilim oranı azalmıştır (tmaks 1,75 saatten 3 saate çıkmıştır).Midazolam konsantrasyonları değişmemiştir.

Metoprolol

Lerkanidipin başlıca karaciğer tarafından metabolize edilen bir P-blokör olan metoprolol ile birlikte kullanıldığında, lerkanidipinin biyoyararlanımı %50 azalırken, metoprololunbiyoyararlanımı değişmemiştir. Bu etki, P-blokörlerin neden olduğu hepatik kan akışındakiazalmadan kaynaklanabilir ve bu nedenle bu sınıftaki diğer ilaçlarda da görülebilir. Sonuçolarak lerkanidipin, beta-adrenoseptör bloke edici ilaçlarla birlikte güvenle kullanılabilir fakatdoz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin

Kronik olarak P-metildigoksin ile tedavi edilen hastalarda 20 mg lerkanidipinin eş zamanlı kullanımı farmakokinetik etkileşim belirtisi göstermemiştir. Ancak digoksinin Cmaks değerindeortalama %33 artış görülürken, EAA ve renal klerenste dikkate değer bir değişiklik olmamıştır.Eş zamanlı digoksin tedavisi gören hastalar, digoksin toksisite belirtilerine karşı yakındanizlenmelidir.

Diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanımıFluoksetin

Fluoksetinle (CYP2D6 ve CYP3A4' ün bir inhibitörü) 65 ± 7 (ortalama ± standart sapma) yaşındaki gönüllüler üzerinde yürütülen bir etkileşim çalışması, lerkanidipinfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişim göstermemiştir.

Simetidin

Günlük 800 mg simetidinin eş zamanlı kullanılması, lerkanidipinin plazma seviyesinde anlamlı bir değişikliğe neden olmaz, fakat daha yüksek dozlarda lerkanidipinin biyoyararlanımı vehipotansif etkisi artabileceğinden dikkat edilmesi gerekmektedir.

Simvastatin

20 mg'lık lerkanidipin dozu 40 mg simvastatin ile tekrarlayan dozlarda birlikte kullanıldığında simvastatinin aktif metaboliti P-hidroksiasit seviyesi %28, EAA seviyesi %56 artarkenlerkanidipin EAA seviyesi dikkate değer şekilde değişmemiştir. Böyle değişikliklerin klinikaçıdan anlamlı olması muhtemel değildir. Bu tür ilaçlarda, gösterildiği gibi, simvastatin akşam,lerkanidipin sabah kullanıldığında etkileşim beklenmez.

Varfarin

11

Sağlıklı gönüllülere 20 mg lerkanidipinin birlikte aç karnına verilmesi, varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Diüretikler ve ADE inhibitörleri

Lerkanidipin diüretikler ve ADE inhibitörleriyle güvenli bir şekilde kullanılmaktadır.

Kan basıncını etkileyen diğer ilaçlar

Diğer tüm antihipertansif ilaçlarda olduğu üzere lerkanidipin de üriner semptomların tedavisi için uygulanan alfa-blokörler, trisiklik antidepresanlar, nöroleptikler gibi kan basıncınıetkileyen diğer ilaçlar ile birlikte uygulandığında, hipotansif etkilerde bir artış gözlenebilir.Buna karşılık, kortikosteroidlerle birlikte kullanımıyla hipotansif etkide azalma gözlenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel TavsiyeGebelik Kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmadan ZANIPRESS kullanılmamalıdır.

Gebelik

ZANIPRESS'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. ZANIPRESS gerekli olmadıkça (ADE inhibitörü tedavisinin devamı zorunlugörülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Enalapril için

Gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörleri kullanımını takip eden teratojenite riski ile ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir. Ancak riskteki küçük artış göz ardı edilemez. ADEinhibitörü tedavisinin devamı zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebeliktekullanım için uygun güvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavisine geçmelidir.Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörü ile tedavi hemen durdurulmalı ve eğer uygunsaalternatif tedaviye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörü tedavisinin, insan föto-toksisitesine (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonataltoksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. bölüm5.3). Maternal oligohidramniyoz, tahminen azalan fetal renal fonksiyonu ile meydana gelir ve

12

ekstremite kontraktürleri, karniyofasiyal deformasyonları ve hipoplastik akciğer gelişmesine neden olabilir. Gebeliğin ikinci trimesterinden sonra ADE inhibitörleri alındıysa (maruziyetoluştuysa), böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADEinhibitörü alan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Lerkanidipin için

Hamilelikte lerkanidipin kullanımı ile ilişkili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında teratojenik bir etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3) ancak bu etkiler diğerdihidropiridin bileşikleri ile gözlenmiştir.

Lerkanidipin kullanımı, gebelik süresince ve etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmadıkça, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Lerkanidipin ve enalaprilin birlikte kullanımı için

Gebelikte enalapril maleat/lerkanidipin HCl kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur ya da sınırlı sayıda bulunur. Üreme toksisitesi ile ilgili olarak hayvan çalışmaları yetersizdir (bkz. bölüm5.3)

ZANIPRESS gebelikte ve kontrasepsiyon uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Enalapril için

Sınırlı sayıdaki farmakokinetik veriler anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Her ne kadar bu konsantrasyonlar klinik olarak önemligörünmese de, yeterli klinik çalışma olmadığından ve kardiyovasküler ve renal etkiler içinhipotetik risk yüzünden doğumdan sonraki ilk birkaç haftadaki bebekler ve preterm bebeklerinemzirilmesi döneminde enalapril kullanımı önerilmez. Daha büyük çocuklarda, emzirenannenin enalapril kullanımı anne için tedavi gerekliliği ve çocukta herhangi bir advers etkigörülmemesi ile düşünülebilir.

Lerkanidipin için

Lerkanidipin'in ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçişi bilinmemektedir. Yeni doğan ve bebeklerde risk göz ardı edilemez. Lerkanidipin emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Enalapril ve lerkanidipinin birlikte kullanımım için

Sonuç olarak laktasyon süresince ZANIPRESS kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Lerkanidipin ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda, spermatozoa başında, döllenmede bozulmaya yol açabilen geri dönüşlübiyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Tekrarlanan

in vitro

fertilizasyonun başarısız olduğuve başka bir açıklamanın bulunamadığı durumlarda, kalsiyum kanal blokörlerinin neden olmaolasılığı düşünülmelidir.

13

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZANIPRESS'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkileri vardır. Ancak, baş dönmesi, asteni, yorgunluk ve seyrek olarak uyku hali ortaya çıkabileceğinden dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Araba sürmemeleri konusunda hastalara uyarı yapılmalıdır

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

ZANIPRESS'in güvenlilik profili 5 çift körlü, kontrollü klinik çalışmada ve 2 uzun dönemli, açık etiketli, uzatma fazı çalışmada değerlendirilmiştir. Toplamda 1.141 hasta 10mg/10mg,20mg/10mg ve 20mg/20mg dozunda ZANIPRESS almıştır. Kombinasyon tedavisi ile gözlenenistenmeyen etkiler, bileşenlerden herhangi birinin tek başına verilmesi ile gözlenenlerebenzerdir. ZANIPRESS ile tedavi sırasında en sık raporlanan advers reaksiyonlar öksürük(%4,03), baş dönmesi (%1,67) ve baş ağrısı (%1,67) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti:

Aşağıda ZANIPRESS 10mg/10mg, 20mg/10mg ve 20mg/20mg ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda raporlanan ve makul nedensellik ilişkisi olduğu düşünülen advers reaksiyonlarMedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden hareketletahmin edilemeyen)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni Seyrek: Hemoglobinde azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın olmayan: Postural baş dönmesi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

14

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Flushing, hipotansiyon Seyrek: Dolaşım kolapsı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Seyrek: Boğaz kuruluğu, orofarengeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, konstipasyon, bulantı

Seyrek: Dispepsi, dudak ödemi, dil hastalığı, diyare, ağız kuruluğu, gingivit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: ALT artışı, AST artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem

Seyrek: Anjiyoödem, yüzde şişme, dermatit, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Pollaküri Seyrek: Noktüri, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk, sıcak basması, periferal ödem

Sadece 1 hastada meydana gelen istenmeyen etkiler seyrek sıklığı altında raporlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması:

Enalapril ve lerkanidipin monoterapileri ile çift kör, randomize faktörel klinik çalışmada raporlanan, sıklıkla gözlenen seçili listelenmiş advers reaksiyon (ADR) insidansı, aşağıdakitabloda gösterilmiştir:

	Plasebo (n=113)	E20 (n=111)	L20 (n=113)	E20/L20 (n=116)
Herhangi bir advers reaksiyon görülen denek	%5,3	%10,8	%8,8	%8,6

15

Öksürük	%1,8	%3,6	-	%1,7
Baş dönmesi	-	%1,8	-	%0,9
Baş ağrısı	%0,9	%0,9	%1,8	%0,9
Peripheral ödem	%0,9	-	%1,8	-
Taşikardi	-	%1,8	%3,5	%0,9
Çarpıntı	-	%0,9	%0,9	-
Flushing	-	-	%1,8	%0,9
Döküntü	-	%0,9	%0,9	-
Yorgunluk	-	-	-	%0,9

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

ZANIPRESS bileşiminde yer alan maddelerden (enalapril veya lerkanidipin) herhangi biri ile raporlanan advers reaksiyonlar, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası dönemdegörülmemiş olsa bile, ZANIPRESS için de potansiyel bir istenmeyen etki olabilir.

Tek başına Enalapril:

Enalapril için bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıdadır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni, hemoglobinde düşüş, hemotokritte düşüş, trombositopeni, agranülositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Konfüzyon, insomnia, sinirlilik Seyrek: Rüya anormallikleri, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesini içeren sersemlik hali Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleriYaygın olmayan: Somnolans, parestezi, vertigo

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bulanıklık

Kulak ve iç kulak hastalıkları

16

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, ritim bozuklukları, anjina pektoris, taşikardi

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, miyokard infarktüsü ya da serebrovasküler olay* (yüksek risk taşıyan hastalarda olasılıkla aşırı hipotansiyondan dolayı sekonder gelişmesi, bkz. bölüm 4.4)*Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrol gruplarında insidans oranları karşılaştırılabilirdir.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon (ortostatik hipotansiyon dahil)

Yaygın olmayan: Flushing, ortostatik hipotansiyon Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Rinore, boğaz ağrısı ve ses kısıklığı, bronkospazm/astım Seyrek: Akciğer infiltrasyonu, rinit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, abdominal ağrı

Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon, anoreksi, gastrik iritasyonlar, ağız kuruluğu, peptik ülserSeyrek: Stomatit, aftöz ülserasyonlar, glossitÇok seyrek: İntestinal anjiyoödem

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatik yetmezlik, hepatit (kolestatik veya hepatoselüler), nekrotik hepatit, kolestaz (sarılık dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, hipersensitivite/anjiyonörotik ödem [yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glossitte ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.4)]
Yaygın olmayan: Diyaforez, prurit, ürtiker, alopesi

Seyrek: Eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroliz, pemfigus, eritroderma

Aşağıdaki semptomların bazılarını ya da tümünü içerebilen bir sendrom raporlanmıştır: ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar (ANA), eritrositsedimentasyon oranında (ESR) yükselme, eozinofili ve lökositoz. Döküntü, fotosensitivite veyadiğer dermatolojik belirtiler meydana gelebilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

17

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: Oligüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni Yaygın: YorgunlukYaygın olmayan: Malez, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Hiperkalemi, serum kreatininde artış
Yaygın olmayan: Kan üre düzeyinde artış, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubinde yükselmeler

Tek başına Lerkanidipin

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde en yaygın raporlanan advers reaksiyonlar; periferal ödem, baş ağrısı, flushing, taşikardi ve palpitasyonlardır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Seyrek: Somnolans, senkop

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi, palpitasyonlar Seyrek: Anjina pektoris

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Flushing

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, üst abdominal ağrı Seyrek: Diyare, kusma

Bilinmiyor: Gingival hipertrofi¹, peritoneal bulanık atık¹

18

Hepatobiliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Serum transaminaz artışı¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü, prurit Seyrek: ÜrtikerBilinmiyor: Anjiyoödem¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Poliüri Seyrek: Pollakiüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Periferal ödem
Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk

Seyrek: Göğüs ağrısı

¹ Dünya çapında pazarlama sonrası spontan raporlama deneyiminden elde edilen advers reaksiyonlar

Bazı dihidropiridinler, seyrek olarak, prekordiyal ağrı veya anjina pektorise neden olabilir. Çok seyrek olarak, daha önce anjina pektorisi olan hastalar bu atakları daha sık, daha uzun süreliveya daha şiddetli geçirebilir. İzole miyokard enfarktüsü vakaları görülebilir.

Lerkanidipinin kan şekeri veya serum lipid değerleri üzerinde herhangi bir advers etkiye sahip görünmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası deneyimde, hastaneye yatışı gerektiren, bazı vakalarda kasıtlı olarak enalapril/lerkanidipin dozlarının 100'den 1000 mg'a kadar aşırı doz olarak uygulandığı raporedilmiştir. Bildirilen semptomlar (sistolik kan basıncında düşme, bradikardi, huzursuzluk,somnolans, vücudun yan kısmında ağrı) diğer ilaçların (ör.beta-blokörler) yüksek dozlardaeşzamanlı kullanımına da bağlı olabilir.

19

Enalapril ve lerkanidipinin tek başına yüksek dozda alınması ile oluşan semptomlar:

Enalapril ile doz aşımının bugüne kadar bildirilen en belirgin özellikleri, renin-anjiyotensin sisteminin blokajı ile birlikte seyreden belirgin hipotansiyon (tabletlerin alınmasından 6 saatkadar sonra başlar) ve stupor'dur. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomlarıarasında, dolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon,taşikardi, palpitasyonlar, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürük bulunur. Serumenalaprilat seviyelerinin terapötik dozların alımı ile normalde görülenden 100 ve 200 kat fazlaolma durumu, enalaprilin sırasıyla 300 mg ve 440 mg alınması ile raporlanmıştır.

Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin doz aşımı, aşırı periferik vazodilatasyon ile birlikte belirgin hipotansiyon ve refleks taşikardi ile sonuçlanır. Bununla birlikte, çok yüksekdozlarda, bradikardi ve negatif inotropik etkiye neden olacak şekilde periferal seçicilikyitirilebilir. Doz aşımı vakalarıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlar hipotansiyon, başdönmesi, baş ağrısı ve palpitasyonlar olmuştur.

Enalapril ve lerkanidipinin tek başına yüksek dozda alınmasında, olguların tedavisi:

Enalapril ile doz aşımının önerilen tedavisi serum fizyolojik çözeltisinin intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Mevcutsa,anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminlerle tedavi de düşünülebilir.Tabletler kısa süre önce alınmışsa, enalapril maleatın atılması için önlemler alınmalıdır(kusturma, gastrik lavaj, abzorban veya sodyum sülfat verilmesi). Enalaprilat dolaşımdanhemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi için kalp pilitedavisi endikedir. Hayati belirtiler, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekliolarak izlenmelidir.

Lerkanidipin ile klinik olarak belirgin hipotansiyon; kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesini, ekstremitelerin yükselmesini ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkatedilmesini içeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir.

Lerkanidipinin uzun süreli farmakolojik etkisi göz önünde bulundurulduğunda, hastanın kardiyovasküler durumunun en az 24 saat boyunca izlenmesi gereklidir. Ürünün proteinbağlanması yüksek olduğu için diyalizin etkili olması beklenmemektedir. Orta ila şiddetlizehirlenmelerin öngörüldüğü hastalar yoğun bakım ortamında gözlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri: enalapril ve lerkanidipin.

ATC kodu: C09BB02

ZANIPRESS esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol etmede birbirini tamamlayıcı mekanizmaları olan iki bileşiğin; bir ADE inhibitörü (enalapril) ve bir kalsiyumkanal blokörü (lerkanidipin)'in sabit kombinasyonudur.

20

Enalapril:

Enalapril maleat enalaprilin maleat tuzudur. L-alanin ve L-prolin adlı iki aminoasitin bir türevidir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) anjiyotensin I'in vazopresör ajananjiyotensin II'ye dönüşmesini katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emilimden sonra,enalapril ADE'yi inhibe eden enalaprilata hidrolize olur. ADE'nin inhibisyonu, plazmaanjiyotensin II seviyesinin azalmasına, bu da plazma renin aktivitesinin artmasına [reninsalımının negatif geri beslemesinin (feedback) ortadan kalkmasına bağlı] ve aldosteronsalgılanmasında azalmaya yol açar.

ADE, kininaz Il'yle aynı olduğu için enalapril de potent bir vazodepresör peptid olan bradikininin bozunmasını inhibe edebilir. Ancak, bu mekanizmanın enalaprilin terapötiketkilerindeki rolü hala anlaşılmış değildir.

Enalaprilin kan basıncını düşüren mekanizması başlıca renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanmasına bağlansa da enalapril düşük renin seviyelerine sahip hastalarda daantihipertansif etkilidir.

Enalaprilin hipertansif hastalara uygulanması, kalp hızında belirgin bir artış olmaksızın hem supin pozisyondaki hem de ayaktaki kan basıncını düşürür.

Semptomatik postural hipotansiyon seyrektir. Bazı hastalarda optimum kan basıncı kontrolüne ulaşılması birkaç haftalık tedaviyi gerektirebilir. Enalaprilin aniden bırakılması kanbasıncındaki hızlı bir artışla ilişkilendirilmemiştir.

ADE aktivitesinin etkili inhibisyonu normal olarak enalaprilin tek dozunun oral alımından 2 ila 4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif etkinin başlangıcı genellikle uygulamadan 1 saatsonra ve kan basıncının maksimum düşmesi 4 ila 6 saat sonra görülür. Etkinin süresi dozabağlıdır, ancak önerilen dozlarla antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat devamettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar kan basıncı düşüşünün periferal arteriyal dirençteki düşüşle ve kardiyak debideki artışla alakalı olduğunu göstermiştir.Kalp hızında çok az değişiklik vardır ya da hiç yoktur. Enalaprilin alınmasından sonra,glomerüler filtrasyon hızı değişmeden kalırken böbrek kan akışı artar. Sodyum veya sututulumuna dair bir belirti yoktur. Ancak tedaviden önce düşük glomerüler filtrasyon hızınasahip hastalarda, bu hız genellikle artmıştır.

Böbrek yetmezliği gösteren, diyabeti olan veya olmayan hastalardaki kısa süreli klinik çalışmalarda enalaprilin alınmasından sonra albüminüride, IgG'nin üriner atılımında ve totalüriner proteinde düşüş görülmüştür.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüylekombine kullanımını incelemiştir.

21

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Lerkanidipin:

Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokörüdür ve kalsiyumun kalp kası ve düz kaslara membranlar arası geçişini inhibe eder. Antihipertansif etkinin mekanizmasıvasküler düz kasta doğrudan gevşetici etkiye ve böylece total periferal direnci düşürmesinebağlıdır. Farmakokinetik plazma yarı ömrü kısa olmasına rağmen, yüksek membran dağılımkatsayısına bağlı olarak, lerkanidipinin uzun süreli bir antihipertansif etkisi vardır. Yüksekvasküler seçiciliği nedeniyle negatif inotropik etkisi yoktur.

Lerkanidipin ile oluşan vazodilatasyonun aşamalı bir başlangıcı vardır. Refleks taşikardi ile oluşan akut hipotansiyon hipertansif hastalarda seyrek olarak gözlenmiştir.

Diğer asimetrik 1,4-dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi başlıca (S)-enantiyomerine bağlıdır.

Enalapril/Lerkanidipin

Bu bileşiklerin kombinasyonunun aditif antihipertansif etkisi vardır; her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla kan basıncını daha fazla düşürür.

- ZANIPRESS 10 mg/10 mg

Lerkanidipin 10 mg'a yanıt vermeyen (oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı [DKB] 95114 ve Sistolik Kan Basıncı [SKB] 140-189 mmHg) 342 kişide yürütülen bir pivotal faz III, çift kör, add-on klinik çalışmada, 12 haftalık çift kör tedaviden sonra SKB'de gözlenen düşüş,enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonu ile, tek başına lerkanidipin 10 mg ile

22

gözlenene oranla 5,4 mmHg daha büyük bulunmuştur (-7,7 mmHg'a karşı -2,3 mmHg, p<0,001). Aynı zamanda, DKB'deki düşüş, tekli tedaviyle karşılaştırıldığında, kombinasyontedavisi ile 2,8 mm Hg daha büyüktür (-7,1 mmHg'a karşı -4,3 mmHg, p<0,001). Yanıtverenlerin oranı kombinasyon tedavisi ile tekli tedaviye göre anlamlı olarak daha yüksektir:SKB için %41'e karşı %24 (p<0,001) ve DKB için %35'e karşı %24 (p=0,032). Kombinasyontedavisindeki hastalarda, tekli tedavideki hastalarla karşılaştırıldığında, anlamlı olarak dahayüksek bir oranda SKB (%39'a karşı %22, p<0,001) ve DKB normalizasyonu (%29'a karşı%19, p=0,023) gerçekleşmiştir. Bu çalışmanın açık etiketli, uzun süreli takip fazında, kanbasıncı >140/90 mmHg şeklinde sürmüşse, enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonuiçin bir titrasyona izin verilmiştir. Titrasyon 133/221 hastada yapılmış ve vakaların 1/3'ündetitrasyondan sonra DKB normal hale gelmiştir.

- ZANIPRESS 20 mg/10 mg

Enalapril 20 mg'a yanıt vermeyen (oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı [DKB] 95-114 ve Sistolik Kan Basıncı [SKB] 140-189 mmHg) 327 kişide yürütülen pivotal, faz III, çift kör, add-on bir klinik çalışmada, enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg ile tedavi edilen hastalarmonoterapi gören hastalarla karşılaştırıldığında SKB (-9,8 mm Hg'a karşı -6,7 mmHg,p=0,013) ve DKB'de (-9,2'e karşı -7,5 mmHg, p=0,015) anlamlı olarak daha büyük bir düşüşgöstermiştir. Yanıt verenlerin oranı, monoterapiye göre kombinasyon tedavisiyle anlamlı olarakdaha yüksek değildir (%53'e karşı %43, DKB için p= 0,076 ve %41'e karşı %33, SKB içinp=0,116). Monoterapi gören hastalarla karşılaştırıldığında, kombinasyon tedavisindekihastalardaki DKB (%48'e karşı %37, p=0,055) ve SKB (%33'e karşı %28, p=0,325)normalizasyonu açısından anlamlı bir fark olmamıştır.

- ZANIPRESS 20 mg/20 mg

Orta dereceli hipertansiyonu olan (ofis oturur durumdaki DKB 100-109, SKB <180 mm/Hg ve ev DKB > 85 mmHg olarak tanımlanmıştır) 1039 hastada gerçekleştirilen plasebo ve aktifkontrollü, randomize, çift kör, faktöryel dizaynlı çalışmada, enalapril 20 mg/lerkanidipin 20 mgalan hastalarda ofis ve ev SKB ve DKB değerlerinde plaseboya kıyasla daha anlamlı düşüşlergörülmüştür (P<0,001). Başlangıçtaki ofis DKB değerlerinden klinik olarak anlamlıdeğişiklikler, kombinasyon tedavisinin 20mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113), tek başına enalapril20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) ya da tek başına lerkanidipin 20 mg (-13,0 mmHg,P=0,092, n=113) ile karşılaştırılması ile gözlenmiştir. Benzer olarak, başlangıçtaki ofis SKBdeğerlerinden klinik olarak anlamlı değişiklikler, kombinasyon tedavisinin 20mg/20 mg (-19,2mmHg), tek başına lerkanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,002) ya da tek başına enalapril 20mg (-15,3 mmHg, P=0,055) ile karşılaştırılması ile gözlenmiştir. Klinik olarak anlamlı farklarev SKB ve DKB ile de gözlenmiştir. 20 mg/20 mg kombinasyon tedavisi ile plaseboya(P<0,001) ve her iki tekli tedaviye (P<0,01) kıyasla, DKB (%75) ve SKB (%71) için yanıtverenlerin oranında anlamlı yükselme görülmüştür. Kan basıncında normalizasyona ulaşmada20 mg/20 mg kombinasyonu ile tedavi gören hastaların yüzdesi (%42) plasebo alan hastalarınyüzdesine (%22) göre daha yüksek olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

23

Enalapril ve lerkanidipinin eşzamanlı uygulanması ile farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

Enalaprilin farmakokinetiği Emilim:

Oral enalapril hızlı bir şekilde absorbe olur ve bir saat içinde enalapril doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Üriner geri kazanımı dikkate alındığında, oral enalapril maleattanenalaprilin absorpsiyonu yaklaşık %60'dır. Oral enalaprilin emilimi gastrointestinal kanaldakibesin varlığından etkilenmez.

Dağılım:

Emilimi takiben, oral enalapril hızlı bir şekilde ve büyük oranda potent bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatın doruk serumkonsantrasyonları enalapril maleatın oral dozundan yaklaşık 4 saat sonra oluşur.
Oral enalaprilin çoklu dozlarını takiben enalaprilatın birikmesi için etkili yarı ömür 11 saattir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda, enalaprilat kararlı durum serumkonsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden sonra ulaşılır.

Terapötik konsantrasyon aralığının üstünde, enalaprilatın insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümün dışında, enalaprilin önem taşıyan başka bir metabolizması bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Enalaprilatın atılması başlıca renal yolla olur. İdrardaki başlıca bileşenler dozun %40'ını teşkil eden enalaprilat ve değişmemiş haldeki enalaprildir (yaklaşık %20).

Böbrek yetmezliği:

Enalapril ve enalaprilata maruziyet böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40-60 mL/dk.) olan hastalarda enalaprilatın kararlı durumEAA'sı günde bir kez 5 mg dozda aldıktan sonra, normal böbrek fonksiyonu olanhastalardakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (kreatininklerensi <30 mL/dk) EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Enalapril maleatın tekrarlanan dozlarınıtakiben enalaprilatın etkili yarı ömrü, şiddetli böbrek yetmezliği durumunda uzar ve kararlıdurum için geçen süre gecikir (bkz. bölüm 4.2).
Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klerensi 62 mL/dk'dır.

Laktasyon:

Enalaprilin doruk süt konsantrasyonu 5 postpartum kadında, 20 mg'lık tek bir uygulamanın ardından, dozlamadan 4 ila 6 saat sonra, 1,7 mcg/L olmuştur (0,54 - 5,9 mcg/L aralığında).Enalaprilat ortalama doruk seviyeleri 1,7mcg/L (1,2- 2,3 mcg/L aralığında) olarak ölçülmüş;pikler 24 saat içinde çeşitli zaman aralıklarında meydana gelmiştir. Doruk süt seviyesi ile ilgilibilgiler ışığında, özellikle anne sütü ile beslenen infantlarda beklenen maksimum alımın,

24

maternal vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozun yaklaşık %0,16'sıdır. 11 ay boyunca enalapril 10 mg/gün kullanan bir kadında, enalaprilin doruk süt seviyeleri dozdan 4 saat sonra 2 mcg/L;doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra 0,75 mcg/L olmuştur. 24 saatlikperiyod boyunca sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı sırasıyla 1,44mcg/L ve0,63 mcg/L'dir. Enalapril 5 mg tek doz uygulanmasından 4 saat sonra bir annede ve 10 mg tekdoz uygulanan başka iki annede, enalaprilat süt seviyeleri tespit edilememiştir (<0,2mcg/L);enalapril seviyeleri belirlenememiştir.

Lerkanidipinin farmakokinetiği Emilim:

Lerkanidipin oral uygulama sonrasında tamamen emilir ve doruk plazma seviyelerine yaklaşık 1,5-3 saat sonra ulaşılır.

Lerkanidipinin iki enantiyomeri benzer bir plazma seviyesi profili gösterir: Pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre aynıdır ve doruk plazma konsantrasyonu ve EAA, (S)-enantiyomeri için ortalama 1,2 kat daha yüksektir. İki enantiyomerin eliminasyon yarı ömrüesas olarak aynıdır. '

'ln vivo' '

olarak iki enantiyomer arası dönüşüm gözlenmez.

Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak, tok durumda oral lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı %10 kadardır. Ancak, açlık durumundaki sağlıklı gönüllülerde alımından sonra biyoyararlanım1/3'e düşer.

Lerkanidipinin oral yararlanılabilirliği yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında 4 kat artar. Bu nedenle ilaç yemeklerden önce alınmalıdır.

Dağılım:

Plazmadan doku ve organlara dağılım hızlı ve fazla miktardadır.

Lerkanidipinin plazma proteinine bağlanma oranı %98'i aşar. Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, plazma protein seviyeleri düşmüş olduğundan, ilacınserbest fraksiyonu daha yüksek olabilir.

Biyotransformasyon:

Lerkanidipin CYP3A4 ile büyük oranda metabolize edilir, idrar ve feçeste ana bileşik bulunmaz. Ağırlıklı olarak inaktif metabolitlerine dönüşür ve dozun yaklaşık %50'si idrarlaatılır.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalar, lerkanidipinin, 20 mg dozun alınmasından sonra ulaşılan doruk plazma seviyelerinden 160 ve 40 kez daha yüksekkonsantrasyonlarda, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinde hafif bir inhibisyona neden olduğunugöstermiştir.

Ayrıca, insanlardaki etkileşme çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4'ün tipik bir substratı olan midazolamın veya CYP2D6'nın tipik substratı olan metoprololün plazma seviyelerini

25

değiştirmediğini göstermiştir. Bu nedenle lerkanidipinin, terapötik dozlarda, CYP3A4 veya CYP2D6 ile metabolize olan ilaçların biyotransformasyonunu engelleyeceği beklenmez.

Eliminasyon:

Eliminasyon biyotransformasyon boyunca gerçekleşir.

Ortalama bir son eliminasyon yarı ömrü olarak 8-10 saat hesaplanmıştır ve lipid membranlara yüksek oranda bağlanma nedeniyle terapötik aktivite 24 saat sürer. Tekrarlı uygulamadan sonrabirikme gösterilmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lerkanidipinin oral uygulanması dozla doğrudan orantılı olmayan plazma seviyelerine neden olur (doğrusal olmayan kinetik). 10, 20 ve 40 mg'dan sonra, pik plazma konsantrasyonları 1:3:8oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri altında kalan alan 1:4:18 oranında olmuştur.Bu durum, ilk geçiş metabolizmasının gittikçe doygunluğa ulaştığını düşündürür. Buna göre,yararlanım doz artışıyla artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar veya diyalize bağlı hastalarda ilacın daha yüksek konsantrasyonları gösterilmiştir (yaklaşık %70).

Karaciğer yetmezliği

Orta-şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin sistemik biyoyararlanımı muhtemelen artmıştır, çünkü ilaç büyük oranda karaciğerde metabolize edilir.

Geriyatrik popülasyon

Lerkanidipinin yaşlı hastalardaki ve hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu veya hafif-orta derece karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetik davranışı, genel hastapopülasyonunda gözlenenle benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enalapril / lerkanidipin kombinasyonu

Enalapril ve lerkanidipin sabit kombinasyonunun potansiyel toksisitesi, sıçanlarda, 3 aya kadar oral uygulamadan sonra ve iki genotoksisite testinde çalışılmıştır. Kombinasyon iki ayrıbileşenin toksikolojik profilini değiştirmemiştir.

İki ayrı bileşen olan enalapril ve lerkanidipin için mevcut veriler aşağıda verilmiştir:

Enalapril

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeortaya çıkarmamıştır.

26

Üreme toksisitesi çalışmaları, enalaprilin sıçanlardaki doğurganlık ve üreme performansı üzerine etkisi bulunmadığını ve teratojenik olmadığını düşündürmektedir. Dişi sıçanlarınçiftleşme öncesinden başlayarak gebelikleri süresince dozlandığı bir çalışmada, laktasyonsüresince yavru ölümü insidansında artış gözlenmiştir. Maddenin plasentayı geçtiği ve annesütüne atıldığı gösterilmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak,fetal gelişimin geç döneminde fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açan, özellikle de kafatasınıetkileyen advers etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, intrauterin gelişimdegecikme ve patent duktus arteriyozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin kısmen ADEinhibitörlerinin fetal renin anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etkisine ve kısmen de maternalhipotansiyondan kaynaklanan iskemiye ve fetal-plasental kan akışında ve oksijen/besinlerinfetusa geçişindeki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

Lerkanidipin

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeortaya çıkarmamıştır.

Sıçanlar ve köpeklerdeki uzun süreli çalışmalarda gözlenen ilgili etkiler, ağırlıklı olarak, yüksek dozdaki kalsiyum kanal blokörlerinin bilinen etkileriyle doğrudan veya dolaylı olarak bağlantılıolup, aşırı farmakodinamik aktivitenin yansımasıdır.

Lerkanidipinle yapılan tedavinin sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansına etkisi görülmemiştir. Ancak yüksek dozlarda, implantasyon öncesi ve sonrası kayıpları indüklemiş vefetal gelişimi geciktirmiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda hiçbir teratojenik etki kanıtı yoktur ancakdiğer dihidropiridinler hayvanlarda teratojenik bulunmuştur. Lerkanidipin doğum sırasındayüksek dozda (12 mg/kg/gün) uygulandığında distosiyi indüklemiştir.

Hamile hayvanlarda lerkanidipin ve/veya metabolitlerinin dağılımı ve anne sütüne atılımı incelenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek

Laktoz monohidrat (200 mesh) (sığır sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Povidon (K30)

Sodyum hidrojen karbonat Magnezyum stearat

Film kaplama

Hipromelloz cPTitanyum dioksit (E171)

Makrogol 6000 Sarı demir oksit (E172)

Talk

Kırmızı demir oksit (E172)

27

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Poliamid-aluminyum-PVC/aluminyum blisterlerde 30 veya 90 tabletlik ambalajlar.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Recordati İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ç.O.S.B. Karaağaç Mah. Atatürk Cad.

No:36 Kapaklı / TEKIRDAĞ Tel : 0282 999 16 00

8. RUHSAT NUMARASI

2016/959

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 28.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 30.11.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28
1

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸