Cosimprel 5 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COSIMPREL 5 mg/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bisoprolol fumarat: 5 mg (4,24 mg bisoprolole eşdeğer)

Perindopril aıjinin: 10 mg (6,790 mg perindoprile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

. ...ö.

9,8 mm uzunluğunda ve 5,4 mm genişliğinde, bir yüzüne '=?' diğer yüzünde '5/10' baskılı pembe bej, oblong, çift katmanlı çentikli film kaplı tablet.

COSIMPREL 5 mg / 10 mg çentikli tablet, 2 eşit doza bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kombinasyonda olduğu gibi eş zamanlı olarak aynı doz seviyesinde verilen bisoprolol ve perindopril ile yeterince kontrol edilen yetişkin hastalarda hipertansiyon ve/veya stabil koronerarter hastalığının tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Olağan pozoloji günde bir kez bir tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Bisoprolol 2,5 mg ve perindopril 5 mg ile stabilize olan hastalar için: günde bir kere bir yarım 5 mg/10 mg tablet.

Pozolojinin değiştirilmesi gerekirse, bireysel bileşenler için titrasyon yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

COSIMPREL tablet günde bir kere sabah öğünden önce tek doz olarak alınmalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması Tablo 1'de gösterildiği gibi kreatinin klirensine bağlı olarak yapılmalıdır (Bölüm 4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. (Bölüm 4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

COSIMPREL'in çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri bulunmamaktadır. Bu yüzden, çocuklarda ve adolesanlarda kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

COSIMPREL renal fonksiyonlara göre verilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere veya başka herhangi biranjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüne karşı aşırı duyarlılık

- Akut kalp yetmezliği veya intravenöz inotropik tedavi gerektiren dekompanse kalpyetmezliği atakları sırasında

- Kardiyojenik şok

- İkinci veya üçüncü derece AV blok (pacemaker/kalp pili olmaksızın)

- Hasta sinüs sendromu

- Sinoatriyal blok

- Semptomatik bradikardi

- Semptomatik hipotansiyon

- Şiddetli bronşiyal astım veya şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı

- Şiddetli oklüzif periferik arter hastalıkları veya Raynaud sendromunun şiddetli formları

- Tedavi edilmemiş feokromositoma (Bölüm 4.4'e bakınız).

- Metabolik asidoz

- Önceki ADE inhibitör tedavisiyle ilişkili anjiyoödem öyküsü (bkz. Bölüm 4.4),

- Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem,

- Gebelik (Bölüm 4.4 ve 4.6'ya bakınız), ¹

- COSIMPREL ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve5.1),

- Sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanım. Sakubitril/valsartan'ın son dozununüzerinden 36 saat geçmeden COSIMPREL başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5),

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (bkz. Bölüm4.5),

- Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu(bkz.Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHer bileşenle ilgili tüm kullanım uyarıları ve önlemleri COSIMPREL'e

uygulanabilmektedir.

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilmektedir. Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülebilmektedir ve volüm kaybı olanhastalarda ortaya çıkması daha olasıdır, ör., diüretik tedavi, diyet tuz kısıtlaması, diyaliz, diyareveya kusma ile ya da renine-bağımlı şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda (Bölüm 4.5 ve 4.8'ebakınız). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda böbrek yetmezliği ile ilişkili olan veyaolmayan semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın yüksek dozlardakıvrımdüretiklerin kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği sebebiyle dahaşiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma ihtimali daha yüksektir.Semptomatik hipotansiyon riski artmış hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlamasıyakından izlenmelidir. Benzer önlemler, kan basıncındaki aşırı düşüşün miyokart infarktüsüveya serebrovasküler olaya neden olabileceği iskemik kalp hastalığı veya serebrovaskülerhastalığı olan hastalarda da geçerlidir.

Hipotansiyon gerçekleşirse, hasta sırtüstü pozisyona getirilmelidir ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, dozartırımı için bir kontrendikasyon teşkil etmez; doz artırımı genellikle hacim genişlemesindensonra artan kan basıncını takiben zorlanmadan yapılabilir.

Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezlikli bazı hastalarda, perindopril ile sistemik kan basıncı daha da düşebilmektedir. Bu beklenen bir etkidir ve tedavi kesilmesi içinbir neden değildir. Hipotansiyon semptomatik hale gelirse, bağımsız bileşenler kullanılarak,doz azaltılması veya tedavinin aşamalı kesilmesi gerekli olabilmektedir.

Hipersensitivite / Anjiyoödem:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda nadir olarak yüz, ekstremite, dudak, mukoz membranlar, dil, glottis ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir(Bölüm 4.8'e bakınız). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bugibi durumlarda, bireysel bileşenleri kullanılarak, COSIMPREL kademeli olarak kesilmeli,uygun takibe başlanmalı ve semptomlar tamamen düzelene kadar devam edilmelidir. Şişmenin ²yüz ve dudaklar ile sınırlı olduğu durumlarda ödem genellikle tedavisiz düzelmektedir, ancakantihistaminiklerin kullanılması belirtilerin giderilmesinde yararlı olur.

Larinks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilmektedir. Solunum yolu tıkanıklığına neden olabilecek dil, glottis veya larinks tutulumunun olduğu yerde, acil tedaviderhal uygulanmalıdır. Bu tedaviler, adrenalin verilmesi ve/veya solunum yolu açıklığınınsağlanmasını içerebilmektedir. Semptomlar tamamen ve devamlı olarak düzelinceye kadarhasta yakın tıbbi gözetim altında olmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörü alımına bağlı anjiyoödem riski artar (Bölüm 4.3'e bakınız).

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısı ile başvurmaktadırlar (bulantı, kusma ile veya olmadan); bazı olgulardaönceden yüz anjiyoödemi yoktur ve C-1 esteraz düzeyleri normaldir. Anjiyoödem tanısıabdominal BT görüntüleme ya da ultrason dahil olmak üzere çeşitli işlemlerle veya cerrahidekonulmaktadır ve belirtiler ADE inhibitörü kesilince düzelmektedir. ADE inhibitörü kullananhastalar karın ağrısı ile başvurduğunda ayırıcı tanıda intestinal anjiyoödem yer almalıdır.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saatgeçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartantedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadarperindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP(nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus,everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veyaetmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.5). Halihazırda ADEinhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus,temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Nadiren ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölümle sonuçlanan bir sendrom ile ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılmamıştır. ADE inhibitörü kullanırken sarılık gelişen ve karaciğer enzimlerinde belirginbir yükseklik olan hastalarda, ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve uygun tıbbi takibealınmalıdır (Bölüm 4.8'e bakınız).

Irk:

ADE inhibitörleri, siyah olmayan hastalara göre siyah hastalarda daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi, siyah hipertansif popülasyondadüşük renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle, perindopril kan basıncını düşürmedesiyah olmayanlara göre siyah olanlarda daha az etkili olabilmektedir. ³

Öksürük:

ADE inhibitörlerinin kullanılmasıyla öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük nonprodüktif, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra düzelmektedir. ADE inhibitörünebağlı öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarak düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Perindopril de dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyumunda yükseklik gözlenmiştir. ADE inhibitörleri aldosteron salınımını inhibe ettiği içinhiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki etki genellikleanlamlı değildir. Hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, böbrekfonksiyonlarının kötüleşmesi, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidratasyon, akutkardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum-tutucu diüretikler (ör.,spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyumiçeren tuz ikamesinin eşzamanlı kullanımı veya serum potasyumu artırma özelliği olan diğerilaçların (örneğin heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol) veözellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullanımıdır. Özellikleböbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, potasyum takviyelerinin, potasyum tutucudiüretiklerin veya potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanılması serum potasyumunda önemlibir artışa neden olabilmektedir. ADE inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretiklerve anjiyotensin reseptör blokerleri dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrekfonksiyonu izlenmelidir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmilere sebep olabilmektedir.Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı uygun görüldüğü takdirde, ilaçlar dikkatlikullanılmalı ve serum potasyumu sıklıkla izlenmelidir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Lityumla kombinasyon:

Lityum ve perindoprilin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyon:

Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin ikili blokajı (RAAS):

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l). Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekligörülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kanbasıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

5

Kalsiyum antagonistleriyle, Sınıf I antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombinasyon:

Verapamil veya diltiazem türü kalsiyum antagonistleri ile sınıf I antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla bisoprolol kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm4.5'e bakınız).

Tedavinin kesilmesi:

Özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda bir beta-blokör ile tedavinin ani olarak kesilmesinden kaçınılmalıdır; çünkü bu kalp durumunun geçici kötüleşmesine yolaçabilmektedir. Gerekirse aynı zamanda replasman tedavisine başlanırken, ideal olarak ikihaftalık bir süre içinde bağımsız bileşenler kullanılarak pozoloji aşamalı olarak azaltılmalıdır.

Bradikardi:

Tedavi esnasında, istirahat kalp hızı dakikada 50-55 atım altına düşerse ve hasta bradikardiye ilişkin belirtiler yaşarsa, bisoprololün uygun dozu ile bağımsız bileşenleri kullanılarak,COSIMPREL dozu aşağıya doğru titre edilmelidir.

Birinci derece AV blok:

Olumsuz dromotropik etkileri göz önüne alındığında, beta-blokörler birinci derece AV blok olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi, aort darlığı veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyonu ve mitral kapak darlığı olan hastalara perindopril dikkatle verilmelidir.

Prinzmetal anjina:

Beta-blokörler, prinzmetal anjinası olan hastalarda anjina ataklarının süresini ve sayısını artırabilmektedir. Beta-1 adrenerjik reseptörlerinin selektif blokörlerinin kullanımı hafifvakalarda ve sadece vazodilatörler ile kombinasyon halinde olasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezlik durumunda COSIMPREL'in günlük dozu kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Bu hastalar için, potasyum ve kreatininin rutin izlenmesi,normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır (Bölüm 4.8'e bakınız).

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanması sonrası oluşan hipotansiyon renal fonksiyonların daha da bozulmasına yol açabilmektedir. Bu durumdagenellikle geri dönüşümlü akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. ADE inhibitörleriyle tedaviedilen bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan bazı hastalarda, kan üreve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilen artış görülmüştür.Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemeldir. Renovaskülerhipertansiyon da varsa şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Buhastalarda, tedavi düşük dozlarda ve yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve dikkatli doz

6

titrasyonu yapılmalıdır. Diüretik tedavisi yukarıdakine katkısı bulunan bir faktör olabileceğinden, kesilmeli ve böbrek fonksiyonu tedavinin ilk haftalarında izlenmelidir.Önceden belirgin vasküler böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikleperindopril bir diüretik ile eş zamanlı verildiği zaman kan üresinde ve serum kreatininde artışlarolmuştur ancak bunlar minor ve geçicidir. Bunun önceden böbrek yetmezliği olan hastalardaortaya çıkması daha olasıdır. Diüretik ve/veya perindoprilin dozunun azaltılması ve/veyakesilmesi gerekebilir.

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arterstenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrekfonksiyon kaybı oluşabilir.

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş hastalarda perindopril arjinin kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek akış membranlar ile diyaliz edilen ve eşzamanlı olarak ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, farklı tipte diyaliz membranıveya farklı sınıftan antihipertansif ajan kullanılması düşünülmelidir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Nadiren dekstran sülfat ile LDL aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalar hayatı tehdit edici anaflaktoid reaksiyon yaşamıştır. Bu reaksiyonlardan her aferez öncesi geçici olarak ADEtedavisi kesilerek kaçınılmıştır.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örneğin hymenoptera zehri) sırasında ADE inhibitörü alan hastalar anaflaktoid reaksiyon yaşamıştır. Aynı hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarakkesildiğinden bu reaksiyonlar engellenmiştir, ancak kazara yeniden verilince tekrar ortayaçıkmışlardır.

Diğer beta-blokörler gibi, bisoprolol hem alerjenlere karşı duyarlılığı ve hem de anaflaktoid reaksiyonların şiddetini arttırabilmektedir. Epinefrin tedavisinin her zaman beklenen terapötiketkisi elde edilmemektedir.

Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ve diğer komplikasyon faktörleri olmayanhastalarda nötropeni nadiren oluşmaktadır. Kollajen vasküler hastalığı olan, immunosupresan,allopurinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon faktörlerinin bir arada

7

bulunduğu hastalarda, özellikle önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında, yoğun antibiyotik tedavisinecevap vermeyen birkaç vakada ağır enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu tip hastalarda perindoprilkullanılacaksa beyaz kan hücre sayımının periyodik izlenmesi önerilmektedir ve hastalarherhangi bir enfeksiyon belirtisi (örneğin boğaz ağrısı, ateş) olursa bildirmeleri konusundauyarılmalıdır.

Bronkospazm (bronşiyal astım, obstrüktif solunum yolu hastalıkları):

Semptomlara neden olabilen bronşiyal astım veya diğer kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında bronkodilatatör tedavi eşzamanlı olarak verilmelidir. Ara sıra, astımlı hastalardabeta-blokör kullanıldığında solunum yolu direncinde artış meydana gelebilmektedir, bu nedenlebeta-2 stimülanların dozunun arttırılması gerekebilmektedir.

Diyabetik hastalar:

Kan şekeri değerlerinde büyük dalgalanmalar olan diabetes mellitus hastalarında COSIMPREL kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hipoglisemi belirtileri beta-blokör ile maskelenebilir.

Uzun süreli açlık:

Uzun süreli açlık veya oruç durumlarında hastaların dikkatli olması önerilmektedir.

Oklüzif periferik arter hastalığı:

Özellikle tedaviye başlarken beta-blokörlerle semptomlar şiddetlenebilmektedir.

Anestezi:

Genel anestezi uygulanan hastalarda, beta-blokaj indüksiyon ve entübasyon sırasında ve post-operatif dönemde aritmi ve miyokard iskemi insidansını azaltmaktadır. Günümüzde beta-blokaj sağlanmasının operasyon sonrasında da devam etmesi önerilmektedir. Diğer ilaçlar ilebradiaritmi, reflex taşikardinin hafiflemesi ve kan kaybına karşı gelişen reflex taşikardiyeteneğinde azalmaya yol açabilecek etkileşim potansiyeli nedeniyle anestezi uzmanı betablokajdan haberdar olmalıdır. Beta-blokör tedavisinin cerrahi öncesi bırakılmasının gerekliolduğu düşünülüyorsa, bu anesteziden yaklaşık 48 saat önce tamamlanacak şekilde aşamalıolarak yapılmalıdır. Hipotansiyona neden olan ajanlar ile anestezi sırasında veya büyük birameliyat geçiren hastalarda, perindopril kompansatuvar (telafi edici) renin salınımına sekonderanjiotensin II oluşumunu engelleyebilmektedir. Cerrahiden bir gün önce tedavi kesilmelidir.Hipotansiyon oluşursa ve bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülürse, bu hacim genişlemesi iledüzeltilebilir.

Psöriazis (Sedef hastalığı):

Sedef hastalığı olan ya da sedef öyküsü olan hastalara, yalnızca risklerine karşı yararları dikkatle dengelendikten sonra beta-blokör verilmelidir.

8

Feokromasitoma:

Bilinen veya feokromastoması olduğundan şüphelenilen hastalarda bisoprolol, her zaman, bir alfa-reseptör blokörü ile kombinasyon halinde verilmelidir.

Tirotoksikoz:

Bisoprolol ile tedavi altındayken tirotoksikozun belirtileri maskelenebilmektedir.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürününkullanımı önerilmemektedir.

Hamilelik:

ADE inhibitörü tedavisinin devamı zorunlu görülmedikçe, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım için yerleşmiş bir güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansiftedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleri iletedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bölüm 4.3 ve 4.6'yabakınız).

Kalp yetmezliği:

Aşağıdaki hastalıklar ve durumları olan hastalarda kalp yetmezliğinin bisoprolol ile tedavisinin terapötik deneyimleri mevcut değildir:

• insüline bağımlı diabetes mellitus (Tip I),

• ciddi bozulmuş böbrek fonksiyonu,

• ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu,

• restrüktif kardiyomiyopati,

• konjenital kalp hastalığı

• hemodinamik açıdan anlamlı organik kapak hastalığı,

• Son 3 ay içinde geçirilmiş miyokart infarktüsü.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşim çalışmasında perindopril ile bisoprolol arasında etkileşim gözlenmemiştir. Ayrı ayrı etkin maddeler için bilinen, sadece diğer ürünlerleetkileşimler hakkında bilgi aşağıda verilmiştir.

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Sakubitril/valsartan'ın sondozunun üzerinden 36 saat geçmeden Perindopril tedavisi başlatılmamalıdır. Perindopriltedavisi, sakubitril/valsartan'ın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır(bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

9

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ilebirlikte kullanımı anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Hiperkalemi indükleyici ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, COSIMPREL ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemioluşumunu arttırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler (örn.spironolakton, triamteren veya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiotensin-II reseptörantagonistleri, NSAİİ'ler, heparinler, siklosporin veya takrolimus gibi immunosupresan ajanlar,trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki ettiği bilindiği içintrimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol). Bu ilaçların kombinasyonuhiperkalemi riskini arttırmaktadır. Bu nedenle COSIMPREL'in yukarıda belirtilen ilaçlarlakombinasyonu önerilmez. Eşzamanlı kullanım gerekirse, dikkatli ve serum potasyumu sık sıkizlenerek kullanılmaları gerekir.

KONTRENDİKE kombinasyonlar (Bkz. bölüm 4.3):

Aliskiren:

COSIMPREL'in aliskiren ile birlikte kullanımı, hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı nedeniyle diyabetik veya böbrekyetmezliği hastalarında kontrendikedir.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatifyüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birliktekullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavigerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımıdüşünülmelidir.

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:Bisoprolol ile ilişkili

Klonidin gibi santral etkili antihipertansifler ve diğerleri (örneğin metildopa, moksonidin, rilmenidin):

Merkezi etkili antihipertansiflerin birlikte kullanımı santral sempatik tonusu düşürerek (azalmış kalp hızı ve kardiyak output, vazodilatasyon) kalp yetmezliğini kötüleştirebilmektedir, özelliklebeta-blokör tedavisinin aşağıya-titrasyonundan önce ilacın ani olarak kesilmesi, reboundhipertansiyon riskini artırabilmektedir.

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (ör. kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyoventriküler iletim zamanını uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi artırabilir.

10

Verapamil tipi ve daha az oranda diltiazem tipi kalsiyum antagonistleri:

Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerine negatif etki oluşabilir. Beta-blokör tedavisi alan hastalarda verapamilin intravenöz uygulanması şiddetli hipotansiyona ve atriyoventrikülerbloğa yol açabilmektedir.

Perindopril ile ilişkili

Aliskiren:

Diyabetik ya da böbrek yetmezliği olan hastaların dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonu kötüleşmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artmaktadır.

ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptör blokörünün eşzamanlı tedavisi:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Literatürde yerleşik aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği ya da hedef organ hasarı ile diyabeti olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiotensin reseptör blokörünün birlikte tedavisinintek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıktahipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliğidâhil) ile ilişkilidir. İkili blokaj (örneğin, bir anjiotensin II reseptör antagonisti ile ADEinhibitörü kombine edilerek), böbrek fonksiyonlarının, potasyum düzeylerinin ve kanbasıncının yakın takibi ile beraber bireysel tanımlanmış vakalarla sınırlı olmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi yan etkilerin riskinde artış.

Potasyum tutucu diüretikler (ör., triamteren, amilorid ...), potasyum (tuzları):

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (ek hiperpotasemik etkiler) ile bağlantılı hiperkalemi (potansiyel olarak öldürücü).

Yukarıda belirtilen ilaçlar ile Perindoprilin kombinasyonu tavsiye edilmemektedir (bölüm 4.4'e bakınız).

Her şeye karşın birlikte kullanım endikasyonu varsa, bunlar dikkatle ve serum potasyumu sık izlenerek kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde, spironolakton kullanımı için aşağıdaki“Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton)” başlıklı bölüme bakınız.

Lityum:

ADE inhibitörlerinin lityumla birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilin lityum ile birlikte kullanımıönerilmemektedir, fakat kombinasyonun gerekli olduğu durumlarda, serum lityum düzeylerinindikkatle izlenmesi gereklidir (bölüm 4.4'e bakınız).

11

Özel dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım:Bisoprolol ve Perindopril ile ilişkili

Antidiyabetik ajanlar (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eşzamanlı verilmesinin hipoglisemi riski ile artmış kan-glukozunudüşürücü etkiye neden olabileceğini desteklemiştir. Bunun kombine tedavinin ilk haftalarındave böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksektir. Bisoprorol'un insülin veoral antidiyabetik ilaçlarla beraber verilmesi, kan şekerini düşürme etkilerini arttırabilmektedir.Beta adrenoreseptörlerin blokajı hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler): (asetilsalisilik asit > 3 g / gün dahil): COSIMPREL'in non-steroid anti-enflamatuar ilaçlarla (örn, anti-enflamatuar dozajrejimlerinde asetil salisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ) aynı andaverilmesi bisoprolol ve perindoprilin antihipertansif etkisini zayıflatabilmektedir.

Ek olarak, ADE inhibitörlerinin ve NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı, özellikle önceden zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda olası akut böbrek yetmezliği ve serum potasyumunda artışda dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskine yol açabilmektedir. Özellikleyaşlılarda, kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eşlikeden tedaviye başlandığında ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonunu izlenmelidir.

Antihipertansif ajanlar ve vazodilatatörler:

Antihipertansif ajanların, vazodilatörler (nitrogliserin, diğer nitratlar ya da diğer damar genişleticileri gibi) ve kan basıncını düşürme potansiyeline sahip diğer ilaçlarla (örneğintrisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, fenotiyazinler) eşzamanlı kullanımı perindopril vebisoprolol'un hipotansif etki riskini arttırabilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

ADE inhibitörlerinin bazı anestezik tıbbi ürünler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerle birlikte kullanımı kan basıncının daha da azalmasına neden olabilmektedir. Bisoprololunanesteziklerle birlikte kullanımı azalmış refleks taşikardiye ve artmış hipotansiyon riskine yolaçabilmektedir.

Sempatomimetikler:

Beta-sempatomimetikler (örneğin isoprenalin, dobutamin): Bisoprolol ile kombinasyonu her iki maddenin etkilerini azaltabilmektedir.

Hem beta hem alfa adrenoseptörlerini aktive eden sempatomimetikler (örneğin, norepinefrin ve epinefrin): Bisoprolol ile kombinasyonu, bu maddelerin, alfa adrenoseptör aracılı damardaraltıcı etkisini ortaya çıkararak kan basıncı artışına ve intermittan klodikasyonunkötüleşmesine yol açabilmektedir. Bu tür etkileşimlerin selektif olmayan beta-blokörler ile dahaolası olduğu kabul edilmektedir. Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansifetkilerini azaltabilmektedir.

12

Bisoprolol ile ilişkili:

Felodipin ve amlodipin gibi dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri:

Eşzamanlı kullanım hipotansiyon riskini artırabilmektedir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa işlevinin daha ileri bozulma riskindeki artış dışlanamaz.

Sınıf-III antiaritmik ilaçlar (örneğin amiodaron):

Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etkisi artabilmektedir.

Parasempatomimetik ilaçlar:

Birlikte kullanımı atriyoventriküler iletim süresini ve bradikardi riskini artırabilmektedir.

Topikal beta-blokörler (örneğin, glokom tedavisi için göz damlası):

Birlikte kullanımı bisoprololun sistemik etkilerini artırabilmektedir.

Dijital glikozidler:

Kalp hızında azalma, atriyoventriküler iletim zamanında artış.

Perindopril ile ilişkili

Baklofen:

Artmış antihipertansif etki. Kan basıncını izleyin, gerekirse antihipertansif dozunda ayarlama yapın.

Potasyum tutucu olmayan diüretikler:

Diüretik kullanan hastalar, özellikle volüm ve/veya tuz kaybedenlerde, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı düşme yaşanabilmektedir. Diüretik kesilerek,perindoprilin düşük ve progresif dozlarıyla tedaviye başlamadan önce volüm ve tuz alımınıarttırarak hipotansif etki olasılığı azaltılabilmektedir.

Arteriyel hipertansiyonda, önceki diüretik tedavisi tuz/volüm azalmasına neden olabildiğinde ya ADE inhibitörü ile tedaviye başlamadan önce diüretik kesilmeli (sonra yeniden potasyumtutucu olmayan diüretik verilebilmektedir) ya da ADE inhibitörü düşük dozla başlanmalı veaşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik ile tedavi edilen konjestif kalp yetmezliğinde, ilişkili potasyum tutucu olmayan diüretik dozunun azaltılmasından sonra, ADE inhibitörü çok düşük bir dozda başlanmalıdır.Tüm olgularda, böbrek fonksiyonları (kreatinin düzeyleri) ADE inhibitör tedavisinin ilk birkaçhaftasında izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Eplerenon ya da spironolaktonun günlük 12,5 mg ila 50 mg arasındaki dozlarla ADE inhibitörlerinin düşük dozları:

13

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleri ve kıvnmdiüretikleri ile tedavi edilmiş sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyondakireçete önerilerine uyulmaması durumunda, potansiyel olarak öldürücü, hiperkalemi riski.

Bu kombinasyona başlamadan önce hiperkalemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığını kontrol ediniz. Kalemi ve kreatinineminin tedavinin ilk ayında başlangıçta haftada bir kez dahasonra aylık olarak yakından izlenmesi önerilmektedir.

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım:Bisoprolol ile ilişkili:

Meflokin:

Artmış bradikardi riski.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-B inhibitörleri hariç):

Beta blokörlerin artmış hipotansif etkisi fakat aynı zamanda hipertansif kriz riski.

Perindopril ile ilişkili:

Altın:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle eş zamanlı enjektabl altın (sodyumorotiomalat) tedavisi alan hastalarda nitritoid reaksiyonlar (belirtileri yüzde kızarma,bulantı, kusma ve hipotansiyon olmak üzere) nadiren bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Ayrı ayrı bileşenler üzerindeki mevcut verilere dayanarak, COSIMPREL gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

14

Gebelik Dönemi:

Bisoprolol:

Bisoprololun gebelik ve / veya fetus / yeni doğan üzerinde zararlı etkilere neden olabilecek farmakolojik etkileri vardır [büyüme geriliği, intrauterin ölüm, düşük ya da erken doğum ileilişkili plasental perfüzyonu azaltır ve fetus ve yeni doğanda yan etkiler (ör., hipoglisemi vebradikardi) oluşabilir]. Beta-adrenoreseptörler ile tedavi gerekliyse, beta-1-selektif reseptörblokörleri tercih edilir.

Bisoprolol açık bir şekilde gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Bisoprolol ile tedavi gerekli görülmesi halinde, uteroplasental kan akımı ve fetal büyümeizlenmelidir. Gebelik veya fetus üzerinde zararlı etkileri olması durumunda, alternatif tedavidüşünülmelidir. Yeni doğan bebek yakından izlenmelidir.

Hipoglisemi ve bradikardi belirtilerinin genellikle yaşamın ilk 3 gün içinde olması beklenmektedir.

Perindopril:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kaldıktan sonra teratojenite riski ile ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla beraber, riskte küçük bir artış göz ardı edilemez.ADE inhibitör tedavisinin devamı zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım için yerleşik bir güvenlik profiline sahip alternatif anti-hipertansiftedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri iletedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan fetus toksisitesini (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) veneonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) uyardığı bilinmektedir(Bölüm 5.3'e bakınız). ADE inhibitörüne maruz kalma, gebeliğin ikinci trimesterinde meydanagelmişse, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir. AnneleriADE inhibitörü almış bebekler hipotansiyon yönünden yakından izlenmelidir (Bölüm 4.3 e4.4'e de bakınız).

Laktasyon Dönemi:

COSIMPREL emzirme sırasında önerilmemektedir.

Bisoprololun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, bisoprolol verilmesi sırasında, emzirme önerilmemektedir.

Emzirme sırasında perindoprilin kullanımına ilişkin hiçbir bilgi mevcut olmadığı için, perindopril önerilmemektedir ve özellikle yeni doğan veya prematüre bebek emzirirken dahayerleşik güvenlik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

COSIMPREL kullanımı ile fertilite üzerinde hiçbir klinik veri bulunmamaktadır.

15

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COSIMPREL'in araç ve makine kullanımı üzerinde doğrudan etkisi yoktur fakat düşük kan basıncıyla ilişkili bireysel reaksiyonlar özellikle tedavinin başlangıcında ya da ilaç değişikliğiyanı sıra alkol ile bağlantılı olarak, bazı hastalarda görülebilmektedir. Sonuç olarak araç veyamakine kullanma yeteneği bozulabilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Bisoprolol için en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, kalp yetmezliğinin kötüleşmesi, hipotansiyon, soğuk ekstremiteler, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık,asteni ve yorgunluktur.

Perindopril ile gözlenen ve klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, vertigo, parestezi, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, nefesdarlığı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık, disguzi, dispepsi, döküntü, kaşıntı, kaskrampları ve astenidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya bisoprolol veya perindoprilin pazarlama sonrası kullanımı sırasında gözlenmiş olan aşağıdaki istenmeyen etkiler ayrı ayrı verilmiştir ve vücut sistemine göreMedDRA sınıflandırılması altında ve aşağıdaki sıklık altında sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10 arasında); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100 arasında);Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000 arasında); Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

18

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

27
1

²

³