Xelevia 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XELEVİA® 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sitagliptin 100 mg (128,5 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Yuvarlak, bej renkli, bir yüzü “277” baskılı film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XELEVİA Tip II diyabet hastalarında;

Monoterapi

Diyet ve egzersizin tek başına yeterli kontrolü sağlayamadığı ve metformin intoleransı olan ya da metformin kullanımının kontrendike olduğu hastalarda monoterapi olarak glisemikkontrolü geliştirmek için endikedir.

Metformin ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda metforminle kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek için endikedir.

Sülfonilüre ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte maksimal tolere edilebilir dozda sülfonilürenin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda ve metforminin kontrendikasyonlar veya intoleransnedeni ile uygun olmadığı durumlarda sülfonilüre ile kombine kullanımda glisemik kontrolügeliştirmek için endikedir.

PPARy agonisti ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte peroksizom proliferatör-aktive edici gama reseptör (PPARy) agonistinin (tiazolidindionlar) tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlardaPPARy agonistiyle (tiazolidindionlar) kombine kullanılarak glisemik kontrolü iyileştirmekiçin endikedir.

1/19

Metformin ve Sülfonilüre ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte ikili sülfonilüre + metformin tedavisinin yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda XELEVİA sülfonilüre ve metformin ile kombine kullanılarakglisemik kontrolü geliştirmek için endikedir.

Metformin ve PPARy agonisti ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte ikili metformin + PPARy agonisti (tiazolidindionlar) tedavisinin yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda XELEVİA metformin ve PPARy agonistiile kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek için endikedir.

İnsülin ile Kombinasyon

Diyet ve egzersizle birlikte insülinin stabil dozajı ile yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında insüline ilave tedavi (metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın)olarak da kullanımı için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

XELEVİA için önerilen doz günde bir kez 100 mg'dır. XELEVİA metformin ve/veya bir PPARy agonisti ile birlikte kullanıldığında, metformin ve/veya PPARy agonistinin dozukorunmalı ve sitagliptin eş zamanlı olarak verilmelidir.

XELEVİA sülfonilüre ile ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında, sülfonilürenin neden olabileceği hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilürenin ya da insülinin dozunudüşürmek düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Eğer XELEVİA'nın bir dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz ilacı almalıdır. Aynı gün içinde çift doz alınmamalıdır.

Uygulama şekli

XELEVİA yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

XELEVİA'nın başka bir antidiyabetik ürünle kombine kullanımı düşünülürken, diğer ürünün böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım koşullarının gözden geçirilmesi gerekir.

Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda (tahmini glomerülar filtrasyon oranı [eGFR] > 60 ila <90 mL/dak), XELEVİA dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda (tahmini glomerülar filtrasyon oranı [eGFR] >45 ila <60 mL/dak), XELEVİA dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda (tahmini glomerülar filtrasyon oranı [eGFR] >30 ila <45 mL/dak), XELEVİA dozu günde bir kez 50 mg'dır.

Ciddi böbrek bozukluğu olan (eGFR > 15 ila <30 mL/dak) veya hemodiyaliz ya da periton diyalizi gerekenleri de içeren son evre böbrek hastalığı (SEBH) (eGFR< 15 mL/dak) olanhastalarda XELEVİA dozu günde bir kez 25 mg'dır. XELEVİA diyalize girilen zamandanbağımsız olarak uygulanabilir.

2/19

Böbrek fonksiyonuna bağlı doz ayarlaması gerektiğinden, böbrek fonksiyonunun XELEVİA'ya başlamadan önce ve başladıktan sonra periyodik olarak değerlendirilmesitavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır vedikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Ancak, sitagliptin başlıca böbrekle elimine edildiğinden, şiddetli karaciğer yetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Yaşa bağlı doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Yetersiz etkililik nedeniyle sitagliptin 10 ila 17 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmamalıdır. Mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmaktadır. Sitagliptin, 10 yaşınaltındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

XELEVİA bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel uyarılar

XELEVİA Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Akut pankreatit

Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri kullanımı akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin inatçı şiddetli abdominal ağrı gibi belirginsemptomları açısından bilgilendirilmelidir. XELEVİA tedavisine son verildikten sonra(destekleyici tedavi uygulanarak ya da uygulanmaksızın) pankreatitte düzelmegözlemlenmiştir; ancak, hemorajik veya nekrotizan pankreatit ve/veya ölüm vakaları çokseyrek rapor edilmiştir. Pankreatit şüphesi varsa, XELEVİA ya da diğer potansiyel şüpheliürünler bırakılmalıdır; akut pankreatit teşhisi doğrulanırsa XELEVİA tekrarbaşlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Diğer anti-hiperglisemik tıbbi ürünlerle kombine kullanıldığında hipoglisemi

XELEVİA'nın monoterapi şeklinde ve hipoglisemiye yol açmadığı bilinen ajanlarla(metformin veya bir PPARy agonisti (tiazolidindionlar)) kombine tedavinin bir parçası olarakverildiği klinik çalışmalarda, sitagliptin ile bildirilen hipoglisemi oranları plasebo alanhastalardaki oranlarla benzerdir. Sitagliptin sülfonilüre veya insülinle birlikte kullanıldığındahipoglisemi gözlemlenmiştir. Dolayısıyla, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüreninveya insülinin daha düşük bir dozunun kullanımı düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3/19

Böbrek yetmezliği

XELEVİA böbrek yoluyla atılır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardakine benzer plazma XELEVİA konsantrasyonlarına ulaşmak için, eGFR< 45 mL/dak olan hastalarda vehemodiyaliz veya periton diyalizi gereken SEBH'li hastalarda daha düşük dozlar tavsiyeedilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

XELEVİA'nın başka bir antidiyabetik ürünle kombine kullanımı düşünülürken, diğer tıbbi ürünün böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım koşullarının gözden geçirilmesi gerekir.

Hipersensitivite reaksiyonları

XELEVİA ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahileksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır. Reaksiyonların başlangıcı tedaviye başlanmasından sonrakiilk 3 ayda, bazıları ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundanşüpheleniliyorsa XELEVİA kullanımı durdurulmalıdır. Reaksiyonların diğer potansiyelnedenleri değerlendirilmeli ve alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. XELEVİAkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erezyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse XELEVİA derhal bırakılmalı ve uygun tanı vetedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörlerini alan hastalarda, şiddetli ve hareket kısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomlarınbaşlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların daortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğindesemptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklemağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıda belirtilen klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır.

İn vitro

çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8'in de bu metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir.Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizmadahil), sitagliptin klirensinde küçük bir rol oynamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği veya sonevre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda metabolizma, sitagliptin eliminasyonunda dahaönemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığıolan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir,klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4inhibitörlerinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmadadeğerlendirilmemiştir.

4/19

İn vitro

transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve organik anyon taşıyıcısı-3'ün (OAT3) sübstratı olduğunu göstermiştir. Klinik yönden anlamlı etkileşim riskinin düşükolmasına karşın, OAT3 aracılığıyla sitagliptin transportu probenesid tarafından in vitro olarakinhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.

Metformin:

Günde iki defa birlikte verilen 50 mg sitagliptin ve 1000 mg metforminin çoklu dozları, Tip II diyabetli hastalarda sitagliptinin farmakokinetiğini anlamlı şekildedeğiştirmemiştir.

Siklosporin:

P-glikoproteinin güçlü bir inhibitörü olan siklosporinin sitagliptinin

farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yapılmıştır. Oral yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birliktealınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonun (C_maks)değerlerini sırasıyla yaklaşık

%%

68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetiközelliklerinde gözlenen bu değişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.Sitagliptinin renal klirensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoproteininhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri

Digoksin:

Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde küçük bir etkisi vardır. Günde 100 mg sitagliptin ile 0,25 mg digoksin 10 gün boyunca birlikte uygulandıktan sonra,digoksinin plazma EAA'sında ortalama %11 ve plazma C_maks'ında ortalama %18 artışsaptanmıştır. Digoksin için hiçbir doz ayarlaması gerekmez. Ancak digoksin toksisitesiaçısından risk taşıyan hastalar sitagliptin ve digoksin eş zamanlı kullanıldığında bu yöndentakip edilmelidir.

İn vitroin vivoİn vivoÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XELEVİA tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

5/19

Gebelik dönemi

Hamilelerde yeterli sayıda ve kontrollü yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İnsan verilerinin eksikliğinedeniyle XELEVİA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sitagliptinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, sitagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. XELEVİA laktasyon dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler sitagliptinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi olduğuna işaret etmemektedir. İnsan verileri yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XELEVİA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi ve uyku haligörülebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Ayrıca, XELEVİA bir sülfonilüre ya da insülinle kombine olarak kullanıldığında, hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pankreatit ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Sülfonilüre (%4,7-%13,8) ve insülin (%9,6) ile kombine kullanımda hipoglisemi bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

İstenmeyen etkilerin tablo halinde listesi

İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1'de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Sitagliptin monoterapisinin plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında ve

pazarlama sonrası kullanımda belirlenen reaksiyonların sı khğı İstenmeyen etkiler İstenmeyen etkilerin sıklığı Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni Seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik yanıtları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları*! Sıklık bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi! Yaygın Sinir sistemi hastalıkları

6/19

Baş ağrısı Yaygın Baş dönmesi Yaygın olmayan Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar İnterstisyel akciğer hastalığı* Sıklık bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Kabızlık Yaygın olmayan Kusma* Sıklık bilinmiyor Akut pankreatit*44 Sıklık bilinmiyor Ölümcül ve ölüme yol açmayan hemorajik ve nekrotizan pankreatit*/ Sıklık bilinmiyor Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı* Yaygın olmayan Anjiyoödem*/ Sıklık bilinmiyor Döküntü*/ Sıklık bilinmiyor Ürtiker*/ Sıklık bilinmiyor Kütanöz vaskülit*/ Sıklık bilinmiyor Stevens-Johnson sendromunu içeren eksfoliyatif deri hastalıkları*/ Sıklık bilinmiyor Büllöz pemfigoid* Sıklık bilinmiyor Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Eklem ağrısı* Sıklık bilinmiyor Kas ağrısı* Sıklık bilinmiyor Sırt ağrısı* Sıklık bilinmiyor Artropati* Sıklık bilinmiyor Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek fonksiyon bozukluğu* Sıklık bilinmiyor Akut böbrek yetmezliği* Sıklık bilinmiyor

*Advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir. /Bkz. Bölüm 4.4. t Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması'na bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması

Yukarıda tanımlanan ilaca bağlı istenmeyen etkilere ek olarak, ilaçla nedensel ilişkiden bağımsız ve sitagliptinle tedavi edilen hastalarda daha sık olmak üzere en az %5 oranındagerçekleşen istenmeyen etkiler üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. İlaçlanedensel ilişkiden bağımsız ve sitagliptinle tedavi edilen hastalarda daha sık gerçekleşen (% 5seviyesine ulaşmayan ancak insidansı kontrol grubuna göre sitagliptin'de >%0,5 yüksek olan)istenmeyen etkiler osteoartrit ve ekstremitelerde ağrıyı içermektedir.

Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptinin tek başına kullanıldığı çalışmalara oranla sitagliptin ve diğer anti-diyabetik tıbbi ürünlerin birlikte kullanıldığı çalışmalarda daha sık gözlemlenmiştir.Bunlar hipoglisemi (sıklığı sülfonilüre ve metformin kombinasyonuyla birlikte çok yaygın),influenza (insülinle birlikte yaygın (metforminle birlikte veya metformin olmaksızın)), bulantıve kusma (metforminle yaygın), karında gaz (metformin veya pioglitazonla yaygın), kabızlık(sülfonilüre ve metformin kombinasyonuyla yaygın), periferal ödem (pioglitazonla veyapioglitazon ve metformin kombinasyonuyla yaygın), uyku hali ve diyare (metforminle yaygın

7/19

olmayan) ve ağız kuruluğunu (insülinle yaygın değil (metforminle birlikte veya metformin olmaksızın)) içermektedir.

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaşları arasındaki tip 2 diabetes mellitus'lu pediyatrik hastalarda sitagliptin ile yapılan klinik çalışmalarda, advers reaksiyonların profili yetişkinlerde gözlemlenenlerle karşılaştırılabilirdüzeydedir.

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması

Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçları Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100 mg doz (veya eğer temel eGFR > 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m² ise günlük 50 mg) sitagliptin iletedavi edilen 7332 hasta ve tedavi amaçlı popülasyonda plasebo ile tedavi edilen 733 9 hastaiçermiştir. Her iki tedavi de hemoglobin A_1c (HbA_1c) ve kardiyovasküler (KV) risk faktörleriiçin bölgesel standartları hedefleyen genel bakıma eklenmiştir. Sitagliptin alan hastalardakiciddi yan etkilerin genel insidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.

Tedavi amaçlı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanılan hastalar arasında, ciddi hipoglisemi sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda

%

2,7 ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda % 2,5'tir; temel olarak insülin ve /veya sülfonilüre kullanmayan hastalarda,ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 1,0 ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda % 0,7'dir. Doğrulanmış pankreatit teşhisinin insidansı sitagliptin ile tedaviedilen hastalarda 0,3% ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,2'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg'a kadar tekli dozlar halinde sitagliptin uygulanmıştır. 800 mg sitagliptin dozu kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc'dekiminimal artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. Klinik çalışmalarda 800 mg'dan yüksekdozlarla elde edilen deneyim yoktur. Faz I çoklu-doz çalışmalarında, 10 güne varan sürelerlegünde 600 mg'ye kadar ve 28 güne varan sürelerle günde 400 mg dozlarıyla uygulanansitagliptin ile doza bağlı klinik istenmeyen reaksiyonlar gözlenmemiştir.

Aşırı doz alımında, bilinen destekleyici yöntemleri uygulamak (örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içerenklinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.

Sitagliptin az miktarda diyaliz edilebilir. Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sırasında, verilen dozun yaklaşık

%

13,5'inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzunsüreli hemodiyaliz eğer klinik olarak uygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ilediyaliz edilip edilmeyeceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

8/19

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4)

İnhibitörleri

ATC kodu: A10BH01.

Etki mekanizması

XELEVİA, dipeptil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olarak adlandırılan oral antihiperglisemik ilaç sınıfının bir üyesidir. Bu ilaçla birlikte glisemik kontrolde gözlenen gelişme, aktif inkretinhormonların seviyelerinin artması aracılığıyla olabilmektedir.

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptidi (GIP) içeren inkretin hormonlar, gün boyunca bağırsak tarafından salgılanır ve yemek yenmesineyanıt olarak düzeyleri yükselir. İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik olarakdüzenlenmesinden sorumlu endojen sistemin bir parçasıdır. Kan glukoz konsantrasyonlarınormal veya yüksek olduğunda, GLP-1 ve GIP insülin sentezini artırır ve siklik AMP dahilhücre içi sinyalleme yolakları aracılığıyla pankreastaki beta hücrelerinden insülinsalıverilmesi artar. Tip II diyabetli hayvan modellerinde, GLP-1 veya DPP-4 inhibitörleri iletedavinin beta hücrelerinin glukoza cevabını iyileştirdiği ve insülin biyosentezini vesalıverilmesini uyardığı kanıtlanmıştır. İnsülin seviyeleri daha yüksek olduğunda, dokuyaglukoz alımı artar. Ek olarak, GLP-1 pankreas alfa hücrelerinden glukagon salgısını azaltır.Glukagon konsantrasyonlarının azalması ve insülin seviyelerinin yükselmesi ile karaciğerdekiglukoz üretimi azalır ve bunun sonucunda kandaki glukoz seviyeleri düşer. GLP-1 ve GIP'inetkileri glukoza bağımlıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları düşük olduğunda insülinsalıverilmesinin uyarılması ve glukagon salgısının GLP-1 ile baskılanması gözlenmez.

Glukoz seviyesi normal konsantrasyonların üstüne çıktığında hem GLP-1 hem de GIP, insülin salıverilmesinin uyarımını artırır. GLP-1 ayrıca, hipoglisemiye normal glukagon cevabıoluşumuna zarar vermez. GLP-1 ve GIP'ın aktivitesi DPP-4 enzimi ile sınırlanır. DPP-4enzimi, inkretin hormonları hızlı bir şekilde hidrolize ederek inaktif maddeler üretir.

Sitagliptin, DPP-4'ün inkretin hormonları hidrolize etmesini önler, böylece GLP-1 ve GIP'ın aktif formlarının plazma konsantrasyonları artar. Aktif inkretin seviyelerini yükselterek,sitagliptin insülin salıverilmesini artırır ve glukoza bağımlı olarak glukagon seviyelerinidüşürür. Hiperglisemisi olan Tip II diyabet hastalarında, insülin ve glukagon seviyelerindekibu değişiklikler HbA_1c azalmasına ve açlık ve yemek sonrası glukoz konsantrasyonlarınındüşmesine sebep olur. Sitagliptinin glukoza bağımlı mekanizması, sülfonilürelerinmekanizmasından farklıdır. Sülfonilüreler glukoz seviyeleri düşük olsa bile insülinsalgılanmasını artırır ve bu da normal bireylerde ve Tip II diyabet hastalarında hipoglisemiyesebep olabilir. Sitagliptin, DPP-4 enziminin yüksek düzeyde seçici ve güçlü bir inhibitörüdür.Yakın ilişkili enzimler olan DPP-8 veya DPP-9'u terapötik konsantrasyonlarda inhibe etmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen iki günlük bir çalışmada, tek başına sitagliptin aktif GLP-1 konsantrasyonlarını yükseltmiş, buna karşılık tek başına metformin aktif ve toplam GLP-1konsantrasyonlarını benzer derecelerde yükseltmiştir. Sitagliptin ile metforminin eş zamanlıuygulanması aktif GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif bir etki göstermiştir. Sitagliptinaktif GIP konsantrasyonlarını yükseltirken, metformin yükseltmemiştir.

9/19

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 2 diyabetli yetişkin hastalarda, genel olarak sitagliptin monoterapi şeklinde veya kombinasyon tedavisinde kullanıldığında glisemik kontrolü iyileştirmiştir (bkz. Tablo 2).

XELEVİA monoterapisinin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla iki çalışma yürütülmüştür. Monoterapi olarak günde bir kez 100 mg sitagliptin ile tedavi, biri 18 haftalıkve diğeri 24 haftalık iki çalışmada HbA_1c, açlık kan şekeri (AKŞ) ve öğünden 2 saat sonrakitokluk kan şekeri (2 saatteki TKŞ) plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. HOMA - p(Homeostazis Model Değerlendirmesi - P), proinsülinin insüline oranı ve sık aralıklarla örnekalınan öğün toleransı testine beta hücre yanıtı ölçümü dahil olmak üzere beta hücresifonksiyonunun belirleyici markerlerinde iyileşme gözlenmiştir. XELEVİA ile tedavi edilenhastalarda gözlenen hipoglisemi plasebo ile benzer bulunmuştur. Her iki çalışmada dasitagliptin tedavisi ile vücut ağırlığında başlangıca göre artış görülmemiştir ve plasebo verilenhastalarda vücut ağırlığında küçük bir azalma olmuştur.

Sitagliptinin birinde metforminle diğerinde pioglitazon ile kombine kullanıldığı 24 haftalık iki çalışmada günde bir kez sitagliptin 100 mg glisemik parametrelerde plaseboya kıyasla anlamlıiyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik sitagliptinle tedavi edilenhastalarda plasebo ile tedavi edilenlerle benzer bulunmuştur. Bu çalışmalarda sitagliptin veyaplasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer hipoglisemi insidansı bildirilmiştir.

Tek başına glimepirid veya glimepirid ile metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin tek başına glimepirid veya glimepirid vemetformin kombinasyonuna eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmelersağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında plasebo verilenlerlekarşılaştırıldığında küçük bir artış olmuştur.

Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık, plasebo-kontrollü birçalışma tasarlanmıştır. Pioglitazon ve metformine sitagliptin eklenmesi glisemikparametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Başlangıca göre kilo farkı, sitagliptin tedavisigören hastalarla plasebo kullananlarda benzer olmuştur. Hipoglisemi insidansı da sitagliptinveya plasebo tedavisi gören hastalar arasında benzer olmuştur.

Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililiğini ve güvenliliğinideğerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiksinsülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70.9 U/gündü. Premiks olmayan insülin(orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44.3 U/gündü. Sitagliptinin insülineeklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangibirinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Başlangıç tedavisini inceleyen 24 haftalık plasebo-kontrollü, faktöryel bir çalışmada, günde iki kez 50 mg sitagliptin ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) kombinasyonumonoterapiye kıyasla glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin vemetformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma, tek başına metformin veya plaseboylagözlenen azalmayla benzerdi; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre hiçbirdeğişim olmamıştır. Hipoglisemi insidansı tedavi gruplarında benzer bulunmuştur.

10/19

Tablo 2. Plasebo-kontrollü monoterapi ve kombine tedavi çalışmalarında HbAic sonuçları *

Çalışma Başlangıçtaki ortalamaHbA1c (%) Başlangıçtaki HbA1c'yegöre ortalamadeğişim (%)/ HbA1c'de plaseboya göre düzeltilmiş ortalamadeğişim (%)/(%95 GA) Monoterapi Çalışmaları Günde bir kez Sitagliptin 100 mg § (N= 193) 8,0 -0,5 -0,6 * (-0,8, -0,4) Günde bir kez Sitagliptin 100 mg1 (N= 229) 8,0 -0,6 -0,8 * (-1,0, -0,6) Kombine Tedavi Çalışmaları Devam eden metformin tedavisine eklenen günde bir kez sitagliptin 100 mg 1(N=453) 8,0 -0,7 -0,7 * (-0,8, -0,5) Devam eden pioglitazon tedavisine eklenen günde bir kez Sitagliptin 100 mg1(N=163) 8,1 -0,9 -0,7 * (-09, -0,5) Devam eden glimepirid tedavisine eklenen günde bir kez Sitagliptin 100 mg1(N=102) 8.4 -0.3 -0,6 * (-0,8, -0,3) Devam eden glimepirid + metformin tedavisine eklenen günde bir kez Sitagliptin100 mg11 (N=115) 8,3 -0,6 -0,9 * (-1,1, -0,7) Devam eden pioglitazon + metformin tedavisine eklenen günde bir kez Sitagliptin100 mg # (N=152) 8,8 -1,2 -0,7 * (1,0, -0,5) Başlangıç tedavisi (günde iki kez) ': Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg(N=183) 8,8 -1,4 -1,6 * (-1,8, -1,3) Başlangıç tedavisi (günde iki kez) ': Sitagliptin 50 mg + metformin 1,000 mg(N=178) 8,8 -1,9 -2,1 * (-2,3, -1,8) Devam eden insülin (+/- metformin) tedavisine eklenen günde bir kez Sitagliptin100 mg 1 (N=305) 8,7 -0,6 1 -0,6 *,1 (-0,7, -0,4)

* Tedavi edilen tüm hastalar popülasyonu (tedavi amaçlı analiz). t Başlangıç değeri ve önceki antihiperglisemik tedavi durumuna göre düzeltilmiş en küçük kare ortalamalar. * Plaseboya veya plasebo+kombine tedaviye göre p<0,001. § 18. haftadaki HbA:c (%). 1 24. haftadaki HbAic (%). * 26. ha ftadaki HbAic (%). 1 Vizit 1'de metformin kullanımı (evet/hayır), Vizit 1'de insülin kullanımı (pre -miks veya pre -miks olmayan [ara ya da uzun süreli etkili]) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama. Tedavi ile hastanınyerleştirildiği sınıf (metformin ve insülin kullanımı) arasındaki etkileşimler anlamlı değildir (p > 0, 10).

11/19

Antihiperglisemik tedavi almayan (en az 4 aydır tedavi almayan) ve diyet/egzersiz ile glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda günde bir kez 100 mg sitagliptinin (N=528)etkililiğini ve güvenliliğini metformin (N=522) ile karşılaştırmak amacıyla 24 haftalık aktif(metformin) kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Ortalama metformin dozu günde yaklaşık1900 mg'dır. Ortalama başlangıç değerlerine (% 7,2) göre HbA^'de azalma sitagliptin için -% 0,43 ve metformin için -% 0,57'dir (Protokolde Tanımlanan Analiz). Sitagliptin ile tedaviedilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen gastrointestinal istenmeyen reaksiyonlarıngenel insidansı % 2,7 iken, metformin ile tedavi edilen hastalarda % 12,6'dır. Tedavigruplarında hipoglisemi insidansı anlamlı olarak farklı değildir (sitagliptin, % 1,3; metformin,

%

1,9). Her iki grupta vücut ağırlığı başlangıca göre azalmıştır (sitagliptin, -0,6 kg; metformin

-ı,9 kg).

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda tedaviye günde bir kez 100 mg XELEVİA veya glipizid (bir sülfonilüre) eklenmesinin etkililiğini ve güvenliliğinikarşılaştıran bir çalışmada sitagliptin HbA₁c'yi azaltma bakımından glipizid ile benzerbulunmuştur. Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg'dı vehastaların yaklaşık %40'ı çalışma döneminde günde <5 mg glipizid dozuna ihtiyaçduymuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkisizlik nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların sayısıglipizid grubuna göre daha yüksektir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığındabaşlangıca göre anlamlı bir azalma gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kiloartışı gözlenmiştir (-1,5 kg'a karşı +1,1 kg). Bu çalışmada proinsülin/ insülin oranı (insülinsentezi ve salınımının etkililiğini gösteren bir belirleyici) sitagliptin ile iyileşmiş, glipizid ilekötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (% 4,9) glipizid grubuna göreanlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (% 32,0).

Yoğun insülinizasyon sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin azaltma etkililiği vegüvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü birçalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbA_1c değeri % 8,74 ve başlangıç insülin dozu 37IU/gün'dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerinegöre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozu artışı sitagliptinle tedaviedilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmuştur. Metforminlebirlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA_1c'deazalma -%1,31'ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alanhastalarda -%0,87 olmuştur; bu -%0,45'lik bir farka karşılık gelmektedir (%95 GA: -0,60, -0,29). Hipoglisemi insidansı, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin veinsülin tedavisi alan hastalarda %25,2 iken metforminle birlikte veya metformin olmaksızınplasebo ve insülin alan hastalarda %36,8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazlahipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır(%9,4'e karşılık %19,1). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Orta dereceden şiddetliye kadar değişen böbrek bozukluğu olan hastalarda günde bir kez 25 mg veya 50 mg sitagliptini günde 2,5 - 20 mg glipizid ile karşılaştıran bir çalışmayürütülmüştür. Bu çalışma kronik böbrek bozukluğu (hesaplanan glomerüler filtrasyon hızı <50 ml/dak) olan 423 hastayı içermiştir. 54 hafta sonra, HbA_1c'de başlangıca göre ortalamaazalma sitagliptin ile -%0,76 ve glipizid ile -%0,64 olarak bulunmuştur (ProtokoldeTanımlanan Analiz). Bu çalışmada, günde bir kez 25 mg veya 50 mg sitagliptinin etkililik vegüvenlilik profili böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda yürütülen diğer monoterapiçalışmalarında gözlenen profil ile genel olarak benzerdir. Sitagliptin grubunda hipoglisemiinsidansı (%6,2) glipizid grubuna kıyasla anlamlı olarak daha düşüktür (% 17,0). Ayrıca,

12/19

başlangıçtaki vücut ağırlığına göre değişim bakımından da gruplar arasında anlamlı bir fark vardır (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Günde bir kez 25 mg sitagliptini günde 2,5- 20 mg glipizid ile karşılaştıran başka bir çalışma diyalize giren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan 129 hastada yürütülmüştür. 54 haftasonra, HbA_1c'de başlangıca göre ortalama azalma sitagliptin ile -%0,72 ve glipizid ile -%0,8 7olarak bulunmuştur. Bu çalışmada günde bir kez 25 mg sitagliptinin etkililik ve güvenlilikprofili böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda yürütülen diğer monoterapi çalışmalarındagözlenen profil ile genel olarak benzerdir. Hipoglisemi insidansı tedavi gruplarındabirbirinden anlamlı olarak farklı değildir (sitagliptin, % 6.3; glipizid, % 10.8).

Kronik böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 50 mL/dak) ve Tip 2 diyabeti olan 91 hastayı içeren diğer bir çalışmada, günde bir kez 25 mg veya 50 mg sitagliptin tedavisinin güvenlilikve tolerabilitesi plaseboyla genel olarak benzer bulunmuştur. Ayrıca, 12 hafta sonra HbA_1c'de(sitagliptin -% 0,59; plasebo -% 0,18) ve açlık kan şekerinde (AKŞ) başlangıca göre ortalamaazalmalar (sitagliptin -25,5 mg/dL; plasebo -3,0 mg/dL) böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda yürütülen diğer monoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir(bkz. Bölüm 5.2).

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması tedavi amaçlı popülasyonda HbA_1c >

%

6,5 ila % 8,0 kardiyovasküler rahatsızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7332) alan (eGFR > 30 ve< 50 mL/dak/1,73 m² ise günlük 50 mg alan) ya da HbA_1c ve kardiyovasküler risk faktörleriiçin bölgesel standartları hedefleyen olağan klinik doza eklenmiş plasebo (7339) alan 14,671hastada yapılmış randomize bir çalışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1,73 m² olan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaşında ve 75 yaşından büyük 200 4hastayı ve 3324 böbrek yetmezliği olan hastayı (eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²) içermektedir.

Çalışma boyunca, sitagliptin ve plasebo grupları arasındaki HbA_1c'nin genel tahmini ortalaması % 0,29 (0,01), % 95 GA (-0,32, -0,27); p < 0,001'dir.

Birincil kardiyovasküler sonlanım noktası ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjinadandolayı hastaneye kaldırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlanım noktalarıilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcülolmayan inmenin; ilk ortaya çıkan birincil kompozitin tek tek bileşenlerini; tüm nedenlerebağlı mortaliteyi; ve konjestif kalp yetmezliği sebebiyle hastaneye yatışı kapsar.

3 yıllık ortalama takipten sonra sitagliptin olağan klinik doza eklendiğinde, major advers kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski tip2 diyabet hastalarında sitagliptin olmadan uygulanan olağan klinik doza kıyasla artmamıştır(Tablo 2).

13/19

Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı

Sitagliptin 100 mg Plasebo Risk oram (% 95 GA) p-değeri^ Sayı (%) 100 hasta başına yıllık insidans oranı* Sayı (%) 100 hasta başına yıllık insidans oranı* Tedavi amaçlı popülasyon analizi Hasta Sayısı 7332 7339 0,98 (0,89-1,08 <0,001 Birincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs,ölümcül olmayan inme, ya dastabil olmayan anjina nedeniylehastaneye kaldırılma 839 (11,4 4,1 851 (11,6) 4,2 İkincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, yada ölümcül olmayan inme 745 (10,2 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10 <0,001 İkincil sonuç Kardiyovasküler ölüm 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 103 (089-,1.,19 0,711 Tüm miyokard infarktüsler (ölümcül ve ölümcülolmayanlar) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11 0,487 Tüm inmeler (Ölümcül ve ölümcül olmayanlar) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19 0,760 Stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16 0,419 Herhangi bir nedenden dolayı ölüm 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14 0,875 Kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma J 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20 0,983

*100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 x (hastaların toplam sayısı > 1 vaka yıllık takipte toplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)jBölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleririsk oranını 1.3'den daha az olduğunu göstermeye çalışan inferiyor olmayan bir teste karşılıkgelmektedir. Diğer tüm sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testinekarşılık gelmektedir.

J Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın analizi, kalp yetmezliği geçmişi için temel alınarak ayarlanmıştır.

14/19

Pediyatrik popülasyon

En az 12 hafta boyunca anti-hiperglisemik tedavi almayan (%6,5 ila % 10 HbAlc ile) veya en az 12 hafta boyunca stabil bir insülin dozu alan (%7 ila %10 HbA1c ile) tip 2 diyabetlipediyatrik hastalarda (10-17 yaş) günde 1 kez 100 mg sitagliptinin etkililiği ve güvenliliğinideğerlendirmek için 54 haftalık, çift kör bir çalışma yürütülmüştür. Hastalar, 20 haftaboyunca günde 1 kez 100 mg sitagliptin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Ortalama referans HbA1c değeri 7,5'tur. 100 mg sitagliptin ile tedavi, 20. haftada HbA1c'de anlamlı bir iyileşme sağlamamıştır. Sitagliptin (N=95) ile tedavi edilen hastalardaHbA1c'deki azalma %0,0 iken, plasebo (N=95) ile tedavi edilen hastalarda %0,2'dir, fark -%0,2 (%95 GA: -0,7, 0,3) (bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyanTmaks) ulaştığı ve ortalama plazma EAA değeri 8,52 |iM*saat, C_maks 950 nM olduğugözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87'dir. XELEVİA'nınyüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisiolmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık C _maks ve C24saat için saptanmamıştır (C_maks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24saat dozile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Dağılım:

Sağlıklı kişilere intravenöz yolla tek doz 100 mg olarak sitagliptin verilmesinden sonra kararlı durumda ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlüolarak bağlanan sitagliptin fraksiyonu düşüktür (%38).

Biyotransformasyon:

Sitagliptin esas olarak idrardan değişmeden atılır. Metabolizma ise minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık %79'u idrarla değişmeden atılır.

[¹⁴C] ile işaretli sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16' sı sitagliptin metabolitleri olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve bunlarınsitagliptinin plazma DDP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunmadığı düşünülmektedir.

İnvitro

çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğununCYP2C8'in katkısıyla CYP3A4'de olduğunu göstermektedir.

İn vitro

veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri olan CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6'nin inhibitörü olmadığını ve CYP3A4'ün ve CYP1A2'nin indükleyicisi olmadığınıgöstermiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı kişilere [¹⁴C] ile işaretli sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100'ünün dozajdan sonraki 1 hafta içerisinde feçes (%13) veya idrarla (%87)eliminasyonu görülmüştür. 100 mg dozun oral yoldan alınmasını takiben oluşan görünen

15/19

terminal t/ yaklaşık 12.4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klirens yaklaşık 350 mL/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla olur. Sitagliptin, renal eliminasyonda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3'ün (hOAT-3) bir substratıdır. Sitagliptinin transportunda hOAT-3'ün klinik olarak ilgisi henüzanlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımına aracılık edebilen p-glikoproteininin desubstratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin, sitagliptinin renal atılımınıazaltmaz. Sitagliptin OCT2, OAT1 veya PEPT1/2 transporterleri için substrat değildir.Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 gM) veya p-glikoprotein(250 gM'ye kadar) aracılı transportu

in vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Sitagliptin farmakokinetikleri sağlıklı gönüllüler ve tip 2 diyabet hastaları arasında genel olarak benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Tek doz, açık etiketli bir çalışmada sitagliptinin azaltılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışmada yer alan hafif, orta ve ciddi derecedeböbrek yetmezliği olan ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalar dahiledilmiştir. Buna ilave olarak, tip 2 diyabetli ve hafif, orta şiddette veya şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda (SEBH dahil) böbrek yetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiğiüzerindeki etkileri, popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.

Normal sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, sitagliptinin plazma EAA'sı hafif böbrek yetmezliği (eGFR > 60 ila <90 mL / dak) ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR > 45 ila< 60 mL/dk) sırasıyla yaklaşık 1,2 kat ve 1,6 kat artmıştır. Bu büyüklükteki artışlar klinik olarakanlamlı olmadığı için, bu hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Sitagliptinin plazma EAA'sı hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı olan hastalar dahil orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR > 30 ila <45 mL / dak) olan hastalarda yaklaşık 2 kat,ciddi böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL / dak) olan hastalarda yaklaşık 4 kat artmıştır.

Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır. Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3-4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13,5 oranında atılım olur.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardakine benzer plazma sitagliptin konsantrasyonlarına ulaşmak için eGFR < 45 ml/dk olan hastalarda daha düşük dozların kullanılması tavsiye edilir(bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli (Child-Pugh skor <9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır (Child-Pugh skor >9). Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

16/19

Yaşlılar:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri temel alındığında, yaşın sitagliptininfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığı görülmektedir. Yaşlı kişilerde(65-80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha fazlaolduğu görülmüştür.

Çocuklar:

Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg ve 200 mg) tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarlıEAA'sı (AUC=Eğri Altında Kalan Alan), 100 mg doz için tip 2 diyabetli yetişkin hastalarakıyasla yaklaşık ⁰%18 daha düşüktür. Bu, 50 mg ve 100 mg doz arasındaki düz farmakokinetikve farmakodinamik ilişkisine dayalı olarak yetişkin hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı birfark görülmemektedir. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışmayapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri:

Vücut kütle indeksini (VKI), ırk ve cinsiyeti temel alan bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine ve Faz Ifarmakokinetik verilerin birleştirilmiş analizine dayanarak, bu hasta özelliklerininsitagliptinin farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediğidüzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinikmaruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerdeanormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etkisaptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemibilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısındaartış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibitedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalımdüzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlardahistolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon dagözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat dahayüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarınıninsidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplaziindüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinininsidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonderolarak görülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat)nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

17/19

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının(eksik, hipoplastik ve bağlı olmayan (serbest) kaburga kemiği) insidansında tedaviye bağlıhafif bir artış olduğunu göstermiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilikaralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir.Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E 460)

Susuz dibazik kalsiyum fosfat (E 341)

Kroskarmelloz sodyum (E 468)

Magnezyum stearat (E 470b)

Sodyum stearil fumarat

Film kaplama

Polivinil alkol

Polietilen glikol (makrogol 3350)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E 171)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Sarı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 14 ve 28 film kaplı tablet içeren PVDC blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

18/19

7. RUHSAT SAHİBİ

Maya Tıbbi Ürünler Tic. Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat: 13 Levent 34394 İstanbulTel : 0212 336 10 00Faks : 0212 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

2015/880

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.10.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 10.08.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ