Klacid Mr 500 Mg Değiştirilmiş Salım Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLACİD MR 500 mg Değiştirilmiş Salım Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Klaritromisin 500 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum aljinat 120 mg

Sodyum kalsiyum aljinat 15 mg

Laktoz (sığır kaynaklı) 115 mg

Dye Yellow ( Kinolon sarısı ) E104 1.23 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

500 mg klaritromisin içeren sarı, oval şeklinde modifiye salım tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

Klacid MR yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Endikasyonları:

- Üst solunum yolu enfeksiyonları (örn. sinüzit, farenjit)

- Alt solunum yolu enfeksiyonları (örn. akut ve kronik bronşit, pnömoni)

- Hafif ve orta şiddette cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları (örn. folikülit, selülit,erizipel).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Erişkinler:Uygulama sıklığı ve süresi:

Normal tedavi süresi 6 ila 14 gündür.

Uygulama şekli:

Tablet bütün olarak kırılmadan ve çiğnenmeden her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Anlamlı böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak.'dan az olan) kullanılmamalıdır, çünkü bu ürün verilirken uygun klaritromisin dozunun azaltılmasımümkün değildir. Bu hasta popülasyonunda klaritromisin hemen salımlı tabletlerikullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin dozu yarısı oranında azaltılmalıdır;günde bir kez 250 mg veya şiddetli enfeksiyonlarda günde 2 kez 250 mg gibi. Buhastalarda tedavi 14 günden fazla uzatılmamalıdır.

Orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 - 60 ml/dak), günde en çok bir klaritromisin değiştirilmiş salım tablet olacak şekilde doz %50azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. 6 aylık ila 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediatrik süspansiyonu kullanılarak klinikçalışmalar yapılmıştır. Bu nedenle, 12 yaşın altındaki çocuklarda süspansiyonformları kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Klacid MR 500 mg tablette doz günlük 500 mg' ın altına düşürülemeyeceğinden, Klacid MR tablet, kreatinin klerensi 30 ml/dak.dan az olan hastalarda kontrendikedir.Bu hasta popülasyonunda, klaritromisinin diğer formülasyonları kullanılabilir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir:astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve

terfenadin (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin veya dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin lomitapid ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalaraverilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.5.).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatinveya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin elektrolit bozuklukları (QT aralık uzaması riskinden ötürü hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar ve risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta veşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile, sarılıkla veya sarılık olmaksızın, artmış karaciğer enzimleri ve hepatoselüller ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğerfonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilirve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir ya da diğerhepatotoksik ilaçlar kullanılmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar,kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyikeserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit ediciye kadardeğişkenlik gösterebilir.

Clostridium diffieileC. diffieile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğeyol açar. CDİD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalardadikkate alınmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumunun bildirilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle

endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyolojik test yapılmalı ve uygun tedavi başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayanilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda miyastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin:

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleribulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin birlikte kullanımında dikkatli olunması önerilir (Bkz.Bölüm 4.5).

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasındavestibüler ve işitsel fonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve torsades de pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzeremakrolidlerle tedavide gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ventriküler aritmi (torsades depointes dahil) ve QT uzaması riskinin artmasından ötürü, astemizol, sisaprid,domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalar; hipomagnezemi veyahipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalar; ve QT uzaması veya ventrikülerkardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanılması kontrendikedir.(Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden öncefayda ve risk dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarakönemli derecede bradikardisi olan hastalar;

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer ilaçları aynı anda kullananhastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin dedahil olmak üzere makrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsüve kardiyovasküler ölüm riski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken,bu bulgular ve tedavinin faydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş

hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisindeendike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiğidiğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığıveya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:

Streptococeus pneumoniae

'nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testiyapılması önemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ekantibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

kaynaklıenfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarıile penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermalnekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisikesilmeli ve hemen uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir.Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3Ametabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir(Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatliizlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz.Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INRve protrombin zamanı sık izlenmelidir.

Klaritromisinin dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığı durumlarda, özellikle kanama riski yüksekhastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyonmeydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

Yardımcı maddeler

KLACİD MR 500 mg tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar builacı kullanmamalıdır.

KLACİD MR 500 mg her tablette 15.3mg (0.665mmol) sodyum içerir. Hasta günde 2 tablet KLACİD MR 500 mg kullandığında (toplam sodyum miktarı 30.6 mgolacaktır). DSÖ'nün bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 gr sodyumalımının %1.5'ine eşdeğerdir.

Bu ürün bir azo boyar madde olan “FDC Yellow 6” içerdiğinden alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla

kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin vepimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini yükselttikleri ve bu artışın bazen QT uzaması, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.3) 14 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin veterfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin2-3 kat artması ve klinik olarak saptanabilir bir etkiye yol açmayan QT uzaması ile

sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri

Pazarlama sonrası raporlar, klaritromisinin ergotamin ya da dihidroergotamin ile eş zamanlı olarak uygulanmasının, ekstremiteler ve merkezi sinir sistemi dahil diğerdokularda iskemi ve vazospazm karakterize akut ergo toksisitesiyle ilişkili olduğunugöstermektedir. Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesikontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam

Midazolam, klaritromisin tabletleri (günde iki kez 500 mg olmak üzere) ile birlikte uygulandığında, midazolamın oral uygulamasından sonra midazolamın EAA değeri 7kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılması kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlıtedavinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskiniarttırması nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlıolarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin iletedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile tedaviye araverilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı endüşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti vesemptomları açısından izlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri CYP3A indükleyici ilaçlar

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğininazalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca,CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisininCYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. kullanılanCYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlıkullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalaraküveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçişgerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını

hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılıkgösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim indükleyicilerin verilmesiyleamaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplamaktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleridüşünülmelidir.

Flukonazol

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimumkonsantrasyonu (C

min

) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarındaartmıştır. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir.Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saat ara ile 200 mg ritonavir ve 12 saat ara ile 500 mg klaritromisinin eşzamanlıkullanıldığı bir farmakokinetik çalışma klaritromisin metabolizmasında belirginbaskılanmayı göstermiştir. Ritonavir ile birlikte kullanıldığında klaritromisin C

maksminCRCR

<30 ml/dak. olan şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. Günde 1 g üzerindeki klaritromisin dozları ritonavir ileuygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakolojik bir artırıcı olarak kullanıldığında benzerdoz ayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. aşağıdaki bölüm Çift yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri CYP3A kaynaklı etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hemterapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlarlailişkili olabilir.

CYP3A substratları olan astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler

fibrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmi riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin kullanımı ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn.lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor ve ranolazin ile kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Belirgin olarak transaminaz artışı potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından genişçaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolizeedilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakındanizlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir (ancak bu liste kapsamlı değildir):alprazolam, karbamazepin, silostazol, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, metadon,metilprednizolon, midazolam (intravenöz), oral omeprazol, oral antikoagülanlar (örn.varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), kinidin,rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450sistemi içindeki diğer izozimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlararasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ilebirlikte klaritromisin verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografiile izlem gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serumdüzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinindisopiramid ile birlikte kullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir.Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışma sonuçları bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında orta dereceli fakat istatistiksel olarak anlamlı (p<<0.05) teofilin ya da karbamazepin düzeyartışı göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (8 saatte bir 500 mg) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları

klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir (C

maks0-24ı/2

sırası ile %30, %89 ve %34). Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlikgastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin,özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A, klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmışfosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ilebirlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılmasıdüşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk içintespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubundaCYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodinkonsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri,örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı,varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oralverilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenözmidazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamınpresistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ile uygulanmasındaoral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır. Aynıönlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için deuygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler(temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemlietkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali vekonfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısındanizlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Aminoglikozitler:

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veyaCYP3A'nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin temasında artışa yol açabilir(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflnx transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir.Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafındaninhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlıolarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlamasonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcülaritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir.Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksinkonsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin

HlV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir.Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, buetkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucuönlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veyadideoksinozin alan paediyatrik HlV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşimklaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkinspontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ileeşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerininartışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve Klorokin

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortaliteriskinde artış ile ilişikli olduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyelinedeniyle, diğer makrolidlerle hidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımındaklaritromisin reçete ederken faydalar ve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisinemaruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya veatazanavirin EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik

penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olanhastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleriile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırkendikkatli olunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanalblokerlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birliktealan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamışfarmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirinortalama sabit durum eğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C

max

)tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. KlaritromisinAUC ve Cmax değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 dahayüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlardasınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerekyoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsiletmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ilebirlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyeletkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Ritonavir).

Oral kontraseptif kullanan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama meydana gelmesi halinde kontraseptiflerin etkisini yitirebileceği olduğu konusunda uyarılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Oral kontraseptif kullanan hastalar; ishal, kusma veya ani kanama meydana gelmesi halinde kontraseptiflerin etkisini yitirebileceği konusunda uyarılmalıdır. Kondom gibiilave önlemlerin alınması gerekebilir.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Hayvan çalışmaları ve insanlardaki deneyimlerin değişken sonuçlarına dayanarakembriyofetal gelişim üzerine olumsuz etki olasılığı gözardı edilemez. Birinci ve ikincitrimesterde klaritromisine maruziyeti değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalara göreantibiyotik kullanmayan veya başka bir antibiyotik kullananlara göre düşük yapmariskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Majör konjenital malformasyon riskineilişkin mevcut çalışmalar hamilelik sırasında klaritromisinin de dahil olduğumakrolitlerin kullanımına dair çelişkili sonuçlar sunar. Bu nedenle, KLACID MRTabletin dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılmasıönerilmez (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne küçük miktarlarda geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anneağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sinin geçeceği tahminedilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir zararlı etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortayaçıkma potansiyeli hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkatealınmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

a)Güvenlilikprofili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tatdeğişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolidantibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonlarıarasında anlamlı fark bulunmamıştır.

b)Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/|,.000 ila < 1/100) ve bilinmiyor (pazarlama sonrasıdeneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her birsıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göresunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (> 1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100)	Bilinmiyor (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Selülit,¹ kandidiazis, gastroenterit²,enfeksiyon³vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, nötropeni⁴, trombositemi³, eozinofili⁴	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktoid reaksiyon¹, hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete, sinirlilik³	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu⁵, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı, tat bozukluğu	Bilinç kaybı¹, diskinezi¹, baş dönmesi, somnolans⁵, tremor	Konvülsiyon, agözi, parosmi,anosmi, parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak arrest¹, atrial fibrilasyon¹,elektrokardiyogramdauzamış QT,ekstrasistoller¹,palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon

Vasküler hastalıklar		Vazodilatasyon¹		Hemoraji⁸
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Astım¹, epistaksis², pulmoner emboli¹
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma, dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Özafajit¹, gastroözofageal reflü hastalığı², gastrit,proktalji², stomatit,glossit, abdominalgerginlik⁴, konstipasyon, ağız kuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz⁴, hepatit⁴, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı, gamaglutamiltransferazartışı⁴	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Bülloz dermatit¹, pruritus, ürtiker,makülopapüllerdöküntü³	Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (örn. akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP),Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemik semptomlu ilaç döküntüsü(DRESS), akne
Kas iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları			Kas spazmları³, kas iskelet sertliği¹,miyalji²	Rabdomiyoliz^2,6, miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Kanda kreatinin artışı¹, kanda üreartışı¹	Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Enjeksiyon yerinde flebit¹	Enjeksiyon yerinde ağrı¹,enjeksiyonyerindeenflamasyon¹	Halsizlik⁴, pireksi³, asteni, göğüs ağrısı⁴,titreme⁴, yorgunluk⁴

¹ Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaçreaksiyonları

Araştırmalar

Anormal albümin globulin oranı¹,kanda alkalin fosfatazartışı⁴, kanda laktatdehidrogenaz artışı⁴

Uluslararası normalleştirilmişoran artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar

² Yalnızca değiştirilmiş salım tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaçreaksiyonları

³ Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaçreaksiyonları

⁴ Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları^5,6 Bkz. Bölüm c)

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zamanmümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavigünü olarak hesaplanmıştır.

C.Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde enflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya dakolostomi dahil) ya da fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalardaortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir.Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumunda düzelme olmayan hastaların farklı birklaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya da başka bir antibiyotikkullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş aralığındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyonü kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklarklaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine

benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisinuygulamasıyla ilgili olması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün YetmezlikVirüsü) hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmekgenellikle zordur.

1.000 mg ve J.0OO mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tatdeğişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duymabozukluğu, Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum GlutamikPürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Dah

a düşüdisp

ne, insomni veağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından fl.000 mg ve (.000 mg tedavisiarasında fark saptanmazken, günlük (.000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlüktoplam 1.000 mg ya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısınormalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kan ürenitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4.000 mg doz grubunda beyaz kanhücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klaritromisinin aşırı miktarlarda alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış ve mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi gözlenmiştir.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerleolduğu gibi, klaritromisinin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya periton diyalizindenetkilenmesi beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanmayoluyla aktif amino asitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakterideintrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-(R)-hidroksi metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit

mycobaeterium spp.Haemophilus influenza''ya

karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler

:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcusagalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:

Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae;

Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:

Mycoplasmapneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar

:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacteriumfortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar

:Clostridium perfringensPropionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae;Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella)catarrhalis; Neisseria gonorrhoeaeDuyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Staphyloeoeeus spp.	1 mg/L	2 mg/L
Streptocoeeus A, B, C ve G	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia	0,5 mg/L	0,5 mg/L
Yiridans grubu streptococcus	YK (yetersiz kanıt)	YK (yetersiz kanıt)
Haemophilus spp.	1 mg/L	32 mg/L
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/L	0,5 mg/L¹
Helicobacter pylori	0,25 mg/L¹	0,5 mg/L

¹ Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulanan değiştirilmiş salım klaritromisinin kinetiği yetişkin insanlarda çalışılmış ve klaritromisin 250 mg ve 500 mg hızlı salımlı tablet ile karşılaştırılmıştır.Toplam günlük doz eşit olduğunda emilim oranı eşdeğer bulunmuştur. Mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Beklenmedik birikim saptanmamıştır ya da çokazdır. Çoklu dozdan sonra metabolik dağılımı hiçbir türde değişmemiştir. Emilimineşdeğer bulunması temelinde aşağıdaki

in vitroin vİvo

veriler değiştirilmiş salımformülasyona uygulanabilir.

Dağılım

İn vitro

çalışmalara göre, insan plazmasında klaritromisinin proteine bağlanma oranı, 0,45-4,5 mcg/ml'lik konsantrasyonlarda, yaklaşık %70'dir. 45 mcg/mL plazmakonsantrasyonunda bağlanmada %41 azalma bağlanma bölgelerinde doygunlukolduğunu gösterir fakat bu yalnızca terapötik ilaç konsantrasyonlarının çok üzerindekikonsantrasyonlarda ortaya çıkar.

İn vivo

koşullarda klaritromisin konsantrasyonu merkezi sinir sistemi dışındaki tüm dokularda dolaşımdaki ilaç düzeyinin birkaç katı yüksektir. En yüksek klaritromisinkonsantrasyonları genellikle doku/plazma oranının 10 ila 20 olduğu akciğer vekaraciğer dokularında bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Klaritromisin dozunun yaklaşık %40'ı üriner yolla atılır. Feçesle eliminasyon yaklaşık %30'dur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum :

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir. Günde bir defa 500 mg değiştirilmiş salım klaritromisin tabletleri verilen tok kişilerde, klaritromisin ve 14-hidroksiklaritromisinin kararlı durum pik plazma konsantrasyonları sırasıyla 1,3 ve

0,48 mcg/mL'dir. Klaritromisin değiştirilmiş salım tablet bir defada 1000 mg uygulandığında klaritromisin ve hidroksi-metabolitinin kararlı durum değerlerisırasıyla 2,4 mcg/ml ve 0,67 mcg/ml'dir. Ana ilaç ve metabolitinin eliminasyon yarıömürleri sırasıyla yaklaşık 5,3 ve 7,7 saattir. Klaritromisin ve hidroksilli metabolitiningörünen yarı ömürleri yüksek dozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz çalışmalarında klaritromisin toksisitesi tedavi dozu ve süresi ile ilgili olmuştur. Tüm türlerde primer hedef organ karaciğer olup köpek ve maymunlardahepatik lezyonlar 14 gün sonra gözlenmiştir. Bu toksisite ile ilişkili sistemikmaruziyet düzeyleri bilinmemektedir fakat toksik mg/kg dozlar hasta tedavisi içinönerilen dozlardan daha yüksek olmuştur.

İn vitroin vİvo

testlerde klaritromisinin mutajenik potansiyeline ilişkin kanıt gözlenmemiştir.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite

Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e kadar (açık böbrek toksisitesi ile ilişkili en yüksek doz) oral dozlarda gerçekleştirilen çalışmalar, erkek fertilitesi üzerinde klaritromisine bağlıadvers etkilere dair hiçbir kanıt göstermemiştir. Bu doz, 60 kg'lık bir birey için mg/m²bazında, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 5 katı olan insan eşdeğer dozunakarşılık gelir.

Dişi sıçanlarda yapılan doğurganlık ve üreme çalışmaları, günlük 150 mg/kg/gün dozunun (test edilen en yüksek doz), östrus döngüsü, doğurganlık, yavruların sayısı vecanlılığı ve doğum üzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmadığını göstermiştir.Sıçanlar (Wistar ve Sprague-Dawley), tavşanlar (Yeni Zelanda Beyazı) vesinomolgous maymunları, mg/m² bazında maksimum önerilen insan dozunun 1.5, 2.4ve 1.5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda klaritromisinden herhangi birteratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküleranormali insidansı göstermiştir. Farelerde yapılan iki çalışmada 60 kg'lık birey içinmaksimum önerilen insan dozunun 5 katına yakın kullanımda değişken insidansta(%3'den %30'a) damak yarığı ve maymunlarda embriyonik kayıp görülmüştür; fakatbu dozlar anneler için açık biçimde toksik olan dozlardadır.

Hasta tedavisi için önerilen dozlarda olabileceği düşünülen başka bir toksikolojik bulgu bildirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Anhidr sitrik asit Sodyum aljinatSodyum kalsiyum aljinatLaktoz* (sığır kaynaklı)

Povidon R30 Talk

Stearik asit Magnezyum stearatMetilhidroksi propil selüloz 6cpsPolietilen glikol 400Polietilen glikol 8000Titanyum dioksid (E711)

Dye Yellow (Kinolon sarısı) E104 ** Aluminyum lakSorbik AsitEtanol***

Saf su***

* Klaritromisin miktarı etkin maddenin potensine göre değişebilir. Teorik tablet ağırlığının sağlanmasında, laktoz klaritromisin miktarına göre ayarlanır.

** Bu ürün bir azo boyar madde olan kinolon sarısı içerdiğinden alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

*** Kurutma prosesi esnasında giderilir.

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kutusunda muhafaza ediniz. Işıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir tablette 500 mg klaritromisin içerir. Bir kutuda 7 tablet, 14 tablet ve 20 tablet olmak üzere üç şekilde satışa sunulmuştur. Alüminyum folyo ile PVC/PVDC'denoluşan blister ambalaj; kutu; kullanma talimatı

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abbott Laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti.,

Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, 34768 Ümraniye -İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/146

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 08.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -