Sevikar 40 Mg/10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEVİKAR® 40 mg/10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil 40 mg

Amlodipin besilat 13,888 mg (10 mg amlodipine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 10 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Bir yüzünde C77 yazılı, kahverengimsi kırmızı, yuvarlak film tablet, 8 mm.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde; olmesartan ya da amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

SEVİKAR^® için önerilen doz günde bir tablettir.

SEVİKAR® 40 mg/10 mg, SEVİKAR® 40 mg/5 mg ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda uygulanabilir.

Sabit kombinasyona geçmeden önce bileşenlerin monoterapi için kullanılan dozlarının basamaklı titrasyonu önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapiden sabitkombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve amlodipin alan hastalara kolaylık için, aynı bileşen dozlarını içeren SEVİKAR® tabletlere geçiş yaptırılabilir.

SEVİKAR^® yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

0

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 20-60 mL/dak) olan hastalardaki maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta grubunda daha yüksekdozların kullanımındaki sınırlı deneyimden dolayı, günde bir kez 20 mg olmesartanmedoksomil düzeyindedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dak)olan hastalarda SEVİKAR® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

SEVİKAR® hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir kez 20 mg'ıgeçmemelidir. Diüretikler ve/veya diğer antihipertansif ilaçlardan (ilaçlar) alan vehepatik bozukluğu bulunan hastalarda, kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakındanizlenmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartanmedoksomil kullanımı ile ilgili deneyim yoktur.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin de yarılanma ömrü, karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda uzamıştır ve doz önerileri belirlenmemiştir.SEVİKAR® bundan dolayı bu hastalarda dikkatli olarak uygulanmalıdır. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipinin farmakokinetiği ile ilgili çalışmayoktur. Karaciğer işlevleri bozulmuş olan hastalarda amlodipin en düşük doz ilekullanılmaya başlanmalı ve yavaş yavaş doz artırımına gidilmelidir. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda SEVİKAR® kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda SEVİKAR®'ın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

(65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalar için önerilen dozun değiştirilmesine genellikle ihtiyaç duyulmaz (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Eğer 40 mg olmesartan medoksomil günlük maksimum dozuna çıkmaya ihtiyaç duyulursakan basıncı yakından takip edilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin ve diğer yardımcı maddelerinherhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

- Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

- Şiddetli karaciğer yetmezliği ve biliyer obstrüksiyon (bkz. Bölüm 5.2).

- SEVİKAR® ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1). ²

Amlodipin bileşeninden dolayı SEVİKAR® aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

- şiddetli hipotansiyon.

- şok (kardiyojenik şok da dahil olmak üzere).

- sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (obstrüksiyonu) (örn. ileri derecede aort stenozu).

- akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalpyetmezliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum azalması olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatikhipotansiyon gelişebilir. SEVİKAR® uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesiveya yakın tıbbi takip tedavinin başlangıcında önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimulasyonu ile bağlantılı diğer durumlar: Vasküler tonüsü ve renal fonksiyonu ağırlıklı olarak renin-anjiyotensin-aldosteronsisteminin aktivitesi üzerine dayanan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliğiveya renal arter stenozu gibi altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) anjiyotensin IIreseptör antagonistleri gibi bu sistemi etkileyen diğer ilaçlar ile tedavi, akuthipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde,ciddi hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

SEVİKAR® renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. SEVİKAR®'ın kullanımıciddi renal yetmezliği olan hastalarda önerilmez (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2). Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veyason-dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 12 mL/dak)SEVİKAR^® kullanımı ile ilgili deneyim yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hepatik yetmezlik:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruziyet, artar (bkz. Bölüm 5.2). Hafif ile orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalardaSEVİKAR® uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta derecede yetmezliği olanhastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.2). ¹

Hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipin en düşük doz aralığında başlatılmalı ve hem başlangıç tedavisinde hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.SEVİKAR®'ın kullanımı ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda kontendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Hiperkalemi:

Özellikle renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği bulunması durumunda, diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, tedavisüresince hiperkalemi gelişebilir (bkz. Bölüm 4.5). Risk altındaki hastalarda serumpotasyum seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı olarak potasyum takviyesi, potasyum-tutucu diüretikler, potasyum içeren tuzlar veya potasyum seviyelerini artırabilen diğer ilaçların (heparin vb.) kullanımındadikkatli kullanım ve potasyum seviyelerinin sık olarak izlenmesi gerekir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, SEVİKAR® ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: SEVİKAR®'ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi,aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatibulunan hastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermeyecektir. Bunedenle SEVİKAR®'ın bu hasta grubunda kullanımı önerilmez.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak duyarlı bireylerde renal fonksiyonda değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanabilen ciddi kalp yetmezliği olanhastalarda anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptörantagonistleri ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renalyetmezlik ve/veya ölüm ile ilişkilendirilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli, plasebo kontrollü bir çalışmada(NYHA III ve IV), pulmoner ödem görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipingrubunda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyumkanal blokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestifkalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen bir lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli,kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villözatrofi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse vebaşka belirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden ³başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsabaşka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, SEVİKAR®'ın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah olmayan hastalara kıyasla,muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşük-renin durumunun daha yüksekprevalansından ötürü olmak üzere daha düşük olabilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğudüşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmışgüvenlilik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebeliktanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhaldurdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması, miyokardinfarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

SEVİKARkombinasyonu ile ilgili bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenlerDiğer antihipertansif ilaçlar:

SEVİKAR®'ın kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların (örn. alfa blokörler, diüretikler) eş zamanlı kulllanımı ile artabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren

:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldesteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıktahipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliğidahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen ilaçlar: ⁴

Potasyum-tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuzlar veya serum potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (örn. Heparin, ADE inhibitörleri) eşzamanlı kullanımı serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Eğerpotasyum seviyelerini etkileyen ilaçlar SEVİKAR® ile birlikte reçeteleneceksepotasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Lityum:

Lityumun ADE ile ve nadiren olmak üzere anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda serum lityum konsantrasyonlarında geriyedöndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle SEVİKAR® ve lityumun eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). SEVİKAR® ve lityumun eşzamanlıkullanımı gerekliyse serum lityum seviyelerinin dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ içeren non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak uygulandığında antihipertansif etkide azalma gerçekleşebilir. Ayrıca anjiyotensin II reseptörantagonistleri ve NSAİİ'lerin eş zamanlı kullanımı renal fonksiyonun kötüleşme riskiniarttırabilir ve serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir. Bu nedenle böyle bir eşzamanlı tedavinin başlangıcında renal fonksiyonun izlenmesi ve bunun yanındahastanın yeterli düzeyde sıvı takviyesi önerilir.

Safra asidi bağlayıcı (sekestran) kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önceuygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelamhidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Ek bilgi

Antiasid (alüminyum magnesyum hidroksit) ile tedavi sonrası, olmesartanın biyoyararlanımında düşük miktarda azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomil, varfarinin farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkigöstermemiştir.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

ortamda klinik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermemiştir. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşükdüzeyde olmuştur. Olmesartan ve yukarıdaki P450 enzimleri tarafından metabolizeedilen ilaçlar arasında, klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez. ⁵

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir.Artan hipotansyon riski vardır. Bu nedenle, hastaların yakın takibi önerilir ve dozayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri(örn., rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kanbasıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncını düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiyeedilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlemlenmiştir. Hiperkalemi riskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olanhastalarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanalblokörleriyle birlikte eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, veya varfarinin farmakokinetikleri üzerinde bir etki göstermediği görülmüştür.

Simvastatin:

10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında simvastatin maruziyetinde%77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mgolarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi görenbir hastaya amlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi vegerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanması gerekir. ⁶

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. MTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımıile amlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lıkbir artış gözlemlenmiştir. SEVİKAR®'ın siklosporin ile birlikte uygulanmasısiklosporin maruziyetini artırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukurdüzeyleri izlenmeli ve gerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe hastalarda SEVİKAR® kullanımı hakkında veri yoktur. Hayvan üreme toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Olmesartan medoksomil (SEVİKAR®'ın etkin maddesi)

Gebelikte antiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir;ancak riskte küçük bir artış olduğu göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptörantagonistlerinin riski ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfıiçin de benzer riskler ortaya çıkabilir. Anjiyotensin II reseptör antagonist ile tedaviyedevam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebeliktekullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profiline sahip alternatif anti-hipertansiftedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptörantagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavibaşlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksisitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden itibaren gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyonun ve kafatasının ultrason incelemeleriönerilir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlarhipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). ⁷

Amlodipin (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

Maruziyet bulunan gebeliklerden elde edilen sınırlı veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunugöstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir.

Sonuç olarak SEVİKAR® gebelik süresince kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

SEVİKAR®'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir

.Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneğiüzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan birçalışmada, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SEVİKAR® araç veya makine kullanımı becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etki gösterebilir. Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisinietkileyebilen baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik ortaya çıkabilir. Özellikletedavinin başlangıcında dikkat edilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

SEVİKAR® tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik ödem (%11,3), baş ağrısı (%5,3) ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir (%4,5).

Klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda SEVİKAR® kullanımı ile ilişkili advers reaksiyonlar ve içerdiği etkin maddeler olanolmesartan medoksomil ve amlodipinin bilinen güvenlilik profillerine dayalı adversreaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. ⁸

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (> 1/10000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyonlar Sıklık Olmesartan/Amlodipin kombinasyonu Olmesartan Amlodipin Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökositopeni Çok seyrek Trombositopeni Yaygın olmayan Çok seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyonlar / İlaca aşırıduyarlılık Seyrek Çok seyrek Anafilaktik reaksiyon Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi Çok seyrek Hiperkalemi Yaygın olmayan Seyrek Hipertrigliseridemi Yaygın Hiperürisemi Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Konfüzyon Seyrek Depresyon Yaygın olmayan Uykusuzluk Yaygın olmayan Huzursuzluk Yaygın olmayan Libidoda düşme Yaygın olmayan Ruh hali değişiklikleri(anksiyete de dahilolmak üzere) Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesini de içeren sersemlik hali Yaygın Yaygın Yaygın Disguzi Yaygın olmayan Baş ağrısı Yaygın Yaygın Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında) Hipertoni Çok seyrek Hipoestezi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Letarji Yaygın olmayan Parestezi Yaygın olmayan Yaygın olmayan Periferik nöropati Çok seyrek

9

	Postural baş dönmesi	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları			Yaygın olmayan
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop	Seyrek		Yaygın olmayan
	Tremor			Yaygın olmayan
	Ekstrapiramidal bozukluk			Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi de dahilolmak üzere)			Yaygın
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektoris alevlenmeleri de dahil olmak üzere)
	Aritmi (bradikardi, vertriküler taşikardive atriyal fibrilasyondahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
	Miyokardiyal enfarktüs			Çok seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan		Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Seyrek		Yaygın
	Vaskülit			Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın olmayan		Yaygın
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın

10

Gastrointestinal hastalıklar	Barsak alışkanlıklarında değişiklik (diyare vekonstipasyon dahilolmak üzere)			Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın olmayan
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastroenterit		Yaygın
	Gingival hiperplazi			Çok seyrek
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Çok seyrek
	Üst karın ağrısı	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sprue-benzeri enteropati (bkz.Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-biliyer hastalıklar	Karaciğer enzimlerinde artma		Yaygın	Çok seyrek (genelliklekolestazlauyumlu)
	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık			Çok seyrek
	Otoimmün hepatit*		Bilinmiyor
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Alopesi			Yaygın olmayan
	Anjiyonörotik ödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eksantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfoliyatif dermatit			Çok seyrek
	Hiperhidroz			Yaygın olmayan
	Fotosensitivite			Çok seyrek
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek

11

Deri döküntüleri Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Deride renk değişimi Yaygın olmayan Steven-Johnson sendromu Çok seyrek Toksik epidermal nekroliz Bilinmiyor Ürtiker Seyrek Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokuve kemik hastalıkları Ayak bileklerinde şişme Yaygın Artralji Yaygın olmayan Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Kas spazmı Yaygın olmayan Seyrek Yaygın Miyalji Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan İskelet ağrısı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Akut böbrek yetmezliği Seyrek Hematüri Yaygın İdrar yapma sıklığında artış Yaygın olmayan İşeme bozuklukları Yaygın olmayan Noktüri Yaygın olmayan Pollaküri Yaygın olmayan Böbrek yetmezliği Seyrek İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon / impotans Yaygın olmayan Yaygın olmayan Jinekomasti Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Asteni Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın olmayan Yüzde ödem Seyrek Yaygın olmayan Bitkinlik Yaygın Yaygın Yaygın Grip benzeri semptomlar Yaygın

12

Letarji Seyrek Kırgınlık Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ödem Yaygın Çok yaygın Ağrı Yaygın Yaygın olmayan Periferik ödem Yaygın Yaygın Gode bırakan ödem Yaygın Araştırmalar Kan kreatinin seviyesinde artma Yaygın olmayan Seyrek Kan kreatin fosfokinazseviyesinde artma Yaygın Kan potasyum seviyesinde azalma Yaygın olmayan Kan üre seviyesinde artma Yaygın Kan ürik asit seviyesinde artma Yaygın olmayan Gama glutamil transferazseviyesinde artma Yaygın olmayan Vücut ağırlığında azalma Yaygın olmayan Vücut ağırlığında artma Yaygın olmayan

*Pazarlama sonrasında olmesartanın kesilmesiyle birkaç ay ila yıl gecikmeli, geri dönüşümlü otoimmün hepatit vakalan bildirilmiştir.

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyaliz vakaları bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi olan hastalarda, münferitekstrapiramidal sendrom vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr <http://www.titck.gov.tr/> ; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

SEVİKAR®'ın doz aşımıyla ilgili deneyim yoktur. Olmesartan medoksomil doz aşımının en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatik (vagal) uyarıgelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir. Amlodipinin doz aşımının aşırı periferikvazodilatasyon ile belirgin hipotansiyona ve muhtemelen bir refleks taşikardiye nedenolması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varan düzeylerdebelirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

13

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem nadiren amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak rapor edilmiştir, bu da gecikmeli bir başlangıçla (sindirimden 24-48 saat sonra)ortaya çıkabilir ve solunum desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini idameettirmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörlerolabilir.

Tedavi:

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı deneklerde amlodipinin alımından hemen sonra veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömüruygulamasının amlodipin emilimini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir.

SEVİKAR®'ın doz aşımına bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesindenyukarı kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmaküzere aktif kardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyumglukonat, kalsiyum kanal blokörünün etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalıolabilir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartanın diyaliz edilebilme durumu bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri

ATC kodu C09DB02.

Etki mekanizması:

SEVİKAR® anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ve kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin besilat bileşiklerinin kombinasyonudur. Buetkin maddelerin kombinasyonu, her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan dahafazla düzeyde kan basıncı düşüşü sağlayan aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sekiz hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, faktöriyel tasarımlı, 1940 hastanın katıldığı bir çalışmada (%71 beyaz ırk ve %29 beyaz ırktan değil),SEVİKAR®'ın kombinasyon dozlarının hepsinde uygulanan kombinasyon tedavisidiyastolik ve sistolik kan basınçlarında monoterapi bileşenlerine kıyasla anlamlı olarakdaha fazla düşüş sağlamıştır. Sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama değişim dozabağlıdır: -24/ -14 mmHg (20/5 mg kombinasyonu), -25/ -16 mmHg (40/5 mgkombinasyonu) ve -30/ -19 mmHg (40/10 mg kombinasyonu).

14

SEVİKAR® 40 mg/5 mg, oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını SEVİKAR® 20 mg/5 mg'dan 2,5/1,7 mmHg daha fazla düşürmüştür. Benzer şekildeSEVİKAR® 40 mg/10 mg oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncınıSEVİKAR® 40 mg/5 mg'dan 4,7/3,5 mmHg daha fazla düşürmüştür.

Hedeflenen kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı SEVİKAR® 20 mg/5 mg, 40 mg/5mg ve 40 mg/10 mg için sırasıyla %42,5, %51,0 ve %49,1 olmuştur.

SEVİKAR®'ın antihipertansif etkisinin çoğunluğu genellikle tedavinin ilk 2 haftasında elde edilmiştir.

İkinci bir çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışmada, 8 hafta süreyle 20 mg olmesartan medoksomil monoterapisi ile kan basıncı yeterli olarak kontrol altınaalınamamış beyaz ırktan hastalarda tedaviye amlodipin eklenmesinin etkinliğideğerlendirilmiştir.

Sadece 20 mg olmesartan medoksomil almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı, ilave 8 haftalık tedavi ile -10,6/ -7,8 mmHg düzeyinde azalmıştır. Sekizhafta için 5 mg amlodipin eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında 16,2/ 10,6mmHg düzeyinde bir azalma ile sonuçlanmıştır (p = 0,0006).

Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı 20/5 mg kombinasyonu için%44,5 iken 20 mg olmesartan medoksomil için %28,5'dir.

Ayrı bir çalışmada, 8 hafta süreyle 5 mg amlodipin monoterapisi ile kan basınçları yeterli olarak kontrol altına alınamayan beyaz ırktan hastalarda olmesartanmedoksomilin çeşitli dozlarının tedaviye eklenmesi değerlendirilmiştir. Sadece 5 mgamlodipin almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı ilave bir 8 haftasonrasında -9,9/ -5,7 mmHg düzeyinde azalmıştır. 20 mg olmesartan medoksomileklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında 15,3/ 9,3 mmHg düzeyinde azalma ve 40mg olmesartan medoksomil eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında -16,7/ 9,5mmHg düzeyinde azalma ile sonuçlanmıştır (p < 0,0001). Kan basıncı hedefine(diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80mmHg) ulaşan hastaların oranı tek başına amlodipin almaya devam eden grup için%29,9, SEVİKAR® 20/5 mg için %53,5 ve SEVİKAR® 40/5mg için %50,5'dir.

Kontrol altında olmayan hipertansif hastalarda orta dozda SEVİKAR® tedavisi ile amlodipin veya olmesartanın en yüksek dozda uygulanan monoterapisininkarşılaştırıldığı randomize veriler mevcut değildir.

Günde bir kez SEVİKAR®'ın kan basıncı düşürücü etkisinin, sistolik/diyastolik yanıt için %71 ila %82 vadi-tepe oranları ile, 24 saat doz aralığı ile devam ettiğini doğrulayanüç çalışma gerçekleştirilmiştir ve 24 saat etkinlik ambulatuvar kan basıncımonitörizasyonu ile doğrulanmıştır.

SEVİKAR®'ın antihipertansif etkisi farklı yaş ve cinsiyetlerde ve de diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında benzerdir.

İki açık etiketli, randomize olmayan uzatma çalışmasında bir yılda hastaların %49-67'sinde SEVİKAR® 40/5 mg kullanımının devam eden etkililiği gösterilmiştir.

15

Olmesartan medoksomil (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

SEVİKAR®'ın olmesartan medoksomil bileşeni seçici bir anjiyotensin II tip 1 (ATı) reseptör antagonistidir. Olmesartan medoksomil hızla farmakolojik olarak aktifmetabolit olan olmesartana dönüştürülür. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteronsisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemlibir rol oynar. Anjiyotensin II'nin etkileri vazokonstriksiyon, aldosteronun sentez vesalımmının uyarılması, kardiyak stimulasyon ve sodyumun renal reabsorbsiyonudur.Olmesartan, vasküler düz kas ve adrenal bezi içeren dokulardaki ATı reseptörlerineanjiyotensin II'nin bağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcıetkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynak veyasentezinden bağımsızdır. Olmesartan tarafından anjiyotensin II (ATı) reseptörlerininselektif antagonizması, plazma renin seviyeleri ve anjiyotensin I ve IIkonsantrasyonlarında artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktarazalma ile sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil arteriyel kan basıncında doza-bağımlı, uzun-etkili bir azalmaya neden olur. İlk doz hipotansiyonu, uzun dönem tedavi sırasında taşiflaksi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrası rebound hipertansiyona dair kanıtgörülmemiştir.

Hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanmasını takiben olmesartan medoksomil 24 saat doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalmasağlar. Aynı toplam günlük dozda günde bir kez doz uygulaması, kan basıncında gündeiki kez doz uygulaması gibi benzer azalmalar sağlamıştır.

Devamlı tedavi ile, tedavinin 2. haftasından sonra kan basıncını azaltıcı etkinin önemli bir kısmı görülmesine rağmen, maksimum azalmalara tedavinin başlangıcından 8 haftasonra ulaşılır.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerine etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörüolan 4447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktiripgeciktirmeyeceği araştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADEinhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartanveya plasebo almıştır.

Birincil sonlanım noktası için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarınınayarlanmasından sonra bu risk azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir.Olmesartan grubundaki hastaların %8,2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebogrubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil sonlanım noktası için olmesartan alan 96 (%4,3) hastada ve plasebo alan 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortaliteinsidansı plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15hasta (%0,7) - 3 hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta(%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)),

16

kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcülkardiyovasküler olaylar nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) - 15 hasta(%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olan tip 2 diyabethastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisiniaraştırmıştır. Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahildiğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik sonlanım noktası (Serum kreatinin düzeylerinin iki katına çıktığı ilkzamana kadar geçen süre, son GA evre böbrek hastalığı, Tüm nedenlere bağlı ölüm)meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 CI 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincilkardiyovasküler sonlanım noktası olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve 53plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşik kardiyovaskülerson nokta; olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1) hastadakardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastada genel mortalite, 8'e (%2,8)karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastadaölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Amlodipin (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

SEVİKAR®'ın amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyumkanal blokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem dedihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipinvasküler düz kas hücrelerine, kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki gösterereknispeten damar seçicidir. Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin vedolayısıyla kan basıncının azalmasına neden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudanbir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyel kan basıncında doz-bağımlı, uzun-süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönem tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu ve taşiflaksiveya tedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalmasağlar. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyindeanlamlı değişiklikler ile ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansifhastalarda amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyonfraksiyonu değişimine veya proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını veetkili renal plazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik işaretler vesemptomlar ile ölçülen herhangi bir klinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

17

NYHA sınıf III-IV yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalpyetmezliği hastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskiniartırmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IVkalp yetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasına(PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığıgösterilmiştir. Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğininkötüleşmesi insidansında belirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödemraporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT):

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derecehipertansiyonda birinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,510 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) iletiyazid grubu diüretik, klortalidon 12,5-25mg/gün'ü karşılaştırmak için

gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH(konjenital kalp hastalığı) risk faktörü bulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inmeöyküsü (çalışmaya kaydolmadan > 6 ay önce) veya belgelenmiş diğer aterosklerotikKVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen sol ventrikül hipertrofisi(%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primer sonlanım noktası ölümcül KKHveya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir. Amlodipintabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktası açısındananlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güven aralığı) (0,90-1,07)p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozitkombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidongrubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA[1,25-1,52] p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipintedavisi ile klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95GA [0,89-1,02] p=0,20).

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitushastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitushastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

18

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleridikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya daher ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya dabir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını testetmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyleçalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla,kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüşve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renaldisfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

SEVİKAR®'ın oral alımını takiben olmesartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5-2 saat ve 6-8 saatte ulaşılır. SEVİKAR®'dan iki etkinmaddenin emiliminin hızı ve miktarı iki bileşiğin ayrı tabletler halinde alımını takibenemilimin hızı ve miktarına eşdeğerdir. Yiyecekler SEVİKAR®'dan olmesartan veamlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Gastrointestinal sistemden emilimi sırasında barsak mukozasında ve portal kandaki esterazlar aracılığıyla hızlıca aktif metabolitiolan olmesartana çevrilir. Plazma veya dışkıda bozulmamış olmesartan medoksomilveya bozulmamış yan zincir medoksomil parçası saptanmamıştır. Bir tabletformülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır.Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra yaklaşık 2 saat içerisindeolmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılır ve tek oraldozların 80 mg'a kadar arttırılmasıyla, olmesartan plazma konsantrasyonları yaklaşıklineer olarak artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üzerine minimal etkisi olmuştur ve bu sebeple olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı cinsiyet-ilişkili farklılıklar gözlenmemiştir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek derecede (%99,7) bağlanır. Ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin

19

maddelerin arasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlıetkileşimin olmaması ile doğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanmasıgöz ardı edilebilir. İntravenöz uygulama sonrası ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 -29 L).

Biyotransformasyon:

Olmesartanın total plazma klerensi tipik olarak 1,3 L/s (CV, %19)'tir ve hepatik kan akımına (ca 90 L/s) kıyasla nispeten yavaştır.

¹⁴C işaretli olmesartan medoksomilin tek bir oral dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin %10- %16'sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluk doz uygulamasındansonraki 24 saat içerisinde) ve kalan geri kazanılan radyoaktivite dışkıyla atılmıştır.%25,6'nın sistemik biyoyararlanımına dayanarak, emilen olmesartanın hem renal atılım(yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer atılım (yaklaşık %60) ile temizlendiğihesaplanabilir. Geri kazanılan tüm radyoaktivite olmesartan olarak saptanmıştır. Başkaanlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik geri kazanımıminimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı biliyer yol ile atıldığından dolayı biliyertıkanıklığı olan hastalarda kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Çoklu oral doz sonrası olmesartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10 ve 15 saat arasındadır. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra erişilir ve tekrarlanan dozuygulamasının 14. gününden sonra ilave birikim belirgin değildir. Renal klerensyaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/s'dir ve dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

Emilim:

Amlodipin, terapötik dozunun oral olarak uygulamasının ardından, doruk kan seviyeleri dozdan 6-12 saat sonra görülecek şekilde iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80arasında hesaplanmıştır. Amlodipinin emilimi gıdalarla birlikte alınmasındanetkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. İn vitro çalışmalarda, dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97,5 oranında plazma proteinlerine bağlandığı gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü 35'den 50 saate değişir ve günde tek doz ile sabittir. Amlodipin büyük ölçüde karaciğer tarafından inaktif metabolitlerinemetabolize edilir.

20

Eliminasyon:

Karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak ana ilacın %10'u ile inaktif metabolitlere dönüşür ve metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Olmesartan medoksomil ve amlodipin (SEVİKAR®'ın etkin maddeleri)Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar (18 yaş altı):

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansif hastalarda, daha genç yaş grubu ile karşılaştırıldığında, kararlı durumdaki olmesartan EAA'sı yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda(> 75 yaş) yaklaşık % 44 artar (bkz. Bölüm 4.2). Bu durum bu hasta grubunda en azındankısmen olmak üzere renal fonksiyonda ortalama bir azalmayla ilgili olabilir. Ancak dozartırırken dikkat edilmesi gerekse de yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynıdır.

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşün olma eğilimindedir ve buEAA ve eliminasyon yarılanma ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliğiolan hastalarda EAA ve eliminasyon yarılanma ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibiartmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA, sağlıklı denekler ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda sırasıyla%62, %82 ve %179 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10'u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonlarındakideğişimler renal yetmezliğin derecesi ile bağlantılı değildir. Bu hastalarda amlodipinnormal dozda uygulanabilir. Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulama sonrası olmesartan EAA değerleri, karşılık olan eşleştirilmiş sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olanhastalarda sırasıyla %6 ve %65 daha yüksektir. Doz uygulaması sonrası 2. saatteolmesartanın bağlı olmayan kısmı, sağlıklı deneklerde, hafif derecede karaciğerbozukluğu olan hastalarda ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalardasırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41 oranlarındaydı. Tekrarlanmış doz uygulamasınıtakiben orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda ortalama EAA eşleştirilmişsağlıklı kontrollerden yine yaklaşık %65 oranında daha yüksekti. Olmesartan ortalamaCmax değerleri karaciğer bozukluğu olanlarda ve sağlıklı deneklerde benzerdi.Olmesartan medoksomil şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

21

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin uygulamasına dair çok kısıtlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda amlodipin klerensininazalması ve yarı ömrün uzaması EAA'de yaklaşık %40-%60'lık bir artış ilesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İlaç etkileşimleri

Safra asidi bağlayıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmax değerinde %28 azalma ve olmesartanınEAA'sında %39 azalma ile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelamhidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmax ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve%15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarıömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasınabakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her maddenin klinik dışı toksisite profiline dayanarak kombinasyonlar için herhangi bir şiddetlenen toksisite beklenmemektedir. Çünkü her maddenin farklı hedefleri vardır(örneğin olmesartan medoksomil için böbrekler, amlodipin için kalp).

Olmesartan medoksomil/ amlodipin'in kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: kırmızı kanhücresi sayımı ile ilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişimiçin de olmesartan medoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalınbağırsakta yaygın mukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerdedeğişiklikler (glomerular kortikal hücrelerde hipertrofi ve fasikuler kortikal hücrelerdevakuolasyon), amlodipin bileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofi.Bu değişimler bireysel ajanların daha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdakitoksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisite ile artmamıştır. Toksikolojik açıdan sinerjiketkiler gözlenmemiştir.

Olmesartan medoksomil (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer ATı reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkilergöstermiştir: artmış kan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızıhücre parametrelerinde azalma (eritrositler, haemoglobin, hematokrit); histolojikböbrek hasarı göstergeleri (renal epitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranınkalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisininneden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğer ATı reseptör antagonistleri ve ADEinhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalarda da gerçekleşmiştir ve sodyumklorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ile azaltılabilir. Her iki türde artmışplazma reninaktivitesi veböbreğin juksta glomerüler hücrelerinin

hipertrofi/hiperplazisi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri sınıfının ve diğer ATı reseptör antagonistlerinin tipik bir etkisi olan bu değişiklikler klinik açıdan anlamlıgörünmemektedir.

22

Diğer ATı reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin

in vitroin vivo

olarak ilişkili bir etkisi gözlenmemiştir. Detaylı genotoksisitedeneme programından gelen toplam veri olmesartan'ın klinik kullanımdaki durumlaraltında genotoksik etkiler sağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada ve transgenik farelerin kullanıldığı altı aylık iki karsinojenik etki çalışmasında, olmesartan medoksomilin karsinojenik olmadığıgösterilmiştir.

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyleortak olarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştırve geç gebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvikdilatasyonu görülmüştür. Diğer antihipertansifler ile ortak olarak olmesartanmedoksomilin gebe tavşanlara, gebe sıçanlara kıyasla, daha toksik olduğu gösterilmiştirancak fetotoksik bir etkinin göstegesi yoktur.

Amlodipin (SEVİKAR'ın etkin maddesi)

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları; mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda geç doğum, doğum süresindeuzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu:

Günde 10 mg/kg'a kadar amlodipin (mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) ile tedavi edilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce vedişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) üreme yeteneği üzerinde herhangi bir etkigözlemlenmemiştir. Erkek sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozunabenzer bir dozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazmafolikül uyarıcı hormon ve testosteronda azalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matürspermatid ve Sertoli hücresi sayısında da azalma tespit edilmiştir.

Karsinogenez, mutagenez:

İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar vefareler karsinogenisite kanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında10 mg'lık önerilen maksimum klinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*)farelerde maksimum tolere edilen doza yakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.Mutagenisite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etkiortaya koymamıştır.

*50 kg'lık hasta ağırlığına göre

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

23

Prejelatinize mısır nişastası

Silislenmiş mikrokristal selüloz (mikrokristalin selüloz ve susuz silika kolloidal)

Kroskarmelloz sodyum

Magnezyum stearat

Tablet kaplama

Polivinil alkol

Makrogol 3350

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Sarı demir (III) oksit (E172)

Kırmızı demir (III) oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Lamine poliamid / alüminyum / polivinil klorür / alüminyum blister 28 ve 84 film tablet içeren ambalajlar

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DAIICHI SANKYO İlaç Ticaret Limited Şirketi

Ünalan Mahallesi, Libadiye Cad. Emaar Square Sit. F Blok Apt. No: 82 F/57 Üsküdar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

243/60

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSATYENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi: 21.02.201810. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸