Lipsum 80 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Atorvastatin Kalsiyum

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

LİPSUM 80 mg film kaplı tablet

2. KAİJTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin ııadde:

80 mg

ıYardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 7.20 mg
Titanyum dioksit 9.00 mg
:ı maddeler için 6. i 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Beyaz, oblong, bikonveks çentiksiz, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Teı apötik endikasyonlarHinerk »lesterolemi

Diyete Ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

»vasküler olaylardan koruma

faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu en hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

r sk

4.2. Poiioloji ve uygulama şekli

Pozolo

Hasta LİPSUM tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti LİPSUM tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg'dır. Lipsum ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastijıın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyoıunu takiben lipid seviyeleri 2- 4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer\Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperiipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heteroiigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalalr günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz günde maksinium 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine tlakviyesi eklenebilir.

Homoz\got Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1).
Homo2jigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1)- Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diker tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyc vasküler olaylardan koruma

Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygula ma şekli:

ağızdan kullanım içindir. LİPSUM günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı ;k doz halinde alınabilir.

Özel pcpülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlan ası gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).

Karacı ;er yetmezliği:

sim 4.3 ve 4.4.

Pediya rik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemı:

LİPSUM'un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombine tedavi çalışılır amıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım 5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir 'arklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).

Lipid t üşürücii terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif e:tki sağlamak için LİPSUM, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA ledüktaz inhibitörleri ile fibratlann (gemfibrozil, fenofıbrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosparin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda

rin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz rü (taleprevir) kullanan hastalarda, Lipsum ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, 4zol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, navir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Lipsum ile tedavi 20 mg ile ınlmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik ^ıdirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz ü boceprevir alan hastalarda Lipsum ile tedavi 40 mg ile siniri andın İmalıdır ve gerekli en atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir sim 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3. Kontrendikasy onlar

LİPSUM, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- Bu ilacın herhangi bir komponentine aşın duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan jaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan,
I
- jHamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipıd düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatın tedavisini takiben serum transarrıinazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonlan izlenmiştir.
Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve % 2.3 olmuştur. Bu artışları genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Lipsum ile tedavinin başlatılmasından Önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti ^veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Lipsum ile tedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık oluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Lipsum tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.
İ
Lipsum) ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar v£ sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorva«tatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).
Atorvastatin Önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli inaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).

tasına etkileri:
faki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasma etkileri için yakından izlenmelidir.
tatinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından
fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve H1V proteaz inhibitfırleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatini n yüksek dozlarının birlikte kullanımı miyopajti/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediatrd necrotizing myopathy - 1MNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffİiz ıniyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlik ettiği durumkırda veya LİPSUM tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin devam ettiği durumlcirda açıklanamayan kas ağnsı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veya miyopati teşhisi konulur veya şüphe eJilirse; LİPSUM tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski busmıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritor aviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. LİPSUM'un fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbrat gibi), eritromisin, klaritro nişin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azol antifiıngalleri veya niasinin lipid modifıye edici dozları ile kombine kullanımını düşünen hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylannda olmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca, hastalan kas ağnsı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatle izlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğinin garantisi yoktur.l

Rabdofniyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

I
Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:
Böbrek yetmezliği Hipotiroidi
Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha önce statin veya fıbrat iie kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- ilaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonlan içeren özel popülasyonlarda (]bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gib: durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitör izasyon önerilmelidir.
Eğer CFK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopa ti/Rabdomivoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (Iopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.
i
Akut, ıjiiyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklu klan ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlcıve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıklan fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/1^, BMI >30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonada) steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyimi azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz
ı
inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, jsremenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironalakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
5
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (jAtorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) ve KKH'na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük ^randa idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayan İnme)
Hasta için uyanlar:
özelliklie halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması cjurumunda hastalann durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pediyat^ik kullanım:
10-17 y aş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda genellikle plasebo verilen hastalannkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sık görülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır. Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbir kaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara atorvastatin tedavisi uygulanırken uygun bir kontraseptif yöntem
tavsiye |edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). Atorvastatin, ergenlik öncesi veya 10 yaşından
I
küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerde incelenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda büyüm^ ve gelişmeye etkilerinin güvenliliği konusundaki bilgiler yeterli değildir.
Geriyatrik kullanım:
Atorvastatinin plazma konsantrasyonlan sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C_max için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık

%

30). LDL-K düşüşü, eşit dozda atorvasjatin verilen daha genç hasta populasyonlannda görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım ^.2).
İnterstisyel akciğer hastalığı:
Bazı sljatinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakalan rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağlık (furumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel
akciğeıj hastalığı geliştirdiğinden şüphe! eni lirse, statin tedavisi kesilmelidir.
i
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da
galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Difjer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-I^oA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofıbıjat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin (aşağıyj bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım

4.4,

İskelet Kasına Etkileri).
Atorvasjtatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 1© mg olmalıdır. Klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir maksimum atorvasjatin dozu kullanılmalıdır.
^

Sitokroin P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden
olabilir] Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin
i
değişkejnliğine bağlıdır.
I
j

Eritrorr|isin/klaritromisin:

Sitokrcin P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritrornisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Klaritrornisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük ^ 20 mgj geçmemelidir.
i .

Protea^ inhibitörleri:

Atorvastatinin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'smı atorvastatinin tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ile ritonavjir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; Lipsum'un birlikte
kullanıcından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalarda
I
LİPSUM reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIV
i
proteaj inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile ritonavir, fosamprenavir veya fosamrirenavir ile ritonavir alan hastalarda Lipsum dozu 20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasma etkileri). HIV proteaz inhibitörü nelftnavir
veya hejjatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, LİPSUM dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.
İ

Diltiazeftı hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma
konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.
t
|

Simetidfn:

i _ _# .... . . Simetidin iie etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.
i

İtrakonâzol:

Atorvasftatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfuıjt Suvu:

Greyfuıjt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 lijre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.
i

Sitokroty P450 3A4 indükieyicileri:

Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükieyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması,
atorvasjatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin
ı
çift yöblü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü | rifampin alımmdan sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma
I
konsanjrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.
s
j

Antasit|er:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL'Kj düşme oranı değişmemiştir.

Antipiri

n:
Atorvastatin, antipirin faraıakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.
Azitromisin:
:ek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması

sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

ıtraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinİl östradic le ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanaı bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.
Varfarin:
Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik
belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların LİPSUM

kullanılası gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir,
j

Amlodpin:

bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin

berabeı kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdan anlamlı
buluniTı

Kolşisih:

Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları
t
bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibiiörleri:

Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosjj>orin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklospjorinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışa sebep olmuştur.
Atorvasjatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri)
i

Gemfıbr\ozil:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati / rabdomjyoliz riski nedeniyle, Lipsum'un gemfibrozil ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
I

Eze t imi b:

Ezetimipin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle' atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi Önerilir.

Koiesti^ol:

Kolestijj)ol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük |olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte
I
uygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Fusidi^asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastala^- yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksi|ı konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını
I
takiben^ digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Diğer ûbratlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Lipsum diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Lipsum niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Lipsum dozunujı azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifıkj ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.
I

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

kategorisi: X.

Çocukjdoğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk idoğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelijk dönemi

\

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.

Laktas yon dönemi

Atorvajstatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kulianiın kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).
İ

Üremç yeteneği / Fertilite

Bkz. Kİısım 5.3.

4.7. Arııç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİPSUM'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Atorvas|tatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur.
!
16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo ı klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlan atorvastatin grubunc a %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo LİPSUM için yan etki profilini göstermektedir.
i
Tahmint yan etki sı kİ ıklan şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yalgın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminle hareket
edilemiyor).
!

Enfeksjyonlar ve enfestasy onlar:

ı
Yaygın¹ : nazofaranjit

Kan ve| lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek j : trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın! : alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek : anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

: hiperglisemi

Yaygın olmayan : hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi
i
i

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygmj olmayan : uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : baş ağnsı
Yaygın iolmay an : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozukluklan, amnezi Seyrek j : periferal nöropati

Kulak iç kulak hastalıkları:

Yaygmjolmayan : kulak çınlaması
Çok sejfrek : işitme kaybı
İ
i

Solünüm, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

ı
Yaygın! : faringolaringeal ağn, epistaksıs
i

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın' : konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygıni olmayan : kusma, abdominal ağn (üst ve alt), geğirme, pankreatit
!

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygıni olmayan : hepatit
Seyrek! : kolestaz
ı
Çok seyrek : karaciğer yetmezliği

Deri vi deri altı doku hastalıkları:

Yaygııj olmayan : ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
: anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekrozis dahil)

Kas-isktlet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın : miyalji, artralji, ekstremitelerde ağn, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
ağrısı
Yaygın (olmayan : boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek j : miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendopati
i

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın jolmayan : impotans Çok seyrek :jinekomasti
!

Genel tjozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar;

Yaygınjolmayan : halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş
!
!

Araştırmalar:

Yaygın| :anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz
! değerleri
olmayan : idrarda pozitif beyaz kan hücreleri

ı
Diğer ŞMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transanjinaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviyje müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0.8'inde serum transanlinazlannda klinik olarak Önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artıklar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer
i
HMG-^CoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2.5'ıjnda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen
ı
hastalanın %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pedivatıfik pppülasvon

Klinik gövenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228M 10-17 yaş
jjydı.

Sinir sibtemi hastalık]arı:

: baş ağrısı

Gastrojntestinal hastalıklar:

Yaygın : abdominal ağrı

Araştırmalar:

Yaygın: : artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönem güvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• jUyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
I
• iHafıza kaybı.
• ^Seksüel disfonksiyon.
• | Depresyon
• jNadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).
!
• İDiyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri >5.6 mmol/L, BMI >30 kg/m², trigliscritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarla ma sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza Kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bu kognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün - yıllar) ve semptcjmlarm kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.
Statin kjıllanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz.
Bölüm |.4
!

4.9. Doi aşımı ve tedavisi

LİPSU^'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptoiıatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olprak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.
ı

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri
ı
|
i
ATC Kpdu: C10AA05
i
Atorvaitatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nm (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-KoA jedüktazın selekti f, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot ailesel hiperkejlesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan
hastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB'yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ve
i
triglisefidi düşürür ve HDL-K'da değişken artışlar meydana getirir.
I
Triglis^ridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferjk dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein) VLDL'den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zengin lipoproteinlerde, LDL gibi
aterosl^lerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri, sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve
I
küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-litfid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.
Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır.
Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve devamlı bir artış sağlar. jAtorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B, trigliseridleri düşürür}, HDL kolesterolü artırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalarda IDL kolesterolü (orta dafrısiteli lipoprotein) düşürür.
!
Bir dozi-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-°/j>61), apo B'i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar, heterozigot ailesel ; hiperkolesterolcmisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve kombine hiperkcjlesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.
Atorvaitatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip Iia ve Ilb hiperlifoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K. ve LDL-K/HDL-K oranlarında başlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg), dozdan bağımsız bir şekilde HDL-lj'de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.
Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkebi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir. LDL-K düşüşü^ sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok ilaç dozu ile ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne Alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Kısım 4.2).

Kardivbvasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo- Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin Ölümcül ve ölümcül
olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjina . ı
tedavici öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi <251 mg/dL olan 40-80 yaş arasındaki (ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Aynca tüm hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH Öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol
ventrikijl hipertrofısi, geçirilmiş serebro vasküler olay, spesifik EKG anomalisi,
l
proteinin/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi ile tedavi idildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalaıjda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) kollarına randomjize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı kontrolü sağlanan bu çalışmanın ara analizirJde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmadım plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma), planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandınlmıştır.

ASCCT	' çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:
Olay		Risk azalması (%)	Olay sayısı (atorvastatin'e karşı plasebo)	P değeri
Koron Mİ)	er olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan	%36	100 ve 154	0.0005
Total girişir	tardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon ileri	%20	389 ve 483	0.0008
Total	koroner olaylar	%29	178 ve 247	0.0006
Ölümı	;ül ve ölümcül olmayan inme*	%26	89 ve 119	0.0332
*Ölüm	;ül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belir		enmiş anlamlılık derecesin

(p=0.0 j) ulaşmamış olsa da; %26'lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim göstermektedir
Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.
Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Atorvalstatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorva$tatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL <160 mg/dL ve trigliserid <600 mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Aynca tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati, mikroalbuminüri veya mikroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=l428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktası üzerindeki etkisi önceden belirlenjniş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sojılandırılmıştır.
CARDS çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azatlımı etkisi aşağıdaki gibidir:
Göreceli Risk Olay Sayısı p değeri

Azaltımı (%) (atorvastatin ve plasebo ile)
Majör |cardiyovasküler olaylar [ölümcül ve
ölümcül olmayan AMI, sessiz Mİ, akut KKH %37 83 ve 127 0.0010
ölümü,! kararsız angina, KABG, PTKA, revaski^larizasyon, inme]
MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, %42 38 ve 64 0.0070
J
sessiz lyil)
İnme (Mümcül ve ölümcül olmayan) %48 21 ve 39 0.0163
AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; Mİ = miyokaıd enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.
Tedavicin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.
Mortaljte oranlan açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27'lik azalma (plasebp grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).
grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing Atherosclerosis
ı
with Ajggressive Lipid-Lovvering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastatin 40 mg'ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hastalarda anjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografı (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS uygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n=253) ateroskleroz progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam ateromj hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda
(n=253)j%-0.4 (p—0.98) ve pravastatin grubunda (n=249) %+2.7 (p-0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında, atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02). Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28'den ortalama 78.9 mg/dL ± 30'a düşmüş ür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26'dan ortalama 110 mg/dL
± 26'y£ düşmüştür (pO.OOOl). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK'ü %34.1 oranında
i
(pravastjatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin: %-6.8, p<0.00Ö9) ve ortalama apolipoprotein B'i %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, pO.OOOl) anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K'ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP'de %36.4'lük ortalama azalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (pO.OOOl).
İki tedajvi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Preventjion by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mg
atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak
i
(GİA) jgeçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerinde değerlejıdirilmiştir. Hastaların % 60⁷ı erkek, yaşlan 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmada tedavi
sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129
İ
mg/dL olmuştur.
Atorvaf tatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00; p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84;

%

95 CI, 0.71-0.99; p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51-0.89; p=0.06), herhangi bir KKH olayımjı (HR 0.60; %95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) ve revaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır.
Post-h<jc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmı|ş (218/2365, % 9.2^? ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığını arttırmjştır (55/2365, %2.3' e karşı 33/2366, %L4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığı gruplar arasındja benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile kardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hcmorajik inme ile giren ve tekrarlayan hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında görülmüştür.
Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plaseboj) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. tki grup arasında total mortalite oranlan (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur. Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır.

Kardivovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün'e karşın atorvastatin 1 Om g/gün'ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001
kişide (]%94 beyaz, %81 erkek, %38 >65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açık
1
etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin lOmg/gün ile <l30mg/dL'lik LDL-K seviyesi hedefim; ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur.
TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm,
t
ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) ve atorvaslatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalması elde edilmiş :ir (p=0.0002),
TNT çalı şmasmda atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

Önemli Sonuç		Atorvastatin 10 me		Atorvastatin 80 me		HRa r%95 Cl)
		(N=5006)		(N=4995)
BİRİ	NCİL SONUÇ*	n ; (%}		n	(%)
İlk m	liör kardivovasküler olav	548	(10.9)	434	(M)	0.78 (0.69. 0.89)
Birin	cil sonucun bileşenleri			243
Ölüm	cül olmayan, işlem	308	(6.2)		(4.9)	0.78 (0.66. 0.93)
tzerck	girmeyen Mİ

İnme jölümcül ve ölümcül	155	n n	117	(1 ^	0 75 (096)
olmayjan)		l j, ı )			\j*ı \Ji
İKİNCİL SONUÇLAR**
İlk KJ^Y ile hastaneve vatma	164	(3.3)	122	(2.4)	0.74 C0.59.0.94)
İlk KABG va da di Ser koroner	904	/id n	667	(\ 1 4^	0 77 CO 0 80)
re-vasjkülarizasvon prosedürüb				\ i J •'t P	V * t\f m ü V |
Belgelenen ilk angına sonucub	615	£1213)	545	rıo.9)	0.88 (0.79.0.99)

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg b diğer ijcincil sonuçların bileşenleri
I
* majör! kardİyovasküler sonuç (MCVE) = KKH'na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme ** birinqil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar
HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koron jr arter baypas greft
İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmam ıştır.
Tedavi ıgruplan arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (%5.7). KKH ölümü ve
ölümcüj inme bileşenleri dahil kardİyovasküler ölüm yaşayan hastaların oram 10 mg atorvastatin
i
grubuni göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardİyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha
j
fazla oljnuştur.
I
Atorvastatinin iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lovvering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrol ü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasız miyokard infarktusü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir. Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve (jlüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.
İDEAL j(Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoiıfts Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888 hastada |(< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastalanın çoğu erkek (%8İ), beyaz (%99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K jdeğeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76'sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık koUu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin 80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 ifrig/dL iken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.
Çalışmsinm primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcüj olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki tedavi
I
kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI (0.78 - 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlan açısından, her iki tedavi kolunda fark saptanmamıştır (Atorvaktatin 80 mg tedavi kolunda 366 (%8.2)'a karşı simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)) Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan Ölüm oranları her iki tedavi kolunda

<j)l muştur.

Pedivatfik Hastalarda Heterozi&ot Familval Hiperkolesterolemi

!

Çift köt, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkojesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemi si olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş 14.1)
k çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veya plasebo coluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı. Çalışmaya

dahil ec.ilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunca 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL
ı
(aralık: jl60.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi ^130 mg/dL olan olgularda 20 mg'a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg'a
I
çıkılmadı gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).
Atorvasiatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı (ölçüde azalttı.
Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan Adolesân Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat Popülasyonda Sonlamm Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

DOZJ	U	N	Total-K	LDL-K	HDL-K	TG	Apolipoprotein B
Plasebo Atonlastatin		47 140	-1.5 -31.4	-0.4 -39.6	-1.9 2.8	1.0 -12.0	0.7 -34.0

(aralık: j 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0-385.0 mg/dL)j olmuştur.
Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin, puberte öncesi lıastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarla incelenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollü çalışmalarda denenmemiştir.
jk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlik döneminde morbidite ve mortalitenin

azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emiliı
"T...
Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila
2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında %95 - %99 biyoyaı arlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %14'dür ve HMG-KoA redükt^z inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlılık gastroijıtestinal mukozadaki presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarımı

%9

oranında azaltsa da. atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrı verilmesi durumuiıda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam ijullanıldığmda sabah kullanımına göre daha düşük olur (C_maks ve EAA için yaklaşık %30).
Ancak IİDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz.Kısım 4.2).
İ
I

Dağılımj:

Atorvasjtatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L'dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oramndft bağlanır. Alyuvar/plazma oram yaklaşık 0.25'dir ve bu oran alyuvarlara penetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

B i votrajısformasvon:

Atorvasjtatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli fcjeta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto- ve parahidfoksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaz için siıjküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır. Sitokrom P4503Â4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığında insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumlu olarak, in vitro çalışmalar
atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının önemini göstermektedir. Ayrıca in
İ
vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfena<|inin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak i etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlannın
farmak(j)kinetiğini Önemli oranda (ölçüde) değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5). Hayvanlarda, orto-hicfroksi metabolitleri daha ileri glukuronidasyona tabi olur.

Eliminetsvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona uğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlarda yaklaşık 14 saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun

%2

'sinden daha az kısmı idrarda (saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar[

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (>65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektjr (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlı hastaları
I
NCEP tbdavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaş altında 1087, 65
yaş üstij 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipid tedavi hedeflerine
!
ulaşma fıçısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark gözlenmemiştir.
]

Çocuklar:

Pediyatjik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsive|t:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak C_max %20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid düşürücü
yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbre k 1 yetmezi i gi:

hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir. (Bkz. Kısım

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini Önemli ölçüde artırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

:
Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak jyaklaşık Cm^ta 16 kat ve EAA'da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Kısım 4.3).

B1 polimorfızmi:

Atorvaştatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı i!e gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfızmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenme riskinde artış
Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm 4.4). OATP1B1 (SLOC1BI

C.521CO) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantı bulunmayan bireylere (C.521TT)
ı
göre 2.|4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA) ile bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastjatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.
I

İlaç Etkileşimleri

Birlikte! uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte
I
uygulaman ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (bkz.

Bölüm 4.4 Özil kullanım uyanları ve önlemleri,bölüm 4.5 Diğer tıbbi Ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikt ;	i uygulanan ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
		Doz (mg)	Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değişim*	C„ikJ'taki Değişim*
#Siklos£orin 5.2 mg/kg/gün, stabil dpz		28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	t 8.7 kat	| 10.7 kat
f/Tipranavir 500 mg Günde iki kez / ritonavir 200 mg Günde iki kez,j 7 gün		Tek doz 10 mg	T 9.4 kat	i 8.6 kat
//Talepjevir 750 mg q8h, 10 gün |		Tek doz 20 mg	i 7.88 kat	t 10.6 kat
Sakjnavir 400 mg, Günde iki kez / rjtonavir 400 mg, Günde iki kezj 15 gün		4 gün boyunca günde bir kez 40 mg	f 3.9 kat	t 4.3 kat
^Klaritfomisin 500 mg, Günde iki kezj 9 gün		8 gün boyunca günde bir kez 80 mg	f 4.4 kat	| 5.4 kat
#Darur kez / r iki kez,	avir 300 mg Günde iki itonavir 100 mg Günde 9 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i 3.4 kat	t 2.25 kat
#İtrako kez, 4 ı	nazo] 200 mg, Günde bir ;ün	Tek doz 40 mg	i 3.3 kat	i %20
tfFosan iki ke Günde	ıprenavir 700 mg Günde i / ritonavir 100 mg iki kez, 14 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i 2.53 kat	| 2.84 kat
#Fosen Günde	ıprenavir 1400 mg iki kez, 14 gün	4 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i 2.3 kat	i 4.04 kat
HNelfiı kez, 14	lavir 1250 mg Günde iki gün	28 gün boyunca günde bir kez 10 mg	i %74	t 2.2 kat
% O S —ad	urt Suyu, 240 mL,	Tek doz 40 mg	i %37 t %16

Günde fc	ir kez1
Diltiaze kez, 28	n 240 mg, Günde bir »ün	Tek doz 40 mg	i %51	Değişiklik yok
Eritromı kez, 7 gl	sin 500 mg, Günde dört Ü)	T ek doz 10 mg	i %33	i %38
Amlodi]	ıine 10 mg, Tek doz	Tek doz 80 mg	T %15	1 %12
Simetid kez, 4 h	n 300 mg, Günde bir ıffca	2 hafta boyunca günde bir kez 10 mg	| %1 'den küçük	İ%11
Kolestiı kez, 28	ol 10 mg. Günde iki lafta	28 hafta boyunca günde bir kez 40 mg	Belirlenmemiştir	i %262
Maalox kez, 17	TC® 30 mİ, Günde bir gün	15 gün boyunca günde bir kez ] 0 mg	| %33	i %34
Efavireı|z 600 mg, Günde bir kez, 14 igün		3 gün boyunca 10 mg	l %41	i %1
^Rifampin 600 mg, Günde bir kez, 7 gjün (birlikte verilir) t		Tek doz 40 mg	T %30	i 2.7 kat
^Rifampin 600 mg Günde bir kez, 5 gjün (ayrı dozlarda) t		Tek doz 40 mg	| %80	!%40
^Gemfijjrozil 600 mg Günde iki kez, 7 gün		Tek doz 40 mg	t %35	l %1'den küçük
Fenofilyat 160 mg Günde bir kez, 7 gjün		Tek doz 40 mg	i %3	i %2
Boceprt kez, 7 g	vir 800 mg Günde 3 in	Tek doz 40 mg	i 2.30 kat	i 2.66 kat
“kat” }	eğişimi = oran değişimi [(1-B)/B], 1 = etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline

fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi
İBu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değildir. Klinik olarak kullanıldığında atorvastatin marııziyetindeki artışın

bu

çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatli olunmalı ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

At<	ırvastatin	Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi
		İlaç/Doz (mg)	Eğri Altında Kalan Alan (AUC)'daki Değişim3	Cnula'daki Değişim* i
15 bir	gün boyunca günde kez 80 mg	Antipirin, Tek doz 600 mg	|%3 kat	| %11 kat
14 bir	gün boyunca günde kez 80 mg	*Digoksin, Günde bir kez 0.25 mg, 20 gün	T% 15 kat	i%20 kat
22 bir	gün boyunca günde kez 40 mg	Günde bir kez oral kontraseptif, 2 ay - 1 mg nortindron - 35ng etini! estradiol	i%28 kat t%19 kat	i%23 kat |%30 kat
T<	k doz 10 mg	Tipranavir 500 mg Günde iki kez/ritonavir 200 mg Günde iki kez, 7 gün	Değişiklik yok	Değişiklik yok
4 gjün boyunca günde 1 I ke^ 10 mg		Fosamprenavir 1400 mg Günde iki kez, 14 gün	1%27	1% 18
4 gjün boyunca günde 1 ke j 10 mg		Fosamprenavir 700 mg Günde iki kez/ritonavir 100 mg Günde iki kez, 14 gün	Değişiklik yok	Değişiklik yok _ J

ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarak benzer ilaçlar, hem fare
ı
hem de jsıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen en yüksek klinik dozun 12 ila 125 katıjnda tümörleri indüklemiştir.
Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitro(Salmonella typhimuriumEscherichia coliin vitroin vivo

fare mikronıjıkleus testinde negatifdir.
çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün'e varan

dozlarımda fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen parametrelerinde veya üreme prganlan histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.
HMG-l|oA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan! çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerde atorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdan toksik dozlarda sıçan vo tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek doz atorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrası sağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda» atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekiıie benzerdir. Atorvastatin veya metabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
I
I
i

6. F^RMASÖTİK BİLGİLER:

6.1. Yajrdımcı maddelerin listesi

Pharmasorb Regular (aktifleştirilmiş atapuljit)
Mikrosilak 100
Mikrokristalin Selüloz
Prej el afinize nişasta(Nişasta 1500)
Hidroksöpropil selüloz (HPC-L)
Magnezjyum Stearat Kolloid&l susuz silika Opadry C>Y-LS-28908(White II)*
Etanol (%96)**
Saf su*¹¹
*Opadry OY-LS-28908(White II) hipromeloz (E464), laktoz monohidrat, titanyum dioksit (E 171) ve makıjogol PEG 4000 içeren özel bir karışımdır.
¦¦Kullanılan çözücüler proses süresince buharlaştığından son üründe bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler

İlgili dejğildir.

6.3. Rat ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'ntn altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 9f) tablet içeren PA/ALL/PVC Aluminyum folyo blisterler (alu-alu blister), kullanma talimatı
i
ile birlijcte kutuda yer almaktadır.
1
I

6.6. Beseri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambajaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğf'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RlİHSAT SAHİBİ

GENEIİJCA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-lisentepe-İSTANBUL Tel: 0 212 376 65 00

8. RUHSAT NUMARASI

233/50'

I

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsjat tarihi: 15.07.2011 Ruhsat jyenileme tarihi:-
j

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

¹
Klinikjyönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız
* Eğri Altında Kalan Alan (AUC) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks'da (%71'e kadar) aşırı greyfurt tüketimi
(günde pO mL - 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.
²
Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.
ııtıpinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından i olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile rifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.
³
% değişim = % değişim oranı [(!-B)/B], I = Etkileşim fazı sırasındaki farmakokinetik değer, B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer
* Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5^re bakınız.

S.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsingienez. Mutaienez» Fertilite Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri bazında] 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatosellüler adenomj ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı. kullanılan maksimum dozda; mg/kg vücut