Pinolza 5mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PİNOLZA 5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film tablette,

Etkin madde:

Olanzapin......................................5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat .............120.77 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Bir yüzünde “5” işareti bulunan beyaz-beyazımsı yuvarlak bikonveks tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 yaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkinhastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır.Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Budurum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynıdozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiğişekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları içinek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir.Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekildeyeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısaolmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, açveya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımınagidilmelidir.

13-17 yas arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tokkarnına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde PİNOLZA'nın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idametedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalarınakut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devametmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek içinhastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimiyiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olanergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde PİNOLZA'nın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak,olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ilebirlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bunedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmakiçin gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisinedevam edilip edilmeyeceğinibelirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar
değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mgolmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde PİNOLZA'nın güvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemliçalışmalarda saptanmıştır. PİNOLZA'nın ergenlerde kullanımı 2,5mg/gün'den 20mg/gün'ekadar olan doz aralığında PİNOLZA alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmişPİNOLZA çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilenbaşlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür.(Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2)Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda dahafazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır. (bkz.bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.

Sigara içenler:

Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve dozaralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tiphastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Bölüm 6.1'de listelenen etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve dahasık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodandaha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarınınen düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında(dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ilebaşlanarak, araştırmacının kararına göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktörolabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinikizleme önerilebilir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve dahasonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). PİNOLZA dahil herhangi bir antipsikotik ajanlatedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti vesemptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalarkötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir(örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üçayda bir).

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar velipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipiddeğişiklikleri kontrol edilmelidir. PİNOLZA dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavigören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenliolarak izlenmelidir (örn. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve dahasonra 5 yılda bir).

Antikolinerjik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıklarıolanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veyaparalitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik _ fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlarıveya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birliktevalproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar seyrek olarak (> %0.01 ve < %0.1) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 - %1)ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen,diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu,konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olanhastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirkendikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında birnedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöztromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgilitüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.
Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetleryaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbetoluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif diskinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her nekadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alanhastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacınkesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavikesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardiyak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalardagörülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riskitoplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.

Pediyatrik yoyülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimlerve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ileilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve5.1).

Laktoz

PİNOLZA tabletleri laktoz içermektedirler. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdırlar.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1A2'nin indüksiyonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYP1A2'nin inhibisyonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde%77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörükullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış biyoyararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklikantidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya dadiazepam (CYP3A4 ve 2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir. Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımınabaşlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

QTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

PİNOLZA pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve - veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarınıbilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.PİNOLZA, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyelyararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg),anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalareğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar dadahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. Bölüm4.4), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur.
Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰ Seyrek: Trombositopeni11

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo artışı¹
Yaygın: Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴, yükselmiş trigliserit düzeyleri ^, , glukozüri, iştahta artış
Yaygın olmayan: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4)¹¹
Seyrek: Hipotermi12

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Baş dönmesi, akatizi⁶, Parkinsonizm⁶, diskinezi⁶
Yaygın olmayan: Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler¹¹
bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)¹¹, tardif diskinezi¹¹, amnezi⁹, dizartri
12
Seyrek: Nöroleptik malign sendrom (bkz. bölüm 4.4) , ilacın kesilmesinden sonra gelişen
7 12
semptomlar^{7, 12}

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Epistaksis9

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Seyrek: Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)¹¹

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Ortostatik hipotansiyon¹⁰
Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz.bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik etkiler Yaygın olmayan: Abdominal distensiyon⁹Seyrek: Pankreatit11

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında (ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)
Seyrek: Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)11

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıBöbrek ve idrar hastalıklarıBöbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın: Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido
Yaygın olmayan: Amenore, göğüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde
göğüs büyümesi
12
Seyrek: Priapizm

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor: Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi¹⁰
Yaygın olmayan: Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*
Seyrek: Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygın: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸
Yaygın: Artmış alkalen fosfotaz¹⁰,yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama
Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰ Yaygın olmayan: Artmış total bilirubin
¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın(%22.2), > %15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun sürelimaruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır(sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).
² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - < 6.2 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - < 2.26 mmol/L), yüksek değerlere(> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin iletedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.
⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır.
⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler
¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre
¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerdenbelirlenen advers etkiler.
¹²Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler.
* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar.
Ciddiyetleri nedeniyle burda bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel _popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik Popülasyon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarındanelde edilen veriler, yetişkin çalışmalarındanelde edilenler ile
karşılaştırılmıştır.
Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversetkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo alımı¹³, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış15

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal hastalıklarıHepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

Aratırmalar

Çok yaygın: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış^16
13 Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çok yaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarak görülmüştür. Uzunsüreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55.3'ünde >%15 ve %29.1'inde > %25 kilo artışı olmuştur.
¹⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 - < 1.467 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.
¹⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (<
4.39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (>
4.39 - < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
¹⁶ Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların % 47.4'ünde rapor edilmiştir.
> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tadavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.
^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını iMrir
> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tadavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon^a, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği.
^a hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir ^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunumyolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir.

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadardeğişen azalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranındaazalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovaskülerizlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler ATC kodu: N05A H03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopamin D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; kolinerjik muskarinik reseptörler M₁-M₅; al adrenerjik ve histamin H₁ reseptörleriiçin geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; < 100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlardagerçekleştirilen davranış çalışmaları, reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin vekolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin,

in vitroin vivo

olarak D₂ aktivitesinden çok dahafazla 5HT₂ aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonlailgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10)dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yanetkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotikaktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotikbileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D₂ reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT_2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon BilgisayarlıTomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapineyanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt verenhastalardan daha düşük striatal D₂ tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde,pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyükiyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozukluklarıolan 1481 hastada yapılan birçok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç vebitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole(-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığını göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproatsemisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşıuygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresifsemptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahipoldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulananhastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyonsemptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazlaazalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasındaolanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransınınönlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altındakalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesindeolanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veyavalproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır.
Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktindüzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerdedaha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oralbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve a1-asit-glikoproteinebağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.
Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın,olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi birgüvenlilik profili göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışmasısonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halindebulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır(sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir.Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığıdahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerdegözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

Sigara içenler:

Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut (tek-doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımındabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırıbitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSSdepresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında over ve rahimağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaçköpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplamolanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya daproliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenleilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutajenite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinojenite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz
Düşük sübstitüye hidroksipropil selüloz
Krospovidon
Susuz kolloidal silika
Magnezyum stearat

Tablet kaplama: Opadry OY-B-28920:

Polivinil alkol Titanyum dioksitTalkLesitin
Ksantan sakızı

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 25 ^oC 'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-Alu blister ambalajlarda.
28 Film Tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği' ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

239/17

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25