Ciproxin 750mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » RİFAMPİSİN/RİFAMİSİN » Fluorokinolonlar » Siprofloksasin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CIPROXIN® 750 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir

film

kaplı tablet 750 mg siprofloksasin eşdeğeri 873 mg siprofloksasin hidroklorür monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaza yakın, hafif sarımsı, laklı, oblong tablet. Tabletler iki eşit parçaya bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 - Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler

. Siprofloksasine duyarlı patojenlerin neden olduğu komplike ve komplike olmayan enfeksiyonlar.
. Solunum yolu enfeksiyonları:

Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophüus spp., Moraxeila catarrhaiis, LegionellaStaphylococcus'\znn

neden olduğu pnömonilerin tedavisinde endikedir.
özellikle

PseudomonasStafılokoklarm

neden olduğu orta kulak enfeksiyonları (otitis media) ve paranazal sinüslerin enfeksiyonlarında (sinüzit) endikedir.
. Göz enfeksiyonlannda (bakteriyel endoftalmitis tedavisi ve profılaksisinde)
• Böbrek ve/veya idrar yollan enfeksiyonlannda
• Adneksit, gonore, prostatit dahil genital organlann enfeksiyonlannda
« Gastrointestinal sistem, safra yollan enfeksiyonlan, peritonit gibİ karın boşluğu enfeksiyonlannda
• Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlannda
• Kemik ve eklem enfeksiyonlannda
• Septisemide
. İmmün sistemi zayıflamış hastalann enfeksiyonlannda (örneğin immünosupresiflerle tedavi gören veya nötropenik hastalarda) veya enfeksiyon riskinin yüksek olduğu durumlarda profılaktik olarak.
. İmmün sistemi baskılanmış hastalann selektif intestinal dekontaminasyonunda.
• Neisseria meningitidis' e bağlı invaziv enfeksiyonların profilaksisi.
Antibakteriyel ajanların uygun kullanımlarma ilişkin güncel resmi yönergeler dikkate alınmalıdır.

Cocııklar

Siprofloksasin 1-17 yaş aralığındaki çocuklarda ve adolesanlarda, komplike üriner sistem enfeksiyonlan ve piyelonefritin 2. ve 3. basamak tedavisinde kullanılabilir. Siprofloksasinin komplike üriner sistem enfeksiyonlan ve piyelonefriti olan pediatrik hastalardaki kullanımı, antimikrobiyal duyarlılık verilerine göre sadece siprofloksasine duyarlı organizmalann neden olduğu enfeksiyonlar ile kısıtlanmalıdır.
Siprofloksasin çocuklarda, kistik fıbrozisin

P.aerugmosa

enfeksiyonuna bağlı akut pulmoner alevlenmesinin tedavisinde (klinik çalışmalardaki yaş aralığı: 5-17 yaş) kullanılabilir.
Tedaviye, eklemler ve/veya çevre dokularla ilgili olası istenmeyen etkilerden dolayı, dikkatli bir risk/yarar değerlendirilmesinden sonra başlanmalıdır.
Çocuklardaki klinik çalışmalar sadece yukanda bahsedilen endikasyonlar için mevcuttur. Diğer endikasyonlar için yeterli veri mevcut değildir.

Yetişkinlerde ve çocuklarda solunum yoluyla geçen(Bacillus anthracis'çmaruzkalma sonrası görülen) şarbon:

Havaya dağılmış

Bacillus anthracis'e

maruz kalmayı takiben, hastalığın ortaya çıkışını azaltmak veya ilerlemesini yavaşlatmak için endikedir.
İnsanda ulaşılan siprofloksasin serum konsantrasyonlan, klinik yarann önceden belirlenmesini sağlar ve siprofloksasinin solunum yoluyla geçen şarbonda kullanılmasının temelini oluşturur. (Bakınız: 5.1. “Farmakodinamik Özellikler“)

4.2 - Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Hekim tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde, aşağıdaki dozlar tavsiye edilir:

EndikasyoD	Yetişkinler için günlük ve tek dozlar (750 mg siprofloksasin oral)
Solunum yolu enfeksiyonları (ciddiyetine ve organizmaya göre)	2 X 3/4-1 tablet
Üriner sistem enfeksiyonları -akut, komplike olmayan -kadmlarda sistit (menopoz öncesi) -komplike olan	2 X 1/3-2/3 tablet Tek doz 2/3 tablet 2 X 2/3-1 tablet
Gonore -genital bölge dışında - akut, komplike olmayan	2 X 1/3 tablet Tek doz ^ 1 tablet
Genital enfeksiyonlar - Komplike olmayan gonore (ekstragenital enfeksiyon alanları da dahil) - Adneksit nrostatit eDİdidimoorsit	1 X 2/3 tablet 2 X 2/3-1 tablet
Enfeksiyöz Diyare	2x2/3 tablet
Diğer enfeksiyonlar (endikasyonlara bkz)	2 X 2/3 tablet
Özellikle ağır ve hayati tehlike söz konusu olan enfeksiyonlar, örneğin; - Kistik fibrozda tekrarlayan enfeksiyonlar - Kemik ve eklem enfeksiyonları - Septisemi - Peritonit Özellikle Pseudomonas, StafilokokStreptokoklar varlığmda	2 X 1 tablet
Solunum yoluyla geçen (Bacillus anthracis'c maruz kalma sonrası görülen) şarbon	2 X 2/3 tablet
Neisseria meningititis'c bağlı invaziv enfeksiyonların profıiaksisi	1 X 2/3 tablet

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi süresi hastalığın ciddiyeti ile klinik ve bakteriyolojik seyrine bağlıdır. Esasen, tedaviye ateşin düşmesi veya klinik semptomların kaybolmasından sonra 3 gün daha devam edilmelidir.
Ortalama tedavi süreleri:
- Akut komplikasyonsuz gonore ve sistit için 1 gün,
- Böbrek, idrar yolları ve karın içi enfeksiyonlarında 7 güne kadar,
- Savımma mekanizması zayıflamış hastalarda tüm nötropenik dönem boyunca,
- Osteomiyelitte maksimum 2 ay,
- Diğer enfeksiyonlarda 7-14 gün.
Streptokok enfeksiyonlannda geç komplikasyon riski nedeniyle tedavi en az 10 gün sürmelidir.
Klaraidya enfeksiyonlarmda tedavi süresi en az 10 gün olmalıdır.
Solunum yolu ile geçen şarbonun siprofloksasin (i.v. veya oral) ile toplam tedavi süresi, 60 gündür.

Uygulama şekli:

Ağız yoluyla uygulanır.
Tabletler bir miktar sıvı ile bütün olarak yutulur.
Yemek zamanlarmdan bağımsız olarak alınabilir. Aç kanuna alındığında etken madde daha hızlı absorbe edilir. Bu durumda, tabletler süt ürünleri ya da mineral takviyesi içeceklerle (örn. süt, yoğurt, kalsiyum takviyeli portakal suyu) birlikte alınmamalıdır. Ancak gıdaların içinde yer alan kalsiyum, siprofloksasin emilimini anlamlı olarak etkilemez.
Hastalığa bağlı veya diğer nedenlerle tablet alamayan hastalara intravenöz formda siprofloksasin verilmesi önerilir. İntravenöz uygulamadan sonra tedavi oral yolla sürdürülebilir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yetişkinler

1. Renal fonksiyon bozukluğu
1.1 Kreatinin klerensinin 30-60 ml/dak/1.73 m^ veya serum kreatinin
konsantrasyonunun 1.4-1.9 mg/100 mİ olduğu durumlarda, maksimum günlük doz oral 1000 mg/gün veya intravenöz 800 mg/gün olmalıdır.
1.2 Kreatinin klerensinin 30 ml/dak/1.73 m^ ye eşit veya daha az veya serum w kreatinin konsantrasyonunun 2.0 mg/100 ml'ye eşit veya daha yüksek olduğu
durumlarda, maksimum günlük doz oral yolla 500 mg/gün veya intravenöz 400 mg/gün olmalıdır.
2. Renal fonksiyon bozukluğu + hemodiyaliz
1.2. de belirtilen doz uygulanır. Ancak diyaliz günlerinde, ilaç diyalizden sonra verilmelidir.
Diyaliz günlerinde diyaliz sonrası 1.2'de belirtilen doz uygulamr.
3. Renal fonksiyon bozukluğu + CAPD
a) Diyalizata siprofloksasin intravenöz enfuzyon solüsyonu ilavesi (intraperitonyal): Dİyalizatm her litresi için 50 mg siprofloksasin olup, 6 saatte bir günde 4 kez uygulanır.
b) Oral olarak 1 x 500 mg CIPROXIN Film Kaplı Tablet veya 2 x 250 mg CIPROXIN Film Kaplı Tablet verilir.
4. Karaciğer fonksiyon bozukluğu Doz ayarlamasına gerek yoktur.
5. Renal ve hepatik bozukluk birlikte :
Doz ayarlaması 1.1 ve 1.2 deki gibi.

Çocuklar

Renal ve/veya hepatik bozukluğu olan çocuklarda doz çalışması yapılmanuştır.

Pediyatrik popUlasyon:

Kistik fıbrozis

5-17 yaşlarındaki pediyatrik hastalarda, kistik fıbrozisin

P. aeruginosa

enfeksiyonuna bağlı akut pulmoner alevlenmesinin tedavisinde elde edilen klinik ve farmakokinetik veriler, oral yolla günde iki defa 20 mg siprofloksasin/kg vücut ağırlığı dozunda (maksimum günlük doz 1500 mg) veya günde üç defa intravenöz 10 mg siprofloksasin/kg vücut ağırlığı dozunda (maksimum doz 1200 mg) kullanımının uygun olduğunu göstermiştir.
5-17 yaşlarındaki pediyatrik hastalarda, kistik fıbrozisin

P. aeruginosa

enfeksiyonuna bağlı akut pulmoner alevlenmesinde tedavi süresi, 10-14 gündür.

Komplike üriner sistem enfeksiyonları ve piyelonefrit

Komplike üriner sistem enfeksiyonları veya piyelonefrit için Önerilen doz, 8 saatte bir intravenöz 6-10 mg/kg (maksimum doz 400 mg) veya 12 saatte bir oral yolla 10-20 mg/kg (maksimum doz 750 mg)'dır.

E. coir den

kaynaklanan komplike üriner sistem enfeksiyonlan ve piyelonefritte tedavi süresi, 10-21 gündür.

Solunum yoluyla geçen(Bacillus anthracis'tmaruz kalma sonrası görülen) şarbon:

Yetişkinler: Günde 2 defa 2/3 tablet (2x 500 mg)

B. anthracis'tBacillus anthracis's

maruz kalmanın doğrulanmasından sonra, mümkün olan en kısa sürede siprofloksasin uygulanmasına başlanmalıdır.
Çocuklar ve ergenler: Günde 2 defa 15 mg/kg'lık oral doz uygulanır. Bir defada uygulanan maksimum doz 2/3 tableti (500 mg'ı) aşmamalıdır (Maksimum günlük doz 1+1/3 tablettir (1000 mg'dır)).
Solunum yoluyla geçen şarbonun siprofloksasin (i.v. veya oral) ile toplam tedavi süresi, 60 gündür.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşı ilerlemiş hastalar, hastalığın şiddeti ve kreatinin klerensi göz önüne alınarak mümkün olduğunca düşük dozlar almalıdırlar.
Şayet hasta, hastalığın ciddiyeti veya başka bir nedenle tablet alamıyorsa, tedaviye intravenöz CIPROXIN ile başlanması önerilir.

4.3 - Kontrendikasyonlar

CIPROXIN, aktif madde siprofloksasin veya diğer kinolon türevi kemoterapötiklere ya da ürünün herhangi bir bileşenine (Bakınız: 6.1 “Yardımcı maddelerin listesi”) karşı aşın duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.
Siprofloksasin ve tizanidinin birlikte kullanılması, serum tizanidin konsantrasyonlarındaki istenmeyen bir artış sonucu, klinik olarak tizanidine bağlı yan etkiler (hipotansiyon, uyku hali, sersemlik) görülebileceğinden kontrendikedir (Bakınız: 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

4.4 - Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Şiddetli Enfeksiyonlar ve/veya gram pozitif ya da anaerobik bakterilere bağlı şiddetli enfeksiyonlar
Şiddetli enfeksiyonlar, stafilokok enfeksiyonları ve anaerobik bakterilerin söz konusu olduğu enfeksiyonlarla ilişkili olarak, siprofloksasin uygun bir antibakteriyel ^ ajanla birlikte kullanılmalıdır.

Sireptococcus pneumoniae

enfeksiyonlan

Streptococcus pneumoniae'

ye karşı etkililiğinin yetersiz olmasına bağlı olarak Siprofloksasin pnömokok enfeksiyonlarınm tedavisinde önerilmez.
Genital sistem enfeksiyonları
Genital sistem enfeksiyonları fluorokinolonlara dirençli

Neisseria gonorrhoeaeN. Gonorrhoeae'

ya bağlı olduğu düşünülen ya da bilinen genital sistem enfeksiyonlarında siprofloksasine direnç prevalansı hakkında yerel bilgileri edinmek ve laboratuar testleri temelinde duyarlılığı doğrulamak önem taşır.
Komplike üriner sistem enfeksiyonlan ve piyelonefrit
İdrar yolu enfeksiyonlan için siprofloksasin tedavisi diğer tedaviler kullanılamaz olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır ve mikrobiyolojik sonuçlara dayalı ^ olmalıdır.
Klinik çalışmalarda 1 -17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir.
Kistik fibrozisde bronko-pulmoner enfeksiyonlar
Klinik çalışmalarda 5 -17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir. 1 yaş ve 5 yaş arası çocukların tedavisinde daha sınırlı deneyim mevcuttur.
Kemik ve eklem enfeksiyonlan
Siprofloksasin mikrobiyolojik sonuçlara bağlı olarak diğer antimikrobiyal ajanlar ile kombinasyon şeklinde birlikte kullanılmalıdır.
Kardiyak bozukluklar
Siprofloksasin QT uzaması olgularıyla ilişkilendirilmektedir (Bakmız:4.8 İstenmeyen etkiler). Yaşlı hastalar QT intervali üzerindeki ilaçla ilişkili etkilere genellikle daha duyarlı olabilirler. Siprofloksasinin QT intervalinde uzamaya neden olabilen eşzamanlı ilaçlarla (ör, sınıf lA ya da III antiaritmikler) birlikte ya da torsade de pointes açısından risk taşıyan hastalarda (ör, bilinen QT uzaması, iyileştirilmemiş hipokalemi) kullanımında gerekli önlemler alınmalıdır.
Çocuklar ve ergenler
Siprofloksasinin çocuklar ve adolesanlardaki kullanımı mevcut resmi kılavuzlan izlemelidir. Siprofloksasin tedavisine, sadece çocuklar ve adolesanlarda kistik fıbrozis ve/veya ağır enfeksiyonların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlanmalıdır.
Aynı gruptaki diğer tedavi edici ürünler gibi siprofloksasinin gelişmemiş hayvanlann ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde artropatiye neden olduğu gösterilmiştir. Çoğunluğu kistik fibrozis olan 18 yaşından küçük hastalarda siproflokasin kullanımı ile ilgili güvenlilik verilerinin analizinde ilaca bağlı kıkırdak haşan veya artiküler hasar görülmemiştir.
Pediyatrik hastalarda, kistik fıbrozisin

P. aeruginosa(BaciUus anthracis^e

maruz kalma sonrası görülen) şarbon dışındaki endikasyonlarda çalışma yapılmamıştır. Diğer endikasyonlar için klinik deneyim sınırlıdır.
Risk-yarar değerlendirmesi, siprofloksasinin solunum yoluyla geçen şarbon tedavisi için pediyatrik hastalara uygulanmasının uygun olduğunu göstermektedir. Solunum yoluyla geçen şarbonda pediatrik hastalara uygulanacak doz için, “Pozoloji ve Kullanım Şekli” ve “Farmakodinamik Özellikler-Solunum Yoluyla Geçen Şarbon-llave Bilgiler” bölümlerine bakınız.
Aşın duyarlılık
Bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra aşın duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar hemen ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda derhal hekime bilgi verilmelidir.
Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar çok ender olarak hayati şok durumuna kadar ilerleyebilir. Bu olay bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra görülebilir. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve tıbbi tedaviye (şok tedavisi) geçilmelidir.
Gastrointestinal sistem
Tedavi sırasında veya daha sonra ciddi ve inatçı diyare görüldüğünde, bu belirti ciddi intestinal hastalığı gizleyebileceğinden (Ölümle sonuçlanabilen hayati psödomembranöz kolit) ve hemen tedavi edilmesi gerekeceğinden hekime başvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve uygun tedaviye geçilmelidir (oral 4 x 250 mg/gün vankomisin). Peristaltik hareketi inhibe eden tedavi edici tlrünler ise bu durumda kontrendikedir.
Bilhassa önceden karaciğer hasarı olmuş hastalarda transaminaz, alkalen fosfataz ve kolestatik sanlık geçici olarak artabilir.
Kas-iskelet sistemi
Herhangi bir tendinit belirtisi (örneğin ağrılı şişlik, inflamasyon) durumunda, bir doktora damşılmalı ve antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Etkilenen ekstremiteyi istirahat halinde tutmak ve uygun olmayan herhangi bir fiziksel egzersizden kaçınmak önemlidir (aksi halde tendon kopması riski artabilir).
önceden glukokortikoid ilaçlarla sistemik tedavi görenler ve yaşlılarda tendon yırtılması (özellikle aşil tendonu) bildirilmiştir.
Siprofloksasin, kinolon tedavisi ile ilişkili tendon bozukluğu geçmişi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Myasthenia Gravis'in şiddetlenmesi:
Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddi advers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.
Santral sinir sistemi (SSS)
Siprofloksasin, epileptik hastalarda daha önce santral sinir sistemi bozukluğu olan (örn. Serebral arterioskleroz, düşük konvülsiyon eşiği, anamnezde konvulsiyon azalmış serebral kan akımı, beyinde strüktürel değişim veya inme) hastalarda, olası santral sinir sistemi yan etkileri nedeniyle, ancak tedavinin fayda/risk oram gözetilerek kullamlmalıdır.
Siprofloksasin alan hastalarda pralinöropati (tek başına veya birlikte ağn, yanma, duyu bozuklukları veya kas zayıflığı gibi nörolojik semptomlar zemininde) olgulan bildirilmiştir. Siprofloksasin ağrı dahil olmak üzere, yanma, kanncalanma, uyuşma ve / veya zayıflık gibi nöropati belirtilerini yaşayan hastalarda geri dönüşü olmayan bir durumun ortaya çıkmasını önlemek için kesilmelidir (Bakınız: 4.8 “İstenmeyen etkiler”)
SSS reaksiyonları bazı durumlarda ilk siprofloksasin uygulamasından hemen sonra ortaya çıkabilir. Nadir vakalarda depresyon veya psikoz hastanm kendisi için tehlikeli olacak şekilde ilerleyebilir. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve derhal hekim bilgilendirilmelidir.
Cilt
Siprofloksasinin ışık duyarlılığı reaksiyonlarına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle siprofloksasin alan hastalar doğrudan gün ışığına veya UV ışığına maruz bırakılmamalı ve ışık duyarlılığı reaksiyonları (güneş yanığına benzer cilt reaksiyonları) ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

P. aeruginosa

enfeksiyon tedavisinde kullanım

P. aeruginosa

kolayca direnç kazandığından periyodik olarak kültür takibi yapılmalıdır.
Sitokrom P450
Siprofloksasin, CYP 450 1A2 enzimlerinin orta derecede bir inhbitörü olarak bilinmektedir. Aynı enzimatik yolu kullanarak metabolize olan diğer tedavi edİci ürünlerle (ör. teofilin, metilksantinler, kafein, duloksetin, klozapin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Metabolik klerenslerinin siprofloksasin tarafından inhibisyonuna bağlı olarak artan plazma konsantrasyonları ile ilişkili ilaç
spesifik yan etkiler gözlenebilir. (Ayrıca, bakınız: 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”),
U2njn QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullamimamalıdır.
Direnç
Siprofloksasin tedavisi sırasında veya tedavi sürecinin ardından, klinik olarak aşikar süper enfeksiyonla birlikte veya süper enfeksiyon olmaksızın siprofloksasine direnç gösteren bakteriler izole edilebilir. Uzun süreli tedaviler sırasında ve hastane enfeksiyonlan ve/veya

StaphyiococcusPseudomonas

türlerinin neden olduğu enfeksiyonlar tedavi edilirken siprofloksasin seçilmesi siprofloksasine dirençli bakteriler açısmdan farklı bir risk oluşturabilir.
Renal ve üriner sistem
Siprofloksasinin kullanımıyla ilişkili kristalüri bildirilmiştir (bakınız “4.8 İstenmeyen etkiler”). Siprofloksasin alan hastalarda sıvı alımı iyi düzenlenmelidir ve idrarın aşın alkali olmasından kaçınılmalıdır.
Yaşlı hastalarda renal fonksiyon azaldığı için doz ayarlamasına dikkat edilmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluğunda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu birlikte olduğunda doz azaltılmasma dikkat edilmelidir.
Hepatobilier sistem
Siprofloksasinle hepatik nekroz ve yaşamı tehdit eden karaciğer yetmezliği olgulan bildirilmiştir (bakınız “4.8 İstenmeyen etkiler”). Karaciğer hastalığımn herhangi bir belirti ve bulgusunun (anoreksi, sanlık, idrarda koyulaşma, kaşıntı veya hassas abdomen) bulunması durumunda, tedavi kesilmelidir.
Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği
Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği bulunan hastalarda siprofloksasin ile A hemolitik reaksiyonlar bildirilmiştir. Potansiyel faydasımn olası riske ağır bastığı
^ düşünülmedikçe, bu hastalarda siprofloksasin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu
durumda, olasılıkla gerçekleşebilecek hemoliz durumu izlenmelidir.
Testlerle etkileşim
Siprofloksasinin

in vitroMycobacterium spp.

kültür testiyle etkileşebilir ve siprofloksasin kullanan hastalardan alınan örneklerde yanlış negatif sonuçlara neden olabilir.

4.5 - Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Sımf lA ya da III antiaritmikler
Siprofloksasin QT intervali üzerinde ilave etki oluşturabileceğinden, sınıf lA ya da III antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bakınız: 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)
Şelasyon kompleksi formülasyonlan
Oral yolla siprofloksasin ile birlikte demir, sukralfat veya antasitler ve kuvvetli tamponlanmış ilaçlar (antiretroviral ilaçlar) ile magnezyum, aluminyum veya kalsiyum içeren tedavi edici ürünler ve sevelamer, lanthanum karbonat gibi polimerik fosfat bağlayıcılar almdığmda siprofloksasin absorbsiyonu azalır. Birlikte kullanımı gerektiğinde siprofloksasin diğer ilaçlardan 1-2 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.
Bu smırlama H2 reseptör bloköri sınıfı antasit ilaçlar için geçerli değildir.
Gıda ve süt ürünleri
Siprofloksasin ile süt ürünleri veya mineral katkılı içeceklerin aym anda kullanılması, siprofloksasinin absorpsiyonunu azaltabilir. Bu yüzden, siprofloksasinin bu şekilde kullanımından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, öğün sırasında alman kalsiyum, siprofloksasinin absorpsiyonunu anlamlı derecede etkilemez.
Probenesid
Probenesid, siprofloksasinin renal atılımmı engeller. Probenesid içeren tedavi edici ürünlerle birlikte kullammı siprofloksasinin serum konsantrasyonunun yükselmesine yol açar.
Metoklopramid
Metoklopramid, oral siprofloksasinin absorbsiyonunu hızlandırır ve doruk kan düzeyine daha kısa sürede ulaşmasına neden olur. Ancak siprofloksasinin biyoyararlammı üzerine etkisi yoktur.
Omeprazol
Siprofloksasinin omeprazol içeren tedavi edici ürünlerle birlikte uygulanması, siprofloksasinin Cmaks ve EAA değerlerinde hafif bir düşüşe yol açabilir.
Tizanidin
Sağlıklı bireylerde yapılan bir klinik çalışmada, tizanidin serum konsantrasyonlarında siprofloksasin ile birlikte verildiğinde bir artış görülmüştür (Cmaks artışı: 7 kat, aralık: 4-21 kat, EAA artışı: 10 kat, aralık:6-24 kat). Artan serum konsantrasyonlarına bağlı hipotansif ve sedatif etkiler artmıştır. Tizanidin içeren tedavi edici ürünler, siprofloksasinle birlikte uygulanmamalıdır. (Bakınız: 4.3 “Kontrendikasyonlar”.)
Teofllin
Siprofloksasin ve teofılin içeren tedavi edici ürünlerin tekrarlanmış uygulamaları serum teofılin düzeyinde arzu edilmeyen artışa yol açabilir. Bu durumda teofıline ait yan etkiler ortaya çıkabilir ve nadiren bu etkiler hayati veya öldürücü olabilir. Eğer iki tedavi edici ürünün tekrarlanmış şekilde kullammı gerekiyorsa serum teofllin düzeyi izlenmeli ve teofılin dozu uygun şekilde azaltılmalıdır. (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
Diğer ksantin türevleri
Siprofloksasin ve kafein ya da pentoksifılin (okspentifılin) içeren ürünler eşzamanlı kullanıldığında, söz konusu ksantin türevlerinin serum konsantrasyonlarının arttığı bildirilmiştir.
Metotreksat
Siprofloksasin ile metotreksatm aynı anda uygulanması, metotreksatın renal tübüllerde transportunu inhibe ederek metotreksatm plazma düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu metotreksat ile bağlantılı toksik reaksiyonların riskini arttırabilir. Bu yüzden, metotreksat ile tedavi gören hastalar, aynı anda siprofloksasin tedavisi endike olduğunda dikkatle izlenmelidir.
NSAİİ (Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar)
Hayvan çalışmalannda çok yüksek dozlarda kinolonların (giraz inhibitörleri) ve bazı steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlann (asetilsalisilik asit değil) kombine kullanımının konvülsiyonlan tetiklediği görülmüştür.
Siklosporin
Eş zamanlı siprofloksasin ve siklosporin içeren tedavi edici ürünler verildiğinde serum kreatinin düzeyinde geçici yükselme gözlenmiştir. Bu nedenle bu hastaların serum kreatinin düzeyleri haftada iki kere kontrol edilmelidir.
Vitamin K antagonistleri
Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle eşzamanlı uygulaması bu ilaçlann antikoagülan etkilerini artırabilir. Söz konusu risk altta yatan enfeksiyona, hastanın yaş ve genel durumuna bağlı olarak değişebilir; dolayısıyla siprofloksasinin INR (uluslararası normalize edilmiş oran) artışına katkısını belirlemek güçtür. Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle (ör, varfarin, asenokumarol, fenprokumon ya da fluindion) birlikte uygulandığı sırada ya da bu uygulamadan hemen sonra INR sık sık izlenmelidir.
Glibenklamid
Özel vakalarda siprofloksasin ile glibenklamidin içeren tedavi edici ürünlerin birlikte kullanımı, glibenklamidin etkisini (hipoglisemi) arttırabilir.
Duloksetin
Klinik çalışmalar duloksetinin fluvoksamin gibi güçlü CYP 450 1A2 izoenzim inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımının, duloksetinin EAA ve Cmaks değerlerinde artışa yol açabileceğini göstermiştir. Siprofloksasin ile olası bir etkileşime ait hiçbir klinik veri olmamasına rağmen, eş zamanlı kullanımda benzer etkiler beklenebilir. (Bakınız; 4.4 “Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
Ropinirol
Klinik bir çalışmada, modere bir CYP450 1A2 izozim inhibitörü olan ropinirol ile siprofloksasinin eşzamanlı kullanımı ropinirolün Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %60 ve %84' lük artışa neden olunmuştur. Siprofloksasinle eşzamanlı uygulandığı durumda ropinirolle ilişkili yan etkilerin izlenmesi ve uygım biçimde doz ayarlaması önerilmektedir (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
Lidokain
Sağlıklı gönüllülerde lidokain içeren tedavi edici ürünlerin CYP450 1A2 izozimi inhibitörü olan siprofloksasin ile eşzamanlı kullarumının, intravenöz lidokain klerensini

% 22

azalttığı gösterilmiştir. Lidokain tedavisi iyi tolere edilmesine karşı, vaka raporlarında eşzamanlı uygulamada ortaya çıkabilecek siprofloksasin ile ilişkili muhtemel yan etkiler bildirilmektedir.
Klozapin
250 mg siprofloksasinin 7 gün süreyle klozapinle eşzamanlı uygulamasmı takiben, klozapin ve N-desmetilklozapin serum konsantrasyonları sırasıyla %29 ve %31 oranlannda artmıştır. Siprofloksasinle eşzamanlı kullanım sırasında ya da hemen sonrasında klinik sürveyans ve uygun klozapin doz ayarlaması tavsiye edilmektedir (Bakınız: 4.4 “Özel kullanım uyanlan ve önlemleri”).
Sildenafil
^ Sildenafilin Cmaks ve E AA değerleri sağlıklı bireylerde, 500 mg siprofloksasinle
eşzamanlı uygulanan 50 mg' lık oral dozu takiben yaklaşık iki kat artmıştır. Dolayısıyla siprofloksasinin sildenafllle birlikte reçete edildiği durumda riskler ve yararlar göz önünde bulundurulmahdır.
Fenitoin
Siprofloksasin ve fenitcinin aynı anda uygulanması fenitoinin serum seviyelerinde artış veya azalmayla sonuçlanabilir ve dolayısıyla ilaç seviyelerinin izlenmesi önerilir.

4.6 - Gebelik ve laktasyon Genel Tavsiye

Gebelikte kullamm kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü ^ (Kontrasepsiyon)

^ Siprofloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullammına ilişkin
yeterli veri mevcut değildir. Önlem olarak, uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Siprofloksasinin gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmediğinden ve hayvan çalışmaları temelinde ilacın immatür fetal organizmada artiküler kıkırdak üzerinde hasar oluşturabilmesi muhtemel olduğundan (Bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”), siprofloksasin gebe kadınlara reçete edilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Siprofloksasin anne sütüne itrah edilir. Olası artiküler hasar riskine bağlı olarak, siprofloksasin emzinne sırasında kullanılmalıdır (Bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar için bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”

4.7 - Araç ve makine kulianma yeteneği üzerindeki etkiler

Siprofloksasin de dahil olmak üzere florokinolonlar, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastanın araba ya da araç kullanma beceresinde azalmaya neden olabilir (Bakınız: 4.8 “İstenmeyen etkiler”). Bu durum özellikle alkolle birlikte alındığında görülür.

4.8 - İstenmeyen etkiler

Siprofloksasin (oral, parenteral) ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalara dayanan advers ilaç reaksiyonları, sıklık bakımından CİOMS III kategorilerine göre listelenmiştir (toplam n= 51721, veri kilitleme noktası: 15 Mayıs 2005).
Siprofloksasin kullanımında bildirilen ADR sıklıkları aşağıdaki tabloda Özetlenmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına gore sunulmuştur. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın değil (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (mevcut verilerden kestirilememiştir)
Yalnızca pazarlama sonrası sürveyans sırasında tanımlanan ve sıkhğı kestirilemeyen ADR'ler “bilinmeyen” başlığı altında sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Yaygm	Yaygın olmayan	Nadiren	Çok nadir	Bilinmeyen
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlaı		Mikotik süperinfeksiyonlar	Antibiyotik kaynaklı koiit (çok nadiren ölümle sonuçlanabilen)
Kan ve lenf sistemi		Eozinofıli	Lökopeni (granülositopeni), anemi, nötropeni, lökositoz, trombositopeni, trombositemi.	Hemolitik anemi, agranülositoz, pansitopeni (hayatı tehdit eden), kemik iliği depresyonu (hayatı tehdit eden)
İmmün sistem bozuklukları			Alerjik reaksiyon, alerjik ödem/ anjiyoödem	Anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok (hayatı tehdit eden), serum hastalığı benzeri reaksiyon.

Metabolizma ve beslenme sistemi bozuklukları		Anoreksi	Hiperglisemi
Psikiyatrik bozukluklar		Psikomotor hiperaktivite/ ajitasyon	KonfÜzyon ve oryantasyon bozukluğu, anksiyete reaksiyonları, anormal rüyalar (kabus), depresyon, halUsinasyon	Psikotik reaksiyonlar
Sinir sistemi		Baş ağnsı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, tat bozuklukları	Parestezi (periferik paraljezi) ve disestezi, hipoestezi, tremor (titreme), nöbetler, vertigo	Migren koordinasyon bozukluğu, koku bozuklukları, hiperestezi, intrakraniyal hipertansiyon	Periferal nöropati ve polinöropati
Görme bozuklukları			Görsel bozukluk	Görsel renk bozuklukları
İşitme bozukluktan			Kulak çınlaması, işitme kaybı	İşitme azalması
Kardiyak bozukluklar			Taşikardi		QT uzaması, ventriküler aritmi, torsades de pointes.
Vasküler bozukluklar			Vazodilatasyon, hipotansiyon, senkop	Vaskülit
Solunum sistemi bozuklukları			Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)
Sindirim sistemi bozuklukları	Bulantı, diyare	Kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrı, dispepsi, gaz şişkinliği		Pankreatit
Cilt ve subkutan doku bozuklukları		Döküntü, kaşıntı, ürtiker	Işık duyarlılığı reaksiyonları, spesifik olmayan veziküHer	Peteşi, eritema multiforme minör, eritema nodosum, Stevens-Johson sendromu (hayatı tehdit edici), toksik epidermal nekroliz (hayatı tehdit edici)

Kas-iskelet sistemi. Bağ Doku ve Kemik Bozukluklan		Artralji (eklem ağrısı)	Miyalji, artrit, kas tonusunda artış ve kramp	Kas güçstizlüğü, tendinit, tendon rUptürU (çoğunlukla Aşil tendonu), myasthenia gravis şiddetlenmesi
Renal ve Ürine Bozukluklar		Renal bozukluk	Renal yetmezlik Hematüri Kristaltlri Tübülointerstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama yeri reaksiyonları		Asteni, spesifik olmayan ağrı, rahatsızlık hissi, ateş	Ödem, terleme (hiperhidrozis)	Yürüyüş bozukluğu
Tetkikler		Alkaien fosfataz düzeyinde artış	Anormal protrombin seviyesi, amilaz artışı

* Bu reaksiyonlar, pazarlama sonrası çalışmalardan ve genelde QT uzaması risk faktörü olan hastalardan elde edilen advers reaksiyonlardır (Bakınız; 4.4 “Özel kullamm uyanlan ve önlemleri”).
Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, intravenöz ya da sıralı (intravenöz ila oral) tedavi uygulanan hasta alt gruplannda daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir.

Kusma, Transaminazlarda geçici artış, Döküntü

Trombositopeni, Trombositemi, Konfuzyon ve disoryantasyon, Halüsinasyonlar, Par- ve disestezi. Nöbetler, Vertigo, Görme bozukluklan, İşitme kaybı, Taşikardi, Vazodilatasyon, Hipotansiyon,

Geçici karaciğer yetersizliği, Sanhk, Böbrek yetmezliği, Ödem

Pansitopeni, Kemik iliği baskılanması, Anafilaktik şok, Psikotik reaksiyonlar. Migren, Koku alma bozukluklan, İşitme yetersizliği

Vaskülit, Pankreatit, Karaciğer nekrozu, Tendon yırtılması

_

^ediyatrik hastalar
Yııkanda bahsedilen artropati insidansı, yetişkinler için yapılan çalışmalardan elde edilen verilere refere etmektedir. Çocuklarda, sıklıkla artropati meydana gelmektedir (Bakınız; 4.4 “Özel kullanım uyanlan ve önlemleri”).

4.9 - Doz aşımı ve tedavisi

Bazı durumlarda akut, aşın doz belirtisi olarak reversibl renal toksisite bildirilmiştir.
Doz aşımındaki semptomlar baş dönmesi, tremor, baş ağnsı, yorgunluk, nöbetler, halüsinasyonlar, konfüzyon, abdominal rahatsızlık, renal ve hepatik bozukluğun yanı sıra kristalüri ve hematimden oluşur. Geri döndtirülebilir renal toksisite bildirilmiştir.
Bu nedenle rutin acil önlemlerin dışında kristalürinin önlenmesi için eğer gerekli ise üriner pH ve asidite de dahil olmak üzere renal fonksiyonun izlenmesi önerilir. Hastalar iyi hidrate olarak tutulmalıdır.
Hemodiyaliz veya peritona! diyaliz ile sadece az miktarda (< % 10) siprofloksasin uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 - Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02
Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı

in vitro

etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onanmı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Direnç Mekanizması

In vitro

siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlanna bağlıdır. Tekli mutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.
Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa' da yaygındır) ve efflux mekanizmalan gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir.

Qnr

geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sımf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.
Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

SiprofloksasineIn vitroDuyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonlann tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansmın arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.
Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin

in vitro

koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram>pozitif Mikroorganizmalar

BaciUus anthracis

Enterococcus faecalis

(birçok suşu sadece orta derecede duyarhdır)

Staphylococcus aureus

(metisiline-duyarlı)

Staphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp. Moraxella catarrhaUs

Brucella spp. Neisseria meningitidis

Citrobacter koseri Pasteureiia spp.

FranciseUa tularensis Salmonella spp. *

Haemophilus ducrevi Shigella spp.

Haemophilius injluenzae Vibrio spp.

Legionella spp. Yersinia pestis

Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma hominis Mycopiasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler:

Âcinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Campiybacter spp., Citrobacter freudii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia cali, Klebsiella pneumoniae, Kiebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vuigaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir:

Staphylococcus aureusStenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycopiasma

genitalium, Ureaplasma urealitycum,{Mobiluncus, Peptostrococcus, Propionibacterium acnes

dışında)

Solunum yoluyla geçen şarbon - İlave bilgi

Baciilus anthracis

sporlannm inhalasyonıma bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındaki organizmada spor sayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyetten hemen sonra başlanan antibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğu gösterilmiştir.
İnsanlarda önerilen kullanım, birincil olarak

in vitro

duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerle birlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir. Erişkinlerde 500 mg bid (günde iki doz) dozda ağızdan uygulanan iki aylık siprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonunun önlenmesinde etkili olduğu kabul edilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisine ilişkin ulusal ve/veya uluslararası belgelerini göz önünde bulundurur.
^ Solunum yoluyla geçen şarbonun rheusus maymunu modelinde görülen hayatta
kalmamn istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ilişkili ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonlarına, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulanan yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (Bakınız: 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

B. anthracis

sporlanmn (5-30 LD50 ), 11 LDso'lik (~ 5.5x10^ ) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan rhesus maymunlannda plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada kullamlan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitör konsantrasyonu (MİK) 0.08 mcg/ml'dir.
Rhesus maymunlarına kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen Tmaks'da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonlan 0.98-1.69 ^ıg /mİ arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ileriki dozda, ulaşılan ortalama kararh durum dipnokta konsantrasyonu 0.12-0.19 )ig /mİ arasında değişkenlik göstermiştir
Cr

B. anthracis'e

maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin
tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyasla anlamlı derecede daha düşük (1/9) bulunmuştur (p= 0.001). 30 günlük ilaç uygulama periyodunu takiben siprofloksasin tedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.

5.2 - Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu 2.97 p.g/ml'dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mg siprofloksasin uygulanmasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu ise 4.56 ^ıg/ml'dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serum konsantrasyonu 0.2 (ig/ml'dir.
6-16 yaşlan arasındaki 10 pediatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfuzyonu takiben ulaşılan pik plazma konsanü-asyonu 8.3 pg/ml'dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 p,g/ml
arasında değişkenlik gösterir. İkinci intravenöz enflizyondan sonra, 12 saatte bir uygulanan 15 mg/kg'hk oral tedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6 ng /mPlik bir ortalama pik konsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin'in pediyatrik hastalara uygulanmasını takiben -kıkırdak üzerindeki etkileri- dahil uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için, “Öze! Uyanlar ve Önlemler” bölümüne bakınız.)

Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan 1-2 saat sonra doruk plazma düzeyine ulaşır.
Oral kulanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonu (mg/L) (Süre, tablet ahmmdan itibaren saat olarak verilmiştir)

Süre (saat)	250 me/L	500 me/L	750 me/L
0.5	0.9	1.7	2.9
1.0	1.3	2.5	3.5
2.0	0.9	2.0	2.9
4.0	0.5	1.3	1.7
8.0	0.3	0.6	0.8
12.0	0.2	0.4	0.5

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 70-80'dir. Doruk serum konsantrasyonu (Cmaks) ve serum konsantrasyonu /zaman eğrisinin altmdaki toplam alan (EAA) doz ile orantılı olarak artmıştır.
200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infuzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA) bulunmuştur.
400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infuzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğer bulunmuştur
400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v, infii2yonu ile bulunan Cmaks değeri, 750 mg oral dozun Cmaks değerine benzemektedir,
Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infuzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Darılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararlı durumda dağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Bivotransformasvon:

Küçük konsantrasyonda 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (Mİ), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) ve formilsiprofloksasin (M4) olup; Mİ ve M3'ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitle karşılaştınlabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4 antimikrobik aktivitesi ise norfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasvon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışmda. Özellikle feçesle itrah edilir.
Siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)
Oral

^ İdrar Feçes

Siprofloksasin 44.7 25.0
Metabolitler (Mİ-M4) 11.3 7.5
Renal klerens 0.18-0.3 L/h/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/h/kg'dır. Glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.
Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % 1 'i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada Cmaks ve EAA yaşa bağh değildi. Cmaks ve EAA değerlerinde multiple doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir. Ciddi septisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg doz seviyesinde 1 saatlik infüzyonu takiben Cmaks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-
8.3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındaki çocuklarda ise Cmaks 7.2 mg/L (aralık 4.7-11.8 mg/L) bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaş gruplarmda sırasıyla 17.4 mg*h/L (aralık 11.8-32.0 mg*h/L) ve 16.5 mg*h/L (aralık 11.0-23.8 mg*h/L) 'dir. Bu değerler yetişkinler için terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitli hastalıklan olan pediyatrik hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahmini ortalama yarı-ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı ise yaklaşık %60'tır.

5.3 - Klinik öncesi güveniilik verileri Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak sınıflandınimıştır.

Türler Uygulama LDso (mg/kg)

Fare PO" ^ 5000
Sıçan PO ^ 5000
Tavşan PO « 2500

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları (4 hafta)

Oral uygulama:

Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin salımma bağlı yalancı alleıjik reaksiyonlar görülmüştür.
Gözlenmiş tübüler değişiklikler siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemiş, distal renal tübülüs sisteminde kristal kompleksi çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonlan olarak değerlendirilmiştir.
Subkronik tolerans çalışmalan (3 ay)

Oral uygulama:

Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg) kristalüri ve renal tübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.
Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama:

Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubımda (90 mg/kg) distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.

Karsinojenite

Farelere 1000 mg/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg vücut ağırlığı/gün düzeyine arttın Imıştır) verildiğinde herhangi bir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda fertilite çalışmaları

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve Fİ neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embrivotoksisite çalışmaları

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojen etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda do5um öncesi ve doSum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasara uğradığına dair açık bir emare göstermemiştir.

Mutaienite

Siprofloksasin ile sekiz m

vitro

mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçları aşağıda verilmiştir:

Salmoneila:

Mikrozom testi (Negatif)

E.coli:

DNA onanm testi (Negatif)
Fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi (Pozitif)
Çin kobayı V79 hücreHGPRT testi (Negatif)
Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cerev.-.

Nokta mutasyon testi (Negatif), Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)
Sıçan hepatosit primer kültür DNA onanm testi - UDS (Pozitif)
Böylece sekiz testin ikisi tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.
Sıçan hepatosit DNA onarım testi Mikronukleus testi (Fare)
Dominant letal testi (Fare)
Çin kobayı kemik iliği
Sekiz

in vitro

testten ikisi (fare lemfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgili hedeflerin tümünü kapsayan in vivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.
Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür.
Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarımn negatif sonuçlan bu görüşü desteklemektedir.

Özel tolerans çalışmaları

Hem eski giraz inhibitörleri (örneğin nalidiksik ve pipedimik asit) hem de daha yeni olanlar (Örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvan araştırmalarında bu gruptaki maddelerin karakteristik birhasar profillerinin olduğu bilinmektedir. Böbrek haşan, immatür hayvanlann ağırlık binen eklemlerinde kıkırdak haşan ve göz hasarları ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan araştırmalarında gözlenen kristal izasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullarmda meydana gelmiştir.
Hızlı enfiizon ile karşılaştın İdi ğında, yavaş enfıizyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır.
Renal tübülüslerde kristal çökmesi hemen ve otomatik olarak böbrek hasanna yol açmaz. Hayvan araştırmalannda böbrek hasarları sadece yüksek dozlarda ve buna göre yüksek kristalim ile meydana gelmiştir. Örneğin, kristalüriye her zaman yol açmalarına rağmen, çok yüksek dozlar bile zarar görülmeden iyi tolere edilmiş ve distal renal tübüllerde yabancı cisim reaksiyonu görülmemiştir.
Kristalüri olmaksızın böbrek hasannm meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan araştırmalarında gözlenen böbrek hasarı, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrek dokusu tlzerinde siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemeli; siprofloksasin, magnezyum ve proteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.
Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılan çalışmalarda kartilaj lezyonlarma dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerinde yüksek doz siprofloksasinle (terapötik dozun 1.3 ila 3.5 katı) yapılan bir çalışmada, tedaviden iki hafta sonra artiküler değişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 ay sonra da aynı kalmıştır. Terapötik dozlarda hiçbir etki görülmemiştir.

Kataraktoienik etkileri araştırma çalışmaları

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlammın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ay olduğu göz önüne alınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasım başlatıcı bir riskinin bulunmadığı söylenebilir.

Retina tolerans calısmalan

Siprofloksasin, retina dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir. Siprofloksasin tedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinografık bulgularda değişikliğe neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 - Yardımcı maddelerin listesi:

Kaplanmamış tablet;
Mikro kristal selüloz (Avicel)
Mısır nişastası Polyplasdone XL Silikon dioksit (Aerosil)
Magnezyum stearat

Film kaplama süspansiyonu:
HPM-Selüloz 15 cp PEG 4000 Titan dioksit

6.2 - Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3- Raf ömrü

24 ay

6.4 - Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 - Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / PVDC sert Aluminyum folyo, blister.

6.6 - Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeligi”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Bayer Schering Pharma AG, Almanya lisansı ile,
Bayer Türk Kimya San.Ltd.Şti.
Çakmak mah. Balkan cad. No: 53 34770 Ümraniye-İstanbul Tel: (0216) 528 36 00 Fax:(0216) 528 36 12

8. RUHSAT NUMARASI

184/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.11.1997 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ