Kapeda 150mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Kapesitabin

Monoterapi

Kolon, kolorekial ve meme kanseri

Önerilen KAPEDA monoterapi dozu, 2 hafta boyunca günde iki kez uygular]an 1250mg/m² (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m² günlük doza eşdeğer) ve bunu imleyen 7günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisiMeme kanseri

Önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m 'diij ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izler; yanı sıra her 3 haftada bir 1 saatlik irİtravenözinfüzyon şeklinde 75 mg/m² dosetaksel verilir.
KAPEDA - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle ğünde ikikez 800 ila 1000 mg/m²'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dörtemi izler

flızla bilgi j|biyolojikEvre IIIedilir.
KAPEDA ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göie yeterlihidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır
KAPEDA dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, KAPEDA'nın ya 1250 mg/m² ya da 1000 mg/m² için standart ve azaltılmış dozhesaplamaları örneklerini gösterir (bkz. “Tedavi sırasında doz ayarlaması”).
Tablo 1 Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1250 g/m² Başlajıgıç Dozu Hesaplamaları

i

	1250 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam Doz 1250 mg/m2	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (heruygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 950 mg/m2	Azalı (% n	ilmiş doz 50)625ıg/m2
Vücut Yüzey Alanı (m2)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her u alın	'gulamada ıcak dozmg)
< 1.26	1500	-	3	1150		800
1.27 - 1.38	1650	1	3	1300		800
1.39- 1.52	1800	2	3	1450		950
1.53-1.66	2000	-	4	1500		1000
1.67- 1.78	2150	1	4	1650		1000
1.79-1.92	2300	2	4	1800		1150
1.93-2.06	2500	-	5	1950		1300
2.07-2.18	2650	1	5	2000		1300
>2.19	2800	2	5	2150		1450
Tablo 2 Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1000 g/m2 Başla Hesaplamaları						ıgıç Dozu
	1000 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam Doz 1000 mg/m2	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (heruygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 750 mg/m2	Azal (% r	ilmiş doz 50)500ıg/m2
Vücut Yüzey Alanı (m2)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her u alın	/gu lamada ıcak doz[mg)
< 1.26	1150	1	2	800		600
1.27-1.38	1300	2	2	1000		600
1.39-1.52	1450	3	2	1100		750
1.53-1.66	1600	4	2	1200		800
1.67-1.78	1750	5	2	1300		800
1.79-1.92	1800	2	3	1400		900
1.93-2.06	2000	-	4	1500		1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600		1050
>2.19	2300	2	4	1750		1100

Tedavi sırasında doz uyarlamaları

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksısitelerin ciddileşmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devamedilebilir.


1.derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3.derecje etki oluşursa KAPEDA tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözülüjsyoğunluğu 1.dereceye gerilerse, KAPEDA tedavisi tam doz ile veya aşağıdlıbilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4.derece advers etki oluşurŞakesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdırdaha sonra orijinal dozun % 50'si ile yeniden başlayabilir. KAPEDA tedavhastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görüldüğünde, tedavinin durdurulması gkonusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan KAPEDA dozlar!verilmemelidir.
Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayımları < 1.5 x 10⁹/L ve/veya t|*ombosit sayımları < 100 x 10⁹/L olan hastalar, KAPEDA ile tedavi edilmemelidir. Eğçr tedavisiklüsü sırasında, 3 veya 4.derece hematolojik toksisiteye işaret eden beklennjeyen birlaboratuvar sonucu elde edilirse KAPEDA tedavisi kesilmelidir.

KAPEDA'ya bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdakij verilmiştir.i
Tablo 3 KAPEDA Doz Azaltırru Şeması

Toksisite, NCIC Derecesi*	Bir tedavi siklüsünde doz değişimleri	Bir sonraki siklüs iç uyarlaması (başlangıç%'si)	n doz iozunun
1. derece	Aynı dozda devam edilir	Aynı dozda devam	edilir
2, derece
-1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%100
-2. ortaya çıkış		%75
-3. ortaya çıkış		%50
-4. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir de	|ü
3. derece
-1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%75
-2. ortaya çıkış		%50
-3. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir de	Sü
4. derece
-1. ortaya çıkış	Tamamen sonlandırılır ya da Eğer hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesi gerekiyor ise toksisite 0-1.dereceye gerileyinceye kadar tedaviye araverilir	%50
-2. ortaya çıkış	Tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir de	Sü

*EI-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) için Kanada Ulusal Kanser Enstitİ Çalışma Grubu (KUKE KÇG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi
Programı'nın Yan Etkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (YEGTK), ABD Ulusal Kanser Versiyon 3 kullanılmıştır (bkz, bölüm 4.4.)
sü Klinik GeliştirmeEnstitüsü,

Genel Kombinasyon Terapisi

KAPEDA, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için dozj modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3'e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgilerine göreyapılmalıdır.
Tedavi siklüsünün başlangıcında, eğer KAPEDA veya diğer ajan(lar) tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlanja şartlarısağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.
Tedavi siklüsü sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin KAİ'EDA'ya bağlı olmadığına karar verilirse, KAPEDA'ya devam edilmelidir ve diğer ajanlarjn dozlarıuygun reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, KAPEDA için yeniden tedaviye gereklilikleri karşılandığında, KAPEDA tedavisine devam edilebilir.
Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm Özel popülasyonlar için geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ve orta düzeyde karaciğer yetersiz iği


bulunan
klerensi
30-50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1250 mg/ırri) % 25 azaltılması önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatininklerensi 51-80 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir.
Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa, tledavinin derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yakarıdakitablo 3'de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5.ji.). Eğertedavi sırasında, hesaplanan kreatin klerensi 30 ml/dk'nın altına düşerse, KAFjEDA'yadevam edilmemelidir. Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz Ayarlamaönerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerlijiir. Dozhesaplamaları için Tablo 1 ve 2'ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

KAPEDA'nm çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 80 yaş ve üzerindeki hastalarda, dtha gençhastalara kıyasla daha sık olmuştur.
KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece a<jivers ilaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR'ları yaşlı hastalaida (>65)genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı hastaların dikkatle izlenmesi öneriDosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı jl veya 4.derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidansıhda artışgözlenmiştir. Kapesitabin - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş veüzerindeki hastalar için, KAPEDA başlangıç dozunun

%

25 azaltılması (günde iki kez 950mg/m²) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2'ye bakınız.

irinotekan ile kombinasyonda: 65 yaş veya üzeri hastalar için KAPEDA'mn paşlangıç

4.3. Kontrendikasyonlar

KAPEDA, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.


KAPEDA, fluoropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öykji hastalarda veya fluorourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinenkontrendikedir.

Diğer fluoroprimidinler gibi KAPEDA, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
KAPEDA gebelik ve laktasyonda, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopejıisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.¦
KAPEDA, sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analoglan (örn., brivudin ğibi) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).


KAPEDA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın kontrendikedir.
Eğer kontrendikasyonlar kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağli yaşanıyorsa, bu ajan kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz limitieyici toksisiteler;

Diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayi reaksiyonları, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu) içerir.

Özel kullanım uyarılarıDiyare:

KAPEDA, bazen şiddetli olabilen diyareye yol açabilir. Şiddetli diyare hastaları izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmam yapılmahdıaçıdan uygun şekilde ve olabildiğince erken, standart diyare önleyici tedaviler
loperamid) başlanmalıdır. KUKE KÇG (Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinitj Çalışma Grubu) 2. derece diyare, dışkının 4-6 dışkı/gün veya gece artması, 3. derecje diyare,dışkının 7-9 dışkı/gün veya gece artması veya tutulamaması ve emilememeisi olaraktanımlanabilir. 4. derece diyare, dışkı/günün >10 artması veya parlak kanlı dıyarjedirparenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Gerektiğinde doz azaltılması yapılmaljdbölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, astenij, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. 2. derece (ya | da dahayüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, KAPEDA tedavisine derhal ara verilmeli vedehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve herhangi bir aktjve edicineden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviye ; yenidenbaşlanmamalıdır. Gerektiğinde aktive edici istenmeyen olaya yönelik, uygulanan dozmodifikasyonları uygulamalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Önlemleri

KAPEDA ile gözlenen kardiyotoksisite spektrumu, diğer fluoropirinjidinlerin kardiyotoksisite spektrumuna benzerdir. Bunlar arasında miyokardiyal enfarktüs, angina,disritmiler, kardiyojenik şok, ani ölümler, ve elektrokardiyografik değişimler yel alır. Buadvers olaylar önceden koroner arter hastalığı hikayesi bulunan hastalarda dahlı yaygınolabilir. KAPEDA alan hastalarda kardiyak aritmiler, anjina pektoris, ıhiyokardinfarktüsü, kalbin durması, kalp yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.).

Hipo-veya hiperkalsemi:

KAPEDA tedavisi sırasında hipo- veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hi|)o- veya hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Santral veya peri ferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

KAPEDA tedavisi sırasında kötüleşebileceklerinden Diabetes mellitus veya dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
5-FU ile ilgili beklenmedik şiddetli toksisite (örn. stomatit, diyare, nötrobeni ve nörotoksisite) nadiren dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesinin eki;ikliğinebağlanmıştır. Bu nedenle, azalan DPD düzeyleri ile 5-FU'nun artan ve potansiyel olarakölümcül toksik etkileri arasındaki bağlantı göz ardı edilemez.
KAPEDA, kütanöz bir toksisite olan el-ayak sendromunu (palmar-plantar eritrodisestezi veya kemoterapiyle indüklenen akral eritem) yol açabilir. Metastatik koşullarda K\PEDAmonoterapisi gören hastalarda, başlangıca kadar geçen medyan süre 79 gün (an lık: 11-360 gün) ve reaksiyon şiddeti 1-3. derece arasında olmuştur. 1. derece el ve ayaksendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma,j ağrısızşişmeler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmiıyan birrahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı çritem veşişmeler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hjssidir. 3.derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülseraiıyon, büloluşumu ve şiddetli ağrı ya da hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktiviteleriniyerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. 2 ya da 3. derhce el veayak sendromu ortaya çıktığında, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye geriİeyinceyekadar, KAPEDA tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu sofrasında,izleyen KAPEDA dozları azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA ve sisplatinjkombineolarak kullanıldığında, B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı, sisplatinin etkinliğin} azalttığıyönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptom^tik veyasekonder profılaktik tedavisinde tavsiye edilmez.

Karaciğer yetmezliği:

KAPEDA'nm karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalı|masının olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak dü^ük veyaorta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda KAPEDA kullanımı dikkatliceizlenmelidir.
KAPEDA hiperbilirübinemiye neden olabilir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0xno'rmal üst sınır artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >2.5knormalüst sınır artış olursa KAPEDA uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin <3.0xnoimal üstsınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5xnormal üst sınır düzeyine j düşersetedaviye kaldığı yerden devam edilebilir. KAPEDA ve dosetaksel kombinasyon kjıllanımıiçin dozaj ve uygulama metodu bölümüne bakınız.

Böbrek yetmezi iği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 30-50 ml/dkj>, genel popülasyon ile karşılaştırıldığında 3 veya 4. derece yan etkiler daha çok meydaha gelir(bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).
Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz içerdiği için, galaktoz intoleransı, Lab-laktoz

eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu ile ilgili kalıtımsal problemleri olan bu ilacı kullanmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her dozunda (5 tablet) 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Genel:

KAPEDA ile tedavi edilen hastalar toksisiteye karşı dikkatle izlenmelidir. Çoğujadvers olay normale dönebilir ve dozların kesilmesini veya azaltılmasını gerektirse de tedavininkalıcı olarak bırakılmasını gerektirmez (bkz. bölüm 4.2.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kumarin antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak KAPEDA alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/vey^ kanamabildirilmiştir. Bu olaylar KAPEDA tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisindeve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, KAPEDA kesildikten sonraki bir ay ferisindeortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek dosvarfarinden sonra, KAPEDA tedavisi S-varfarinin EAA değerini % 57 artırmı;değeri de % 91 artmıştır. Bu sonuçlar, muhtemelen sitokrom P450 2C9sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin

düşündürmektedir. KAPEDA ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagillan alan

hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (Protrombın ya da INR) bozulmalar düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır.
Sitokrom P-450 2C9 substratları:

İlaç gıda etkileşimi:

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar KAPEDA'yı yemekten 30 dakika sonra jümıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilerj verilerolduğu için, KAPEDA'mn besinlerle birlikte alınması önerilmektedir.
Antasit:


Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir aı KAPEDA farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabinmetabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz konuşjumajör metabolit (5-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangibulunmamaktadır.

Lökovorin (LV) (Tolinik asit):

Kanser hastalarında lökovorinin KAPEDA'mn farmakokinetiği üzerindeki
araştırılmıştır. Lökovorinin, kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Bununla birlikte, lökovorinin KAPEDA'mn farmakodinamiği üzerine etkisivardır ve lökovorin tarafından toksisitesi artabilir.

Sorivudin ve analogları:

Literatürde sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın so "ivildin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimitanımlanmıştır. Fluoropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansiyel
taşır. Bu nedenle KAPEDA, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analogları ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Sorivudin ya dakimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analoglarıyla tedavinin bitimi ile KAPEDAtedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır.

Bevasizumab:

Bevasizumabın, kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine klipfk olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi gören 60 - 79 yaş arası metastatik kolorektal kanser haftalarında gastrointestinal toksisitenin görülme oranı genel popülasyonda görülen ilj: benzerolmuştur, 80 yaş ve üzeri hastalarda ise, diyare, mide bulantısı ve kusma jgibi geridönüşümlü 3 veya 4. derece gastrointestinal advers olay oranı daha yüksektir (bljz. bölüm4.2.). KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve <jk dereceadvers İlaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR'jarı yaşlıhastalarda (>65) genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Kapesitabin artı djasetakselkombinasyon tedavisi gören 60 yaş ve üzeri hastaların güvenlilik verilerimi] analizi;tedaviyle ilgili 3 ve 4. derece advers olayların, tedaviyle ilgili ciddi advers olayların veadvers olaylar nedeniyle tedaviden erken çekilmelerin görülme oranında 60 yaş altıhastalara kıyasla bir artış göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hekimler, böbrek fonksiyonu bozuk hastalara KAPEDA uygulandığında i dikkatli olmalıdır. 5-FU ile görüldüğü gibi, tedaviyle ilgili 3 veya 4. derece advers jolaylarıngörülme oranı orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dahaj yüksekbulunmuştur (kreatinin klerensi: 30-50 mL/dk.) (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar, KAPEDA uygulandığında dikkatle izlenmelidir. Karaciğer metastazlarına veya şiddetli karaciğer yetmezliğine bağlı olmayan karaciğeryetmezliğinin KAPEDA'nm atılması üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Bkz. bilüm 5.2.ve 4.2.).

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D
KAPEDA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. KAPEDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsfyon)

Doğurgan kadınlar KAPEDA tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarını^ gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

KAPEDA uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak KAP farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı
fetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme töksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye nedenolmuştur. Bu bulgular, fluoropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabinpotansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. KAPEDA gebelik güreşincekullanılmamalıdır. KAPEDA gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırkenhamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyonlu firelerde, KAPEDA'nın tek oral uygulamasını İçeren bir çalışmada, sütte önemli miktarlardakapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden KAPEDA tedavisi sırasında,emzirmenin kesilmesi gerekmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KAPEDA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri vardır. KAPEDA sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenİilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi alin veyaçok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklindekapesitabin alan 3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Mejtastatikmeme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olanpopülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir. Çalışmatasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları içim bölüm5.1'e bakınız.
En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler); gastrointestinal hastalıklar (Özellikle ishal, bulantı, küsme, karınağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni,anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrekdisfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4 Te; 1900'den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma jvI66001, SOI4695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak,kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADRTer listelenmektedir. ^.DRTer,toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili Ap özeti				RTerin
Vücut Sistemi	Çok YaygınTiim dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayanŞiddetli ve/veya Yaştehdit eden (dereceveya tıbbi olarak ö,ıkabul edilenler	amı 3-4) emli
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarenjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu	Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu, Selüli ;Tonsilit, Farenjit, ökandidiyaz, Grip,Gastroenterit, Mantjenfeksiyonu, EnfekiDiş apseleri	rai ır »iyon,
Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm			Lipom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni, Anemi	Febril nötropeni, Pansitopeni,Grantilositopeni,Trombositopeni,Lökopeni, Hemolitfanemi, UluslararasıNormalize Oranda (artış/Protrombinzamanında uzama	NR)
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayariŞiddetli ve/veya Yatehdit eden (dereceveya tıbbi olarak oıkabul edilenler	şamı 3-4) nemli
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi	Dehidrasyon, İştah kaybı, Kilo kaybı	Diyabet, Hipokalep İştah bozukluğu,Malnütrisyon, HipertrigliseridemJ	ıi,
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk, Depresyon	Konfüzyonel durup Panik atak, Depreş eduygudurum, Libidazalması	\ 0
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı, Letarji Baş dönmesi,Parestezi Tat alma duyusunda değişiklik	Afazi, Bellek bozıA Ataksi, Senkop, D^bozukluğu, Duyusibozukluk, Periferiknöropati	duğu, nge I
Göz hastalıkları		Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göziritasyonu	Görme keskinliğini azalma, Çift görme	e
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	-	Vertigo, Kulak ağrı	sı
Kalp hastalıkları			Kararsız angina, Aı pektoris, Miyokardiskemisi, Atriyalfıbrilasyon, Aritmi,Taşikardi, Sinüstaşikardisi, Çarpıntı	ıgina iar
Vasküler hastalıklar		Tromboflebit	Derin ven trombozı Hipertansiyon, PeteHipotansiyon, Sıcalbasması, Periferiksoğukluk	t.
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar		Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks, HemAstım, Efor dispnes	cptiz,
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit,Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üstkarın ağrısı, Dispepsi,Gaz, Ağız kuruluğu	Barsak tıkanıklığı, i Enterit, Gastrit, DisAlt karın ağrısı, Öz<Karında rahatsızlık,Gastroözofageal refhastalığı, Kolit, Dışkan	'Vsit, 4ji> ofajit, Ti kıda
				13

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler	Yaygın OlmayanŞiddetli ve/veyatehdit eden (dere\veya tıbbi olarakkabul edilenler	ışamı e 3-4)memli
Hepato-biliyer hastalıklar		Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyontesti anormallikleri	Sarılık
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu	Döküntü, Alopesi, Eritem, Deridekuruluk, Kaşıntı,Deride aşırıpigmentasyon,Maküler döküntü,Deri deskuamasyonu,Dermatit,Pigmentasyonhastalığı, Tırnakbozukluğu	Deri ülseri, Döküiı Ürtiker, Işığa duyjreaksiyonu, Palm<eritem, Yüzde şişıjPurpura	tü, ırlılık r ne,
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları		Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişme, ağrısı, Yüz ağrısı,iskelet sertliği, Kazayıflığı	Kemik Kas i
Böbrek ve idrar hastalıkları			Hidronefroz, idrar kaçırma, HematürıNoktüri, Kan krealdüzeyinde artış	j> Cinin
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	-	-	Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulamabölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Letarji, Periferik ödem,Kırıklık, Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, Gr benzeri hastalık, RVücut sıcaklığında	ip gor, artış
Yaralanma, zehirlenme veprosedürle ilişkilikomplikasyonlar			Blister, Doz aşımı

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:

Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyonhalinde kullanılmasıyla ilişkili ADRTer listelenmektedir. ADRTer, majör klinikçalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna(Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoten pisindegörülenlere

ek olarakdaha

yüksek sıklık grubunda4).

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan ADR'ler,kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monotj;rapi içinbildirilen ADRTerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).
ADRTerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülenhipertansiyon); bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardıedilemez.
Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda dildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere

ek olarakdaha yüksek sıklık grubunda

görülen ilişkili ADR'lerin özeti

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oral kandidi;solunum yolu enfeksiyonuGrip, +Enfeksiyon, Oral hj;	^az, Üst Rinit,rpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, +Nötropenik ateş,Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu, +: Nötropeni	'ebril
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatremij Hipomagnezemi, HipokalHiperglisemi	emi,
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksiye	.e
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi,Periferik nöropati, Periferikduysal nöropati, Tat almaduyusunda değişiklik, Başağrısı	Nörotoksisite, Tremor, Ne Aşırı duyarlılık reaksiyonıJHipoestezi	vralji, ,
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Göz 1 Göz ağrısı, Görme kaybı, Igörme	>00^ 11 -1 -—
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	Kulak çınlaması, Hipoaku;	:i
Kalp hastalıkları	-	Atriyel fıbrilasyon, Kardiy /enfarktüs	ık iskemi
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli vetromboz	Kızarma, Hipotansiyon, Hı kriz, Sıcak basması, Flebit	pertansif
			15

Vücut Sistemi	Çok YaygınTüm dereceler	YaygınTüm dereceler
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinal hastalıklar	Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi	Hıçkırık, Farengolarengeıı kısıklığı	1 ağrı, Ses
Gastrointestinal hastalıklar	Kabızlık, Dİspepsi	Üst gastrointestinal kanar ülserleri, Gastrit, KarındaGastroözofageal reflü hasOral ağrı, Disfaji, Rektal 3jj	la, Ağız şişkinlik, alığı, :anama, tezi, Oral Karında
Hepato-biliyer hastalıklar	-	Anormal karaciğer fonksi;	fonu
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi, Tırnak bozukluğu	Hiperhidroz, Eritematöz d Ürtiker, Gece terlemeleri	öküntü,
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları	Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı	Çene ağrısı, Kas spazmlar kilitlenmesi, Kas zayıflığı	ı, Çene
Böbrek ve idrar hastalıkları	-	Hematüri, Proteinüri, Ren kreatinİn klirensinde azala	ıl [ia, Dizüri
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesirahatsızlıkları	Pireksi, Güçsüzlük, +Letarji, Sıcaklık intoleransı	Mukozal enflamasyon, Ba ağrısı, Ağrı, Üşüme, GöğeGrip benzeri hastalık, +Attİnflizyonla ilişkili reaksiy<Enjeksiyon bölgesi reakshİnfüzyon bölgesinde ağrı,Enjeksiyon bölgesinde ağı	;ak ıs ağrısı, ;ş> )n, y'onu,
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkilikomplikasyonlar		Berelenme

Her terim için sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR'ler temel alınmıştır. ile İşaretlene| terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR'ler temel alınmıştır. ADR'ler, majör kombinasyon çalışmalarınınherhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma dörjeminde belirlenmiştir:
- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu
- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi s|rasındakaraciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir
- Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikaıjdi

c.Belli advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, me;astatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14.
günlerde günde iki kez 1250 mg/m^2,lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tekapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon tedaihaftada bir 1. ila 14, günlerde günde iki kez 1000 mg/m²Tik kapesitabin dozuderecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.


Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektıl kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halindekapesitabin tedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün[% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunugöstermiştir. Birlikte ele alman tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAq gelişimiaçısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin oaşlangıçdozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1*kgl, ilk altıhaftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta)artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düzeye e ECOGperformans durumu (0'a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4):

Kapesitabin, hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabi
Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmacım meta-analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunugöstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin(hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağldaki eşdeğişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlam|iı ilişkigöstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı I haftadagöreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADRTere ek olarak, insidansı % 0.1'den az olan aşağıdaki ADRTer, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde vemetastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik guvenlilikverilerinin toplu bir analizi temelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkiliolmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADRTere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde,

%

0.1'den düşük bir insidanslaensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi edilen >60 yaşındaki hastalara ait güienlilik verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulananhastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece P ve 4
advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırdığında,kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla has|ta adversreaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.
Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalınmalarda,artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle venötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde İlişkili olduğunugöstermiştir.

CinsiyetI

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı jl4 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda,kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumuaçısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyona normalolan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansındabir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) % 36'yakarşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliğiolanlarda (n-59) % 54) (bkz. bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde çözülmüşhastalarda doz azaltma oram yüksek (% 44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliğiolmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 bulunmuştur;tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüş (ilk iki siklüs sırasında% 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hıstalarda% 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur.
Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötikve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatik ajan ATCkodu: L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitojtoksik bir ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.
Kapesitabin

in vitroin vivo

sitotoksik milekül 5-fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.
5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik faktö' timidin fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sistenıik 5-FUmaruziyetini en aza indirir.

Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokul daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına okapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundakkonsantrasyonunun oranı komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8.9 bulunmuştur (3.0 ile 25.8aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal bir komşudokununkinden 4 kez daha büyüktür.
Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (S'-DFUR'u [5'-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU'ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.
Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU'yu 5-fluoro-2-deoksiüridin moııofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücreniniki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folatkofaktörü, N5-10-metilentetrahidrofolat, kovalent olarak ternar kompleksi olışturacakşekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat olyşumunuengeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın gerekli birprekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinciolarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında üridin trifosfat (UTP)yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata, RNA işlemi vd proteinsentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisiEvre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, rarjdomize,kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile birlikte(kapesitabin+oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kul an iminidesteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3haftalık döngüler halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m² veardından 1 hafta dinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. £ünde 2saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m²) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorintedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primeranalizde DFS bakımından, kapesitabin+oksaliplatin'in 5-FU/LV'ye göre anlaml olarak
üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 jyıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için % 71 iken, 5-FU/LV için

% 67

olmuştur! Sekondersonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oranı! ile (% 95GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) kapesitabin+oksaliplatine karşı 5-FU/LV için bu sonuçlarıdesteklemektedir. Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05];p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde % 13azalma göstermiştir.j
5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için % 78 iken 5-FU/LV için

%

74'dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözleıin süresinedayanmaktadır.
Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser Çok merkezli, randomize, kontrollü İki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edİen verilerkapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak k Jİlanımınıdesteklemektedir (S014695; S014796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (gündeiki kez 2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalıkdöngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m² lökovcrin i.v. veardından 425 mg/m² i.v. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi edilmeküzere randomize edilmiştir.
Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 25.7'ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) bulunmuştur(p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabijı) karşılık391 gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisiBirinci basamak kolorektal kanseri tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilenveriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabininoksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir.Çalışma iki bölüm içerir: Kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4'ü içeren hastalarıniki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu tarip eden'kapesitabin+oksaliplatin' + plasebo (P), FOLFOX-4+P, 'kapesitabin+oksaliplatin' + BV,FOLFOX-4+BV'yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Eu tedavirejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 7 Çalışma N016966 tedavi rejimleri

Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progtesyonsuz sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada Kapesitabin+oksaliplatin kullanankolda FOLFOX-4 kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (aşağıdakitabloya bakınız). Sonuçlar, OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'eeşdeğer olduğunu göstermiştir.


Kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavikarşılaştırmasında, PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumabakapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [% 97.51.22]). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındakiizleme, 1.5 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılını takip eden analizleedilen veriler de aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.
Tablo 8 Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçları (Uygun Protokol Popülasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon, Çalışma NO10966)

PRİMER ANALİZ
Kapesitabin+Oksaliplatin / 'Kapesitabin+oksaliplatin' +Plasebo/'Kapesitabin+oksaliplatin' +BV(EPP*: N=967; ITT**; N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+PIasebo/ FOLFt (EPP*; N = 937; ITT**: N= 10F		)X-4+BV r)
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Risk O (%97.5	ram GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP I 241 ITT | 244		259 259	1.05 (0.94 1.04 (0.93	; 1.18) ; 1-16)

Bir randomize, kontrollü faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ile kombinhaftalığına 3 haftada bir 1000 mg/m^2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kdestekler. Etkinlik, toplam yanıt oranı (ORR), progresyonsuz sağkalım (PFS{)bakımından, 5-FU, lökovorin ve irinotekanm (FOLFIRI) pivotal çalışmalarıedilenle benzerdi.


Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) bir interim analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamaktedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 800mg/m^2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. İpinotekan(kapesitabin+irinotekan) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile tedavi için115 hasta randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla izlenen ikihaftalığına günde iki defa 800 mg/m²), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 daki çalık birinfüzyon olarak 200 mg/m²) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalıkbir infüzyon olarak 7.5 mg/kg); toplam 118 hasta, oksaliplatin artı bevasizumab ilekombine edilmiş kapesitabin ile tedaviye randomize edildi: kapesitabin (7 güiılük birdinlenme periyoduyla izlenen günde iki defa 1000 mg/m²), oksaliplatin (3 haftac a bir 1.günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m²), ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7,5 mg/m²). Tedavi edilmesi amaçlananpopülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, % 74'e (kapesitabin+oksaliplatin artıbevasizumab) karşı % 80 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi. Toplam yanıtoranı (tam yanıt artı kısmi yanıt), % 45'e (kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumab)karşı % 47 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi.
Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (NO 16967) elde edilenveriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabininoksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada,önceden birinci basamak tedavisi olarak fluoropirimidin ile kombinasyon halinde


alan 627 metastatik kolorektal karsinomlu da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edi
FOLFOX-4'ün (plasebo veya bevasizumab eklemesi
olmadan) dozlama takvimi için tablo 7'ye bakınız. Protokol Popülasyonu ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım derecelerinde,kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır (aşağıdakitabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçlan OS sonuçlan ile aynıdir. Tedaviedilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izleme, 2.1 yılidi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen (veriler de,aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.
Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik sonuçlan (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO 16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ye Tedaviedilmesi amaçlanan popülasyon)
PRİMER ANALİZ







Parametre: Progresyonsuz sağkalım





Parametre: Genel sağkalım




İLAVE 6 AYLIK İZLEME



Parametre: Progresyonsuz sağkalım




Parametre: Genel sağkalım




desteklemektedir. Bu çalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta lj)00 mg/m² ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik jintravenözinfüzyon şeklinde 80 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, tünde 800mg/m²) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde, 80mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın primer amacıkarşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her biri protokolanalizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU'nun sisplatin ile I kombinekullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçlan, progresyonsuz ^ağkahmınsonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).
Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçlan (Protokol Pop
ülasyonu,

Parametre	Ortalama (aylar) (%95 GA)
	Kapesitabin/Sisplatin (N-139)	5-FU/Sisplatin (N-137)	Risk C (%95 (	İranı pA)*
Progresyonsuz sağkalım	5.6 (4.9, 7.3)	5.0 (4.2, 6.3)	0.81 (0.6:	1, 1.04)
Sağkalım süresi	10.5(9.3, 11.2)	9.3 (7.4, 10.6)	0.85 (0.6<	h 1.13)

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi
Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi j
Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695, AO 14796, M66001, NO 16966, NO 16967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyontedavilerinde kapesitabinin 5-FU'nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmişanalizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimlerile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.94 (% 95GA: 0,89; 1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden olduğunugöstermiştir.
Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler,antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal İlerlemişveya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin doselaksel ilebirlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haltada bir,1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomizeedilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik iniravenözinfüzyon şeklinde 100 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım,kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). Medyansağkalım 442 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel)bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap oranlan(araştırmacının değerlendirmesi) % 41.6'ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tekbaşına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölüme kadargeçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<(|>.0001).
Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşıl ık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Monoterapi- Meme kanseri
İki çok merkezli faz

II5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-aeoksi-5-fluorositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-fluoroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'nin ve 5-FU'nun EAA'sma etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sor ra 1250mg/m² doz uygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'in dorukplazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.lJ0.95 ve5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat emsinden)1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAO-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsindm 7.75,7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

İn vitro

insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, S'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla % 54, % 10, % 62 v oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.
Metabolizma:
Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz jile 5'-DFUR'ye dönüştürülür.

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThdP meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetiniindirir.
görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FU'ya ve 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).
5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-fluorourasil (FUH2)J 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-fluoro-P-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarı-Ömrü

(VA

- saat cinsinden), kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabininfarmakokinetiği 502 - 3514 mg/m²/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. jl. ve 14.günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5'-DFCR ve 5'-DFUR benzer bulunıjnuştur. 5-FU'nun EAA'nı, 14. günde % 30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonrg da artışgöstermemiştir (22. gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metab elitlerininfarmakokinetiği, 5-FU dışında, dozla orantılıdır.
Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Lygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (% 95.5) idrarda bulunur. Feçeple atılımminimaldir (% 2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL'dir ve uygulanan dozun% 57'sini temsil eder. Alınan dozun %3 civarı, idrarda değişmemiş ildç olarakatılmaktadır.
Kombinasyon tedavisi:
Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki ejtkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendiril jiği faz Içalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (C_mak_S ve EAA)üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR (kape sitabininen önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiş]ir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m² dozda kabesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıçdöneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Kamofsky PerformansStatüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT'nin, 5'-DFUR, 5-FU vs FBALfarmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortayaçıkmıştır.
Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olalı kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmiıkokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerindeetkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR veFBAL'nin sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerenjsi % 50azaldığında S'-DFUR ve FBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve

%

14 artış).FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5'-DFUR, 5-FU'njm direktöncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).
Yaşlılar:
Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerimdeki 234 hastayı içeren (% 46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5-DFUR ve 5-FUfarmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL'nin EAA değeri yaşlit birlikteartmıştır (yaşta % 20'lik bir artış, FBAL'm EAA'nmda % 15'lik artış ile sonuçlanır). Buartışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2i ve 5.2.).
Irk: _
Beyaz ırktan 455 hasta (% 90.1), siyah ırktan 22 hasta (% 4.4) ve diğer ırk veyai etnikten 22 hasta ile yapılan popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, siyah ırk hastalarındakiKapesitabin farmakokinetik sonuçları beyaz ırk hastalarının sonuçlarından farklıolmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değil.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği: Laktoz anhidröz, mikrokristalize selüloz, hipromelloz 15000, magnezyum stearat.

Film kaplama: Opadry II Pink 32 K (laktoz monohidrat, triacetin, kırmızı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KAPEDA 150 mg, kutuda PVC/A1 folyo blisterde 60 film kaplı tablet.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler ulusal mevzuat doğrultusunda im

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA ilaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Bağlarbaşı, Gazi cad. No: 40Üsküdar / İstanbul
Tel. : 0216 492 57 08 Faks : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

253/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

¹
PPP=Uygun protokol popülasyonu; ²ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon
²
Birinci basamak (çalışma NO 16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, bağımsızçalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4'e karşı kapesitabin+oksaliplatinin eşdeğerliksonuçlarım daha fazla desteklemektedir; 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) karşı, 193günlük (Kapesitabin+Oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağkalım ileuygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oram 1.00 [% 95 gGA: 0.88;1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksalipktin) birortalama OS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'e eşdeğerolduğunu belirtmektedir (risk oranı 1,01 [% 95 GA; 0.87; 1.17]).
Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri
Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok mlrkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin lokalilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kullanımını